Farmakologiczne leczenie osteoporozy

Poznań, 02.09.2013 Farmakologiczne leczenie osteoporozy praca specjalizacyjna z zakresu farmacji aptecznej mgr farm. Alicja Kozłowska opiekun specjalizacji: mgr farm. Sławomir Gis

Spis treści Farmakologiczne leczenie osteoporozy WYKAZ NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH SKRÓTÓW... 3 I. WSTĘP... 4 1. Definicja osteoporozy... 4 2. Etiopatogeneza... 5 3. Profilaktyka... 7 4. Diagnostyka... 9 4.1. Wywiad i badanie przedmiotowe... 9 4.2. Zdjęcie rentgenowskie... 9 4.3. Badanie densytometryczne... 10 4.4. Biochemiczne markery obrotu kostnego... 11 4.5. Ocena 10-letniego ryzyka złamań... 12 II. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE... 14 1. Leki antyresorpcyjne... 14 1.1. Bisfosfoniany... 15 1.1.1. Bisfosfoniany bezazotowe... 18 1.1.2. Bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany)... 18 1.2. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)... 22 1.3. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)... 25 1.4. Kalcytonina (CT)... 25 1.5. Denosumab... 27 2. Leki anaboliczne... 31 2.1. Stront... 31 2.2. Analogi parathormonu (PTH)... 34 3. Inne substancje zwiększające BMD... 37 3.1. Wapń i witamina D... 37 3.2. Tybolon... 40 3.3. Diuretyki tiazydowe... 41 3.4. Testosteron... 41 3.5. Sterydy anaboliczne... 42 3.6. Kompleks osseinowo-hydroksyapatytowy... 42 4. Terapia skojarzona i sekwencyjna... 43 5. Nowe opcje terapeutyczne osteoporozy... 43 6. Preparaty zarejestrowane na polskim rynku [42]... 45 III. PODSUMOWANIE... 52 BIBLIOGRAFIA... 54 2

WYKAZ NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH SKRÓTÓW WHO - World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia BMI - body mass index, wskaźnik masy ciała hgh - human growth hormone, ludzki hormon wzrostu IGF - insulin-like growth factor, insulinopodobny czynnik wzrostowy DEXA - dual energy x-ray absorptiometry, dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska BMD - bone mineral density, gęstość mineralna kości FRAX - fracture risk assessment tool, narzędzie diagnostyczne 10-letniej oceny ryzyka złamań BS - bisfosfoniany FDA - Food and Drug Administration SERM - selective estrogen receptor modulators, selektywne modulatory receptora estrogenowego HTZ - hormonalna terapia zastępcza CT - kalcytonina PTH - parathormon OPG - osteoprotegeryna RANK - receptor activator of nuclear factor NF-κB, receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-κB RANKL - receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand, ligand RANK TNFR - tumor necrosis factor receptor, receptory czynników martwicy nowotworów TNF - tumor necrosis factor, czynniki martwicy nowotworów RS - ranelinian strontu BMP - bone morphogenetic proteins, białka morfogenetyczne kości FGF - fibroblast growth factor, czynnik wzrostu fibroblastów AKG - kwas alfa-ketoglutarowy NaF - fluorek sodu 3

I. WSTĘP 1. Definicja osteoporozy Osteoporoza to choroba szkieletu charakteryzująca się rosnącym ryzykiem złamań kości w następstwie obniżania się jej odporności mechanicznej. Odporność mechaniczna kości zależy od jej gęstości mineralnej i jakości tkanki kostnej [1]. Chorobę cechuje stopniowa utrata masy kostnej, niepowodująca dolegliwości bólowych, a tym samym nie wzbudzająca niepokoju pacjenta [2]. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO World Health Organization) osteoporoza, obok schorzeń układu krążenia i chorób nowotworowych, stanowi jeden z najistotniejszych problemów zdrowotnych starzejących się społeczeństw [1, 3]. Klinicznie osteoporoza objawia się złamaniami kości. Złamanie osteoporotyczne to złamanie, które powstaje na skutek działania siły o niskiej energii w wyniku upadku z wysokości własnej lub niższej. Złamania osteoporotyczne dotyczą, według częstości występowania: trzonów kręgowych dalszych odcinków kości przedramienia bliższego końca kości udowej (złamania szyjki kości udowej, złamania przez- i międzykrętarzowe kości udowej) bliższego końca kości ramiennej żeber miednicy bliższego końca kości piszczelowej Złamania te często stanowią przyczynę trwałego inwalidztwa, a także śmiertelności [1, 4]. Zmuszają chorych do rezygnacji z funkcji zawodowych, społecznych, rodzinnych; w skrajnych przypadkach konieczna jest stała opieka pielęgniarska. Najgroźniejszym przypadkiem, spośród wymienionych, jest złamanie szyjki kości udowej. W Unii Europejskiej wskaźnik śmiertelności w następstwie złamania kości udowej wynosi 15-30%; większość tych zgonów ma miejsce w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po wystąpieniu złamania. W Polsce, w wyniku tego złamania, umiera przedwcześnie 20% pacjentów [1, 2]. Podsumowując, poza konsekwencjami zdrowotnymi, złamania osteoporotyczne generują znaczne koszty opieki i leczenia [5]. 4

2. Etiopatogeneza Na ryzyko złamań osteoporotycznych wpływa szereg czynników wewnątrz- i zewnątrzustrojowych. Wśród czynników ryzyka rozwoju osteoporozy wyróżnia się [1, 6]: a) czynniki demograficzne i genetyczne: zaawansowany wiek, powyżej 65 roku życia rasa biała lub żółta szczupła budowa i niska masa ciała, mała wartość wskaźnika masy ciała (BMI body mass index) osteoporoza u matki (dokonane złamanie szyjki kości udowej u matki, to udokumentowany, niezależny czynnik ryzyka takiego samego złamania u córki) długa oś szyjki kości udowej uprzednio przebyte złamanie po niewielkim urazie (np. upadek z wysokości własnej) po 40 roku życia przedwczesna menopauza przed 45 rokiem życia nieródka późna pierwsza miesiączka lub długotrwały jej brak b) czynniki żywieniowe i środowiskowe: niedożywienie niska podaż wapnia i witaminy D 3 w diecie zmniejszona ekspozycja na światło słoneczne, niezbędne do syntezy witaminy D 3 długotrwałe żywienie pozajelitowe palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu i kawy siedzący tryb życia oraz długotrwałe unieruchomienie c) wtórną utratę masy kostnej w wyniku: zaburzeń hormonalnych takich jak: akromegalia, cukrzyca, endometrioza, hiperprolaktynemia, hipogonadyzm, nadczynność przytarczyc i tarczycy, jadłowstręt psychiczny, zespół i choroba Cushinga chorób przewodu pokarmowego jak: zespoły upośledzonego wchłaniania, dysfunkcje wątroby, pęcherzyka żółciowego, trzustki i jelit 5

chorób szpiku kostnego jak: białaczki, hemochromatoza, hemofilia, mastocytoza, chłoniaki innych przyczyn jak: wrodzona łamliwość kości, transplantacja narządów, reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe choroby neurologiczne, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła niewydolność nerek d) przyjmowane leki: glikokortykosteroidy leki przeciwkrzepliwe heparyna i doustne antykoagulanty agoniści gonadoliberyny leki osłaniające żołądek zawierające glin hormony tarczycy w nadmiarze leki przeciwpadaczkowe chemioterapia W kości odbywają się procesy metaboliczne modelacja i remodelacja. W wieku dziecięcym i okresie dojrzewania przeważa modelacja kości, powodująca osiągnięcie odpowiedniej wielkości, kształtu i masy szkieletu. U osób dorosłych przeważa remodelacja kostna, mająca na celu naprawę mikrouszkodzeń, przebudowę kości, utrzymanie właściwej masy szkieletu, a także biorąca udział w zachowaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej w organizmie. W młodej zdrowej kości utrzymywana jest równowaga pomiędzy kościotworzeniem a resorpcją, co powoduje stałą masę kostną. Innymi słowy mamy do czynienia ze stanem równowagi pomiędzy aktywnością osteoklastów (komórek kości odpowiedzialnych za jej resorpcję) i osteoblastów (komórek kościotwórczych). Zaburzenia tej równowagi są spowodowane wyżej wymienionymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy. Zwiększenie liczby oraz aktywności osteoklastów i/lub zmniejszenie liczby oraz aktywności osteoblastów powoduje ubytek masy kostnej, ścieńczenie kości i jej większą podatność na złamania [7]. Spośród wspomnianych przyczyn rozwoju osteoporozy najpowszechniejszy, a więc najistotniejszy społecznie problem, stanowi wiek. Grupy osób najbardziej narażone na osteoporozę to kobiety w okresie menopauzy i osoby starsze po 70 roku życia. Kluczową rolę w stabilizacji masy kostnej i obrotu kostnego odgrywają estrogeny. Dramatyczny wzrost tempa ubytku masy kostnej obserwujemy więc u kobiet po menopauzie (zarówno fizjologicznej, jak i chirurgicznej oraz we wszystkich stanach przebiegających z przewlekłym hypoestrogenizmem). Oczywistym staje się zatem, że kilka-kilkanaście lat po 6

menopauzie praktycznie każda kobieta ma osteoporozę zaawansowaną w stopniu zagrażającym wystąpieniem złamań [1, 8]. Tradycyjnie osteoporoza jest traktowana jako choroba kobiet po menopauzie, jednak utrata masy kostnej to także nieodłączny element starzenia się mężczyzn. Osteoporoza częściej występuje u kobiet. W okresie wczesnej starości stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 5:1. W późniejszym okresie częstość jej występowania u mężczyzn wyraźnie wzrasta i powyżej 75 roku życia stosunek ten wynosi już tylko 2:1 [8]. Podobnie jak estrogeny u kobiet, tak androgeny u mężczyzn, odgrywają niezwykle istotną rolę w homeostazie tkanki kostnej. Androgeny między innymi: stymulują wydzielanie hormonu wzrostu (GH) i mają działanie synergistyczne z osią GH insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1); bezpośrednio pobudzają proliferację, różnicowanie i funkcję osteoblastów; hamują rekrutację osteoklastów; wpływają na interakcje pomiędzy osteoblastami i osteoklastami; regulują gospodarkę wapniową. Kiedy w wyniku starzenia się stężenia hormonów płciowych obniżą się poniżej połowy wartości stwierdzanej u młodych mężczyzn, rozpoczyna się utrata masy kostnej i spadek wytrzymałości kości tak jak u kobiet. W odróżnieniu od kobiet, u których menopauza ma charakter skokowy, obniżanie się testosteronu u starzejących się mężczyzn wykazuje charakter liniowy, co powoduje, że nie doświadczają oni gwałtownego przyspieszenia ubytku masy kostnej. W konsekwencji częstość złamań osteoporotycznych, wzrastająca wykładniczo wraz z wiekiem, wykazuje u mężczyzn opóźnienie o około 5-7 lat w porównaniu z kobietami [9]. Osteoporoza jest przewlekłą, wyniszczającą i postępującą chorobą, której częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem. Dodatkowe niebezpieczeństwo polega na tym, że w wielu przypadkach pierwszym jej objawem jest złamanie osteoporotyczne. W związku z wydłużaniem się życia i zwiększaniem się odsetka ludzi starych w populacji, problem osteoporozy będzie ciągle narastał [6, 8]. 3. Profilaktyka Wielkość masy kostnej u osób dorosłych i w kolejnych latach życia zależy od szczytowej masy kostnej osiągniętej w okresie dojrzewania i jej późniejszej stopniowej utraty. Im wcześniej rozpocznie się postępowanie mające na celu osiągnięcie większej masy kostnej, tym to działanie będzie skuteczniejsze. Szczególne znaczenie ma więc profilaktyka, zmierzająca do osiągnięcia możliwie największej szczytowej masy kostnej u osób młodych oraz ograniczenia jej późniejszej utraty [6]. W dzieciństwie, okresie dojrzewania i trzeciej dekadzie życia synteza nowej kości przewyższa jej resorpcję, by około 30 roku życia osiągnąć szczytową masę kostną. 7

Po 40-45 roku życia ilość kości resorbowanej zaczyna powoli przewyższać nowosyntetyzowaną. Sumowanie się ubytków w kolejnych cyklach remodelingowych powoduje stopniowy spadek całkowitej masy kostnej. Taki ilościowy (nie jakościowy) proces zmniejszania się masy kostnej opisuje istotę procesu osteoporotycznego. Kliniczne ujawnienie się choroby zależy od osiągniętej szczytowej masy kostnej oraz szybkości ubytku [1]. Wielkość szczytowej masy kostnej zależy od właściwej diety (odpowiednia podaż wapnia i witaminy D) oraz aktywności fizycznej. Szczególną uwagę zwraca się na unikanie siedzącego trybu życia i stymulujące wzrost masy kostnej ćwiczenia z oporem. Powyższe zalecenia żywieniowe i aktywność ruchowa dotyczą nie tylko młodzieży, ale i osób w późniejszym wieku [6]. Zalecana podaż wapnia u osób dorosłych to 1000-1200 (1500) mg dziennie. Najbogatszym źródłem wapnia jest mleko z niską zawartością tłuszczu lub w ogóle odtłuszczone. Zalecana dzienna dawka witaminy D u dorosłych to 400 800 j.m. Dużą jej ilość zawierają wątroba, ryby i żółtka jajek. Głównym źródłem wapnia i witaminy D powinny być spożywane produkty żywnościowe. W przypadku niemożności dostarczenia ich z dietą w rekomendowanych ilościach, poleca się suplementację w postaci preparatów farmakologicznych [6, 10]. Kolejną kwestią jest dostateczna ekspozycja skóry na promieniowanie UV, związana ze skórną syntezą witaminy D. W Polsce optymalne warunki do tej ekspozycji występują od maja do września. Czas przebywania na słońcu konieczny do odpowiedniej syntezy witaminy D wynosi 20 minut dziennie, bez stosowania filtrów ochronnych. Wystarczająca jest ekspozycja twarzy, rąk i przedramion czyli 15% powierzchni ciała. Okres od października do kwietnia wiąże się w naszych warunkach z niedostateczną syntezą skórną. Alternatywą może być naświetlanie lampą UVB [11]. Innym sposobem zapobiegania osteoporozie jest zaprzestanie palenia papierosów, ograniczenie picia kawy oraz alkoholu. Palenie papierosów utrudnia wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i przyspiesza metabolizm endogennych estrogenów, które jak wiadomo pełnią istotną rolę w utrzymaniu masy kostnej u kobiet [6, 10]. W przypadku osób starszych nie można zapomnieć o redukcji czynników zwiększających ryzyko upadków. Należy dbać o dobre oświetlenie, usuwać nieprzymocowane dywaniki, przewody itp. Konieczna jest korekcja wad wzroku i słuchu. W miarę możliwości, trzeba ograniczać stosowanie leków zwiększających ryzyko upadku np. leków nasennych, przeciwdepresyjnych lub wywołujących spadek ciśnienia krwi [1, 6]. 8

4. Diagnostyka Procedury diagnostyczne zmierzają do rozpoznania osteoporozy, ustalenia terapii, a w przypadku niektórych badań także do oceny skuteczności prowadzonego leczenia. 4.1. Wywiad i badanie przedmiotowe Same w sobie nie są wystarczające do rozpoznania osteoporozy do chwili, gdy kości stają się tak słabe, że występuje złamanie przy niewielkim urazie [8]. a) wywiad Jest pomocny w uzyskaniu informacji o czynnikach ryzyka osteoporozy i złamań u danego pacjenta. Zasadnicze znaczenie mają dane o: wieku, wadze (BMI), złamaniach kości w rodzinie, używkach, nałogach, aktywności fizycznej, niepełnosprawności ruchowej, skłonności do upadków, diecie spożyciu wapnia i białka, współistniejących lub przebytych chorobach przewlekłych, przyjmowanych lekach (mających wpływ na metabolizm kości), pierwszej i ostatniej miesiączce, standardzie życia. b) badanie przedmiotowe Jest to stwierdzenie objawów, które występują w zaawansowanej osteoporozie jawnej klinicznie (ponieważ do chwili złamania czy nadłamania trzonów kręgowych osteoporoza nie daje objawów). Do objawów tych należą: zgarbiona sylwetka, bolesne plecy, łuki żebrowe ocierające o kolce talerzy biodrowych, osłabienie mięśni pośladkowych i brzucha z uwypukleniem brzucha, jodełkowate ułożenie fałdów skórnych piersiowych i lędźwiowych, ograniczenie czynnych i biernych ruchów przeprostu i zgięcia do boków w odcinku piersiowym, lędźwiowym oraz ruchów skrętnych w odcinku szyjnym, ograniczenie ruchów klatki piersiowej z ograniczeniem przestrzeni życiowej. Wymienione zmiany są następstwem złamań lub nadłamań trzonów kręgowych, które można również udokumentować badaniem radiologicznym. 4.2. Zdjęcie rentgenowskie Obraz radiologiczny nie służy do diagnostyki samej osteoporozy, lecz jest przydatny w diagnostyce złamań osteoporotycznych. Badanie radiologiczne stanowi podstawę rozpoznania złamania szkieletu obwodowego oraz kompresyjnego złamania kręgu, które jest niepodważalnym dowodem istnienia osteoporozy. Zdjęcie rtg to zwykle jedno z pierwszych badań wykonywanych u osób z dolegliwościami bólowymi ze strony 9

układu kostnego. Diagnozowane radiologicznie złamania osteoporotyczne występują najczęściej w odcinku piersiowym i lędźwiowym kręgosłupa. Rzadziej wykonuje się radiogramy miednicy, stawów biodrowych, dalszych nasad kości promieniowych i bliższych odcinków kości ramieniowych. Rozpoznanie złamania kręgosłupa ma duże znaczenie rokownicze i jest niedoceniane. Zdjęcie rtg pozwala również stwierdzić ścieńczenie warstwy korowej i/lub rozrzedzenie struktury kości. Jednak dopiero 30 60% ubytek masy kostnej powoduje zauważalne na radiogramach rozrzedzenie jej struktury. Klasyczne zdjęcie rentgenowskie jest najstarszą i wciąż jeszcze wykorzystywaną metodą diagnostyczną. Jego zalety to niskie koszty i ogólna dostępność. Wadą jest wykrywanie osteoporozy w stopniu zaawansowania grożącym złamaniami patologicznymi lub już istniejących złamań [8, 12]. 4.3. Badanie densytometryczne Jest to najpopularniejsza wykorzystywana obecnie metoda nieinwazyjnego oznaczania masy kostnej, która swoją czułością i swoistością znacznie przewyższa klasyczny radiogram. Dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska (DEXA dual energy x-ray absorptiometry) opiera się na zjawisku pochłaniania wiązki promieniowania jonizującego przechodzącego przez tkankę kostną (prawo Lambert a Beera). Daje możliwość pomiaru całego kośćca lub określonych miejsc zainteresowania głównie kręgosłupa, przedramienia, kości udowej. Metoda jest obarczona błędem dokładności wynoszącym ok. 1% w odniesieniu do badań kręgosłupa i 2-3% dla szyjki kości udowej i krętarza większego. Dawka promieniowania, jaką otrzymuje pacjent w czasie badania, jest niewielka rzędu 1 3 mrem, czyli mniejsza niż dzienna dawka promieniowania naturalnego środowiska [12]. Uzyskaną wartość pomiaru BMD (bone mineral density, gęstość mineralna kości), porównuje się do wartości referencyjnej, jaką jest szczytowa masa kostna młodych zdrowych kobiet w wieku 20 29 lat. Wynik wyrażony jest w wielokrotności odchylenia standardowego (SD)-T-score. Ujemna wartość wskaźnika T jest tym większa, im jesteśmy starsi. Używany również wskaźnik Z-score wyraża porównanie uzyskanej u pacjenta wartości BMD do średniej wartości BMD osób w tym samym wieku. Z-score -1,0 w każdym wieku oznacza niższą od normy wieku masę kostną. Powyższą diagnostykę zaproponowała WHO w 1994 roku [8, 13]. 10

Kryteria densytometryczne rozpoznania osteoporozy (rozpoznanie: wartość wskaźnika T lub Z) [8]: norma -0,9 1,0 osteopenia -2,4-1,0 osteoporoza -2,5 ciężka osteoporoza -2,5 i jedno lub więcej złamań Podstawowym miejscem pomiaru BMD jest szyjka kości udowej (wg zaleceń WHO 1994). Można też stosować pomiar w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, ale u osób młodszych tj. do 60 roku życia. Wadą pomiarów w kręgosłupie są pojawiające się z wiekiem zmiany zwyrodnieniowe, które poprzez generowanie osteofitów podnoszą wartość pomiaru BMD. Takie same kryteria diagnostyczne należy stosować u mężczyzn [8]. Pomiar BMD jest przydatny nie tylko w rozpoznaniu, lecz także w monitorowaniu leczenia osteoporozy i ocenie postępu choroby. Celem monitorowania leczenia jest kontrola przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjenta oraz ocena skuteczności prowadzonej terapii. W ocenie skuteczności leczenia osteoporozy lub postępu choroby przydatny jest pomiar BMD przeprowadzany nie częściej niż co 12 miesięcy (1 2 lata) [1, 6]. W 2008 roku WHO uznała, że samo oznaczanie pomiaru BMD z T-score nie wystarcza do rozpoznania osteoporozy. Wykazano bowiem, że do 75% złamań osteoporotycznych dochodzi u osób z prawidłową masą kostną. Unaocznia to konieczność wprowadzenia innej metody określania ryzyka złamań i odwrót od powszechnego stosowania kryteriów diagnostycznych WHO z 1994 roku (T-score -2,5) jako celu diagnostycznego i wskazania do leczenia [3, 8]. 4.4. Biochemiczne markery obrotu kostnego Informacja zawarta w takich parametrach jak gęstość czy całkowita zawartość mineralna kości ma charakter statyczny i nie odzwierciedla dynamicznych procesów, jakie zachodzą podczas przebudowy kości. Nie pozwala to przewidywać dalszego rozwoju choroby. Ocena stężenia biochemicznych markerów obrotu kostnego umożliwia procentowe wyliczenie ubytku tkanki kostnej przez oddzielną ocenę procesów stymulujących tworzenie i degradację kości. Markery pozwalają przewidzieć ryzyko złamań osteoporotycznych, określić skuteczność prowadzonej terapii lub jej brak (dzięki czemu można odpowiednio wcześnie modyfikować leczenie) oraz ocenić współpracę z 11

pacjentem. Dzięki tej metodzie można zmniejszyć koszty leczenia. Niestety w polskich warunkach jest to ciągle metoda mało dostępna i zbyt droga [13]. a) biochemiczne markery nasilenia tworzenia masy kostnej: we krwi: fosfataza zasadowa całkowita i frakcja kostna, osteokalcyna, propeptydy prokolagenu typu I (PICP końca karboksylowego, PINP końca aminowego) w moczu: hydroksyprolina niedializująca [6] b) biochemiczne markery nasilenia resorpcji masy kostnej: we krwi: fosfataza kwaśna winianooporna, C i N terminalne usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (CT x końca karboksylowego i NT x końca aminowego), hydroksyprolina całkowita w moczu: kalciuria, glikozydy hydroksylizyny, pirydynolina, dezoksypirydynolina, hydroksyprolina całkowita [6] 4.5. Ocena 10-letniego ryzyka złamań Obserwacja, że posługiwanie się w kwalifikacji do terapii jedynie wynikiem badania densytometrycznego, pomija bardzo liczną grupę pacjentów wymagających leczenia oraz że u osób z prawidłowym T-score także dochodzi do typowych złamań osteoporotycznych, skłoniła WHO do wprowadzenia na przełomie lat 2008/2009 nowego algorytmu diagnostycznego FRAX [9, 14]. Jest to ocena 10-letniego ryzyka złamań za pomocą narzędzia FRAX (fracture risk assessment tool) opracowanego przez ekspertów WHO. Metoda ta integruje wyniki badań diagnostycznych (densytometria, ocena bezobjawowych złamań kręgów, ocena metabolizmu kostnego za pomocą markerów obrotu kostnego) oraz wybranych czynników ryzyka złamań. Uwzględnia ona: wskaźnik BMD lub BMI, płeć, wiek, przebyte złamania osteoporotyczne, przebyte złamania osteoporotyczne biodra u rodziców, przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów, obecność reumatoidalnego zapalenia stawów, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, obecność chorób będących przyczyną osteoporozy wtórnej. Pomiar BMD przeprowadza się w szyjce kości udowej i to miejsce przyjęto jako standardowe miejsce złamania, dla którego oblicza się ryzyko (ponieważ złamanie bliższego końca kości udowej jest najcięższym powikłaniem osteoporozy w aspekcie klinicznym i ekonomicznym). Należy pamiętać, iż ocena 10-letniego ryzyka możliwa jest wyłącznie u osób nieleczonych. 12

Do obliczenia ryzyka służy algorytm w formie elektronicznego kalkulatora. Uproszczoną wersję obliczeń stanowią tabele (FRAX-BMD, FRAX-BMI) uwzględniające liczbę czynników ryzyka, wiek, płeć oraz BMD (T-score), a przy jego braku BMI. Kalkulator i tabele są dostępne na stronie www.shef.ac.uk/frax. Wobec braku wersji polskiej postuluje się użycie kalkulatora dla kraju o podobnej epidemiologii osteoporozy. W przypadku Polski można stosować wersję dla Kanady lub Anglii ze świadomością ich ograniczonej przydatności dla polskiej populacji. Osobom ze średnim 10-letnim ryzykiem złamania (10 20%) zaleca się zmianę stylu życia: aktywność fizyczną, zapobieganie upadkom, odpowiednią dietę, rezygnację z nałogów, kontrolę terapii glikokortykosteroidami i stałe monitorowanie ryzyka złamań. Natomiast duże ryzyko złamania (>20%) jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia farmakologicznego [3, 8, 9, 14]. 13

II. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE Zasadniczym celem leczenia osteoporozy jest zmniejszenie ryzyka złamań, a nie leczenie wartości BMD i wskaźnika T uzyskanego w badaniu densytometrycznym. Terapia powinna być dostosowana do konkretnego pacjenta i rozpoczęta dopiero po wykluczeniu innych stanów charakteryzujących się utratą masy kostnej, takich jak: choroby układu wewnątrzwydzielniczego, niepożądane działania leków, unieruchomienie, schorzenia układu pokarmowego lub dróg żółciowych, dysfunkcje nerek i nowotwory [6]. Przy doborze leku należy kierować się [3, 6]: bezpieczeństwem pacjenta (brać pod uwagę wiek, płeć, ogólny stan zdrowia, choroby współtowarzyszące) skutecznością przeciwzłamaniową zaawansowaniem osteoporozy ryzykiem wystąpienia objawów ubocznych, nietolerancji leczenia akceptacją terapii przez pacjenta (postać, droga podania i koszt leku) Cel terapeutyczny, jakim jest zapobieganie złamaniom, można realizować, wpływając na podstawowe procesy zachodzące w przebudowie tkanki kostnej: resorpcję i/lub tworzenie kości. Stąd leki dzielimy na antyresorpcyjne i anaboliczne [15]: a) leki antyresorpcyjne ich skuteczność przeciwzłamaniowa jest konsekwencją zmian w cyklu remodelingu kości, w wyniku którego resorpcja jest wolniejsza od jej tworzenia. Powoduje to niewielkie działanie anaboliczne związane z wytwarzaniem i mineralizacją kości przez osteoblasty, których aktywność nie jest hamowana przez te leki. Oznacza to, że leki antyresorpcyjne zapobiegają dalszej degradacji kości, nie powodują wzrostu grubości beleczek kostnych i liczby połączeń między nimi, nie pogrubiają części korowej przez przyrosty okostnowe i śródkorowe. b) leki anaboliczne stymulują głównie tworzenie nowej kości (wskutek pobudzającego działania na osteoblasty), a w mniejszym stopniu jej resorpcję. Wpływają one korzystnie na makro- i mikroarchitekturę tkanki kostnej, co w ostatecznym efekcie przejawia się zmniejszeniem skłonności do złamań. 1. Leki antyresorpcyjne Zalecając leczenie antyresorpcyjne trzeba mieć świadomość, że jest ono skuteczne wyłącznie przy niskiej masie kostnej, T-score poniżej -2,0. Przed jego rozpoczęciem 14

należy sprawdzić BMD metodą DEXA w szyjce kości udowej. Niezależnie od przyjmowanego leku antyresorpcyjnego, leczenie powinno być stosowane łącznie z wapniem i witaminą D [8]. 1.1. Bisfosfoniany Bisfosfoniany (BS) są grupą leków znaną od 40 lat i najpowszechniej stosowaną w leczeniu osteoporozy na świecie. O sukcesie tej grupy zadecydowały między innymi: udokumentowany wpływ na redukcję ryzyka złamań kręgowych i pozakręgowych, względnie prosty schemat podawania, minimalne ryzyko działań niepożądanych przy prawidłowym przyjmowaniu oraz stosunkowo niskie koszty terapii. Efekt leczniczy polega na selektywnym hamowaniu osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej [3, 12]. Pod względem budowy chemicznej BS są syntetycznymi analogami pirofosfonianu (naturalnego regulatora procesów mineralizacji kości), w których centralny atom tlenu został zastąpiony atomem węgla. Następnie do atomu węgla zostały przyłączone dwa dodatkowe łańcuchy boczne R1 i R2. Łańcuch R1 to zwykle grupa hydroksylowa (-OH). W zależności od łańcucha R2 bisfosfoniany dzielimy na dwie podstawowe grupy [2]: a) bisfosfoniany proste bez azotu w łańcuchu bocznym R2 (klodronian, etidronian, tiludronian) b) bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany) zawierające azot w łańcuchu bocznym (alendronian, risedronian, ibandronian, pamidronian, zoledronian) Rysunek 1. Wzory chemiczne pirofosfonianu i bisfosfonianu [2]. Mechanizm działania różni się dla BS prostych i złożonych. BS proste, o krótkim łańcuchu bocznym tworzą z adenozyną fałszywe drugie przekaźniki. W odróżnieniu od prawidłowych cząsteczek ATP (adenozynotrójfosforan) czy 3 5 c-amp (cykliczny adenozynomonofosforan), adenozynobisfosfoniany nie są związkami wysokoenergetycznymi. Dochodzi do destrukcji biochemii osteoklastów, a w 15

konsekwencji do ich apoptozy. Przewlekłe leczenia BS prostymi prowadzi do znacznej redukcji, a nawet całkowitej eliminacji czynnych osteoklastów i zahamowania resorpcji kostnej. Powiązanie czynnościowe w obrębie jednostki remodelowania kości powoduje jednoczesne zahamowanie aktywności kościotwórczej i procesów mineralizacji osteoidu. W konsekwencji powstaje zamrożona, adynamiczna kość z obszarami osteomalacyjnymi, pogarsza się odporność biomechaniczna kości i zwiększa zagrożenie złamaniami. Mechanizm molekularnego działania BS prostych uniemożliwia więc ciągłe podawanie tych leków i wymusza konieczność cyklicznego schematu terapii w leczeniu osteoporozy. Kryteria czasowe leczenia cyklicznego wyznaczone są przez tempo remodelingu kostnego [16]. BS złożone, o długim łańcuchu bocznym zawierającym azot (aminobisfosfoniany), mają odmienny mechanizm działania molekularnego. W osteoklastach zaburzają kaskadę kwasu mewalonowego poprzez hamowanie aktywności syntazy farnezylowej. Prowadzi to do zahamowania powstawania lipidów izoprenoidowych: farnezylowych i geranylogeranylowych, niezbędnych w procesie posttranslacyjnej prenylacji białek. Dochodzi do uszkodzenia cytoszkieletu i systemu sygnalizacji wewnątrzkomórkowej osteoklasta, a w konsekwencji do zahamowania aktywności metabolicznej dojrzałych osteoklastów. Efektem klinicznym działania aminobisfosfonianów jest zahamowanie resorpcji kości. Zahamowanie aktywności resorpcyjnej osteoklastów przez BS azotowe nie jest więc wynikiem nasilenia apoptozy i redukcji liczby czynnych osteoklastów, lecz wyrazem wewnątrzkomórkowego hamowania ich aktywności metabolicznej. Stąd przewlekłe podawanie aminobisfosfonianów nie prowadzi do znaczącego zahamowania aktywności kościotwórczej osteoblastów, nie powoduje zaburzeń mineralizacji i powstawania ognisk osteomalacyjnych. Umożliwia to stałe stosowanie aminobisfosfonianów w przewlekłej terapii osteoporozy bez konieczności przerw w podawaniu leku [16]. Podsumowując, rodniki związane z atomem węgla (łańcuchy boczne) w BS określają aktywność, sposób działania a tym samym skuteczność terapeutyczną poszczególnych leków [15]. Wspólną cechą BS jest duże powinowactwo do kości i bardzo długa aktywność w tkance kostnej; raz wbudowane pozostają w kości przez wiele lat. Wszystkie BS są substancjami źle wchłaniającymi się z przewodu pokarmowego (1 3% podanej dawki), nie ulegają metabolizmowi i są wydalane w stanie niezmienionym z moczem i kałem. Wchłanianie BS dodatkowo obniża przyjmowanie ich razem z pokarmem, zwłaszcza bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy prowadzące do chelatacji w 16

przewodzie pokarmowym. BS wykazują miejscowe działanie drażniące na górny odcinek przewodu pokarmowego, szczególnie przełyku. Z tych też powodów BS muszą być przyjmowane na czczo, popijane czystą, odwapnioną przegotowaną wodą. Po ich zażyciu pacjent nie może przyjmować żadnych pokarmów i leków od 30 minut do 1 godziny. Konieczne jest także utrzymanie wyprostowanej pozycji (siedzącej lub stojącej) przez 30 minut po zażyciu tabletki. By uniknąć działania drażniącego przełyk, tabletek nie należy rozgryzać, ssać ani żuć, lecz połknąć je w całości [8, 15, 17]. Przeciwwskazania do stosowania BS obejmują: przepuklinę roztworu przełykowego przepony, refleksowe zapalenie przełyku, czynną chorobę wrzodową żołądka lub dwunastnicy, niemożność utrzymania wyprostowanej pozycji przez 30 minut, niewydolność nerek, hipokalcemię [3, 15]. Najczęściej spotykane działania niepożądane BS podawanych doustnie to zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, nudności, niestrawność, zaparcia, biegunki), rzadko wywołują zapalenie przełyku. Natomiast BS podawane dożylnie mogą wywołać krótkotrwałą reakcję ostrej fazy z gorączką, bólem mięśni i kości, które zmniejszają się lub ustępują po podaniu kolejnych dawek. W przypadku osób przyjmujących dożylnie duże dawki pamidronianu lub kwasu zoledronowego (w leczeniu nowotworów złośliwych), występują przypadki martwicy szczęki i żuchwy. Powikłanie to u pacjentów z osteoporozą leczonych BS podawanymi doustnie i dożylnie jest niezwykle rzadkie (1 na 100 000 przypadków) [2, 8]. Uciążliwość przyjmowania doustnych BS i działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego powodują częste niestosowanie się pacjentów do zaleceń i zaprzestanie przyjmowania leku. Dlatego terapie ciągłe zastępuje się dawkami cyklicznymi (raz w tygodniu, raz w miesiącu), co poprawia długoterminową akceptację leczenia [8, 17]. Objawom niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego można zapobiegać, podając blokery pompy protonowej i melatoninę. Postępowanie takie ma zapobiec potencjalnemu uszkodzeniu śluzówki żołądka [2]. Dożylne podanie BS zaleca się osobom z przeciwwskazaniami do leczenia doustnego, a także tym, u których przestrzeganie zasad terapii jest trudne lub niemożliwe (np. osoby starsze z zaburzeniami mentalnymi) [8]. Zasadniczym przełomem w terapii za pomocą BS było wprowadzenie aminobisfosfonianów, które cechuje 1000 10 000 większa aktywność biologiczna w stosunku do etidronianu [17]. 17

1.1.1. Bisfosfoniany bezazotowe a) Etidronian (ET) Był pierwszym i najprostszym zsyntetyzowanym BS bezazotowym, stosowanym w leczeniu osteoporozy już w latach osiemdziesiątych (I generacja BS). Wykazuje on działanie hamujące kościotworzenie, ale zmniejsza także mineralizację tkanki kostnej, zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu (jest to związane ze wspomnianym już wcześniej mechanizmem działania BS bezazotowych). Stąd terapii nie należy stosować dłużej niż 2 lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/d przez 2 tygodnie, następnie 76 dni przerwy, podczas której podaje się wapń i witaminę D). Etidronian redukuje złamania trzonów kręgowych, natomiast nie wpływa na redukcję złamań pozakręgowych [15]. Ograniczona skuteczność przeciwzłamaniowa etidronianu, potencjalne zagrożenie zamrożeniem kości, a jednocześnie wprowadzenie do leczenia znacznie skuteczniejszych i bezpieczniejszych aminobisfosfonianów spowodowały, że amerykańskie FDA (Food and Drug Administration) wycofało leczenie osteoporozy ze wskazań rejestracyjnych tego leku [16]. 1.1.2. Bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany) a) Alendronian (AL) Jest aminobisfosfonianem pozbawionym niekorzystnego działania na mineralizację kości oraz obecnie najpopularniejszym lekiem w osteoporozie. Stosowanie alendronianu ponad 9 lat nie zagraża adynamią kości, a efekt przeciwzłamaniowy u osób leczonych przewlekle po 8 9 latach pozostaje taki sam, jak w latach 1 3 terapii. Stosowany raz w tygodniu w dawce 70 mg wykazuje taki sam wzrost masy kostnej i hamowanie obrotu kostnego, jak dawka 10 mg podawana codziennie. Takie dawkowanie redukuje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (6 dni przerwy umożliwia pełną regenerację śluzówki żołądka) i znosi uciążliwość codziennego przyjmowania leku na czczo. Znacznie poprawia to długoterminową akceptację leczenia przez pacjenta. Stąd dawka 70 mg raz w tygodniu jest obecnie powszechnie stosowana na całym świecie [15, 17]. Długotrwałe leczenie znacząco zwiększa gęstość kości kręgosłupa, szyjki kości udowej, krętarzy miejsc najczęstszych złamań. Jednoczesne przyjmowanie z kwasem acetylosalicylowym zwiększa ryzyko wystąpienia dolegliwości żołądkowych. Oprócz typowych dla BS działań niepożądanych alendronian bardzo rzadko wywołuje bóle głowy, 18

a sporadycznie wysypkę i rumień. W celu zapobieżenia zmniejszeniu stężenia wapnia podczas stosowania alendronianu, wieczorem podaje się preparat wapniowy. Nie zaleca się podawania leku osobom z zaawansowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 35 ml/min). U pacjentów w podeszłym wieku i chorych z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 35 60 ml/min) nie jest konieczna zmiana dawkowania. Przedawkowanie leku może prowadzić do hipokalcemii i hipofosfatemii, wywołać zapalenie przełyku, żołądka i owrzodzenie. Jako antidotum stosuje się mleko i środki zobojętniające kwas solny. Nie wolno wywoływać wymiotów (podrażnienie przełyku) a pacjent przez cały czas powinien pozostawać w pozycji pionowej [18]. W Polsce alendronian jest zarejestrowany do profilaktyki i leczenia osteoporozy pierwotnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8]. b) Risedronian (RS) Aminobisfosfonian III generacji z rodnikiem pierścieniowym pozbawiony niekorzystnego działania na mineralizację kości. Silne działanie antyresorpcyjne zbliżone jest do alendronianu i podobnie jak on stosowany jest doustnie. Dotychczasowe obserwacje wykazują, że efekt przeciwzłamaniowy risedronianu utrzymuje się co najmniej 7 lat. Dawka 35 mg podawana raz w tygodniu wykazuje podobną reakcję ze strony BMD, markerów tworzenia i resorpcji kości, profil bezpieczeństwa i skuteczność przeciwzłamaniową, jak dawka 5 mg/d. Jednocześnie zwiększa się komfort przyjmowania leku i współpraca pacjenta, stąd zaleca się dawkę 35 mg raz w tygodniu [8, 10, 15]. Lek jest stosowany w postaci soli sodowej. Prawie nie odkłada się w tkankach miękkich. Płeć i wiek chorych nie wpływają na dystrybucję risedronianu. Nie należy go podawać pacjentom z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min [18]. W Polsce risedronian jest zarejestrowany do profilaktyki i leczenia osteoporozy pomenopauzalnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8]. c) Ibandronian (IB) BS III generacji stosowany w formie doustnej lub dożylnej. Siłę działania antyresorpcyjnego zawdzięcza obecności trzeciorzędowej grupy azotowej przy łańcuchu R2 oraz grupie hydroksylowej przy łańcuchu R1. Jego potencjał antyresorpcyjny jest 10 100-krotnie silniejszy od alendronianu. 19

Stwierdzono, że ibandronian podawany raz w miesiącu (150 mg) jest co najmniej tak efektywny, jak jego postać codzienna (2,5 mg). Zakres tolerancji jest większy przy rzadziej stosowanej terapii, więc zaleca się dawkę 150 mg raz w miesiącu [5]. W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do terapii doustnej, lek można podawać dożylnie (3 mg raz na 3 miesiące). Przy podaniu dożylnym mogą wystąpić tzw. objawy ostrej fazy (objawy grypopodobne). Zalicza się do nich: bóle mięśni, kości i stawów, gorączkę, dreszcze, zmęczenie. Pojawiają się one zwykle tylko po pierwszej dawce leku, mają najczęściej łagodne natężenie i ustępują samoistnie. Należy jednak poinformować pacjenta o możliwości ich wystąpienia, tak by chory nie zraził się do terapii [18, 19]. Dawka doustna raz w miesiącu oraz dożylna raz na trzy miesiące wykazały nawet wyższy wzrost BMD i redukcję markerów obrotu kostnego niż dawka codzienna. Stwierdzono również brak różnicy w częstości złamań bliższego końca kości udowej i znacznie niższą częstość złamań kręgowych w grupie pacjentek leczonych IB raz w miesiącu w porównaniu z alendronianem podawanym raz w tygodniu [19]. W Polsce IB zarejestrowano do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w dawce 150 mg/m-c doustnie lub 3 mg/3 m-ce dożylnie [8]. d) Zoledronian Jest specjalnym bisfosfonianem, którego dawka terapeutyczna może być podawana dożylnie i to raz w roku. Redukuje częstość złamań kręgów i innych kości, a jeśli został zastosowany krótko po pierwszym złamaniu bliższego odcinka kości udowej zmniejsza ryzyko nowych złamań i związanych z nimi zgonów [15, 17]. Kwas zoledronowy to bardzo silny BS, który zmniejsza ryzyko nowych złamań u chorych leczonych operacyjnie po złamaniu kości udowej. W tej grupie pacjentów obserwuje się zmniejszenie ryzyka zgonu po powtarzalnym corocznym leczeniu dożylnym. Lek jest interesującą opcją terapii dla pacjentów z osteoporozą i wcześniejszymi złamaniami kości udowej. Kwas zoledronowy podaje się dożylnie w 15 minutowym wlewie jeden raz w roku w dawce 5 mg. Leczenie poleca się szczególnie osobom, które doznając niewielkiego urazu złamały wcześniej kość udową i były leczone operacyjnie oraz z bardzo niską gęstością mineralną kości i innymi czynnikami ryzyka nowych złamań (kobiety i mężczyźni po 70 roku życia). Infuzję wykonuje się w 90 dni po leczeniu operacyjnym złamania kości udowej [20]. 20

Po podaniu dożylnym mogą wystąpić objawy ostrej fazy (grypopodobne): gorączka, bóle stawów, mięśni, kości, uczucie zmęczenia a także mdłości, dolegliwości gastryczne, wzmożone pragnienie. Czasem występuje zespół splątania, bradykardia, rzadko zapalenie spojówek i wysypki. Każdorazowo przed podaniem leku należy sprawdzić czynność nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu antybiotyków z grupy aminoglikozydów zmniejszone stężenie wapnia we krwi może się utrzymać dłużej [18]. Istotne jest również, że nie zaobserwowano znamiennej statystycznie różnicy w gojeniu się lub opóźnionym zrastaniu kości po złamaniu obwodowym w grupie pacjentów leczonych zoledronianem [20]. W Polsce kwas zoledronowy zyskał rejestrację do leczenia osteoporozy pierwotnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8]. Etidronian Alendronian Ibandronian Risedronian Zoledronian Rysunek 2. Budowa chemiczna bisfosfonianów [21]. 21

1.2. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (SERM selective estrogen receptor modulators) to leki niesteroidowe łączące się z receptorem estrogenowym, działające agonistycznie lub antagonistycznie, zależnie od tkanki. Koncepcja SERM pojawiła się wtedy, gdy zaobserwowano, że tamoksyfen, antagonista receptora estrogenowego w tkance sutka, jest częściowym agonistą w kościach, zmniejszającym tempo utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie. Raloksyfen jest jedynym dostępnym SERM do stosowania w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, choć kilka innych leków znajduje się w fazie prób klinicznych. Raloksyfen zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Ma udowodnioną skuteczność przeciwzłamaniową i działanie zmniejszające zagrożenie chorobą nowotworową piersi. Dlatego stał się następcą hormonalnej terapii zastępczej [8, 15, 22]. SERM mają korzystny wpływ na szkielet, profil lipidowy i wykazują działanie ochronne przed niektórymi nowotworami estrogenozależnymi. Nie powodują jednocześnie efektów niepożądanych typowych dla estrogenów. Obecnie w użyciu są dwie główne chemiczne klasy SERM: pochodne trifenyloetylenowe (tamoksyfen, toremifen) stosowane w leczeniu nowotworów piersi oraz pochodne benzotiofenowe (raloksyfen) wskazane w prewencji i leczeniu osteoporozy. Wszystkie wywierają pozytywny efekt na profil lipidowy osocza, ale ich podawanie wiąże się z występowaniem zakrzepicy żylnej, zatorowości oraz objawów naczynioruchowych [23]. Raloksyfen Ospemifen 22

Arzoksyfen Lasofoksyfen Bazedoksyfen Rysunek 3. Budowa chemiczna SERM [24]. Pierwszym SERM stosowanym w praktyce był tamoksyfen. Działa on korzystnie na tkankę kostną, lecz siła tego oddziaływania jest stosunkowo niewielka. Dość wcześnie zaobserwowano związek między jego stosowaniem, a rozrostem endometrium (ryzyko rozwoju raka endometrium). W związku z tym nie jest stosowany w celu zapobiegania i leczenia osteoporozy [23]. a) Raloksyfen Charakteryzuje się mniejszą skutecznością w zapobieganiu osteoporozy, w porównaniu do estrogenów i BS, lecz jego zaletą jest większa współpraca pacjentów niż w przypadku BS. Do zalet leku należą: obniżenie ryzyka inwazyjnego raka piersi i zmniejszenie o połowę ryzyka rozwoju raka endometrium. Nie powoduje on także wzrostu ryzyka zdarzeń wieńcowych oraz wpływa korzystnie na gospodarkę lipidową. Powyższe zalety są związane z mechanizmem działania: raloksyfen kompetycyjnie blokuje wpływ estrogenów 23

na gruczoł piersiowy i endometrium, a jednocześnie wykazuje działanie estrogenopodobne na kości i metabolizm lipidów. Wadą są poważne działania niepożądane: wzrost ryzyka zdarzeń zakrzepowozatorowych (zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej) oraz inne jak: występowanie uderzeń gorąca, suchości pochwy i skurczów łydek. Jest słabszym antyresorbentem niż hormonalna terapia zastępcza, nasila objawy wypadowe i nie chroni przed złamaniami innymi niż kręgów. Stosuje się go u kobiet po menopauzie (bez objawów wypadowych) z niewielkim spadkiem BMD i ryzykiem złamań (szczególnie pozakręgowych), hiperlipidemią, ryzykiem rozwoju raka piersi lub endometrium [1, 22, 23]. Lek podaje się doustnie w dawce 60 mg/d. Przyjmuje się go raz dziennie, niezależnie od pory dnia ani posiłku [15, 22]. Przeciwwskazaniem do stosowania jest: choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzep żył siatkówki), niewydolność wątroby (w tym zastój żółci), znaczna niewydolność nerek, nowotwór sutka lub błony śluzowej macicy, krwawienie z dróg rodnych o nie ustalonej przyczynie. Nie zaleca się łącznego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie. Nie powinno się go stosować również podczas długotrwałego unieruchomienia [6, 18]. Podczas terapii należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a jeśli się zwiększa, również stężenie bilirubiny w surowicy. Przy jednoczesnym podawaniu doustnego leku przeciwzakrzepowego należy często monitorować czas protrombinowy (zmiana jego wartości może wystąpić dopiero po kilku tygodniach łącznego stosowania obu leków) [18]. W Polsce raloksyfen zarejestrowany jest do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w dawce 60 mg/d [22]. b) nowe SERM Trwają próby wprowadzania nowych leków z grupy SERM. Należą do nich: Ospemifen Lasofoksyfen Bazedoksyfen Arzoksyfen Nowe SERM mają być pozbawione wad charakterystycznych dla raloksyfenu. Wymienione leki przechodzą próby kliniczne (różne fazy badań klinicznych w zależności 24

od leku). Na obecnym etapie badań wszystkie wykazują korzystne działanie w osteoporozie oraz mają dodatkowe pozytywne efekty pozakostne [14, 23, 24]. 1.3. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Estrogeny zwalniają przyspieszony obrót kostny związany z menopauzą i zapobiegają utracie masy kostnej we wszystkich miejscach szkieletu, niezależnie od wieku i czasu trwania leczenia. Przedłużają one czas przeżycia osteoblastów, przyspieszają apoptozę osteoklastów, zwalniają tempo przebudowy kości oraz regulują homeostazę wapniową ustroju (oddziaływają na receptory wapniowe w ścianie jelita, wpływają na aktywność 1,25 cholekalcyferolu, parathormonu i kalcytoniny) [6, 8, 12]. Estrogeny zmniejszają ryzyko złamań kręgów i innych kości (w tym bliższego odcinka kości udowej). Po odstawieniu leczenia estrogenami procesy resorpcji nasilają się równie szybko jak po menopauzie, ale wpływ ochronny przed złamaniami może się utrzymywać jeszcze przez kilka lat. HTZ nie eliminuje więc całkowicie ryzyka osteoporozy, a jedynie odracza ten proces o kilka kilkanaście lat [1, 15, 25]. Długoterminowe stosowanie HTZ wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi, do których należą: wzrost ryzyka choroby wieńcowej, raka sutka i endometrium, choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru mózgu. Odległe w czasie ryzyko stosowania HTZ przeważa nad korzyściami. W większości krajów zaleca się stosowanie HTZ wyłącznie w celu zwalczania objawów menopauzy, w możliwie najmniejszych dawkach i jak najkrócej. Dlatego aktualnie nie zaleca się już stosowania HTZ w prewencji i leczeniu osteoporozy [8, 15, 17]. 1.4. Kalcytonina (CT) Jest hormonem o działaniu antagonistycznym w stosunku do parathormonu i jest uważana za endogenny inhibitor resorpcji kości. Kalcytonina to 32-aminokwasowy peptyd, który w warunkach fizjologicznych jest wydzielany przez okołopęcherzykowe komórki C tarczycy w odpowiedzi na zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego we krwi [12]. Obniżenie poziomu wapnia pod wpływem CT jest efektem hamowania aktywności resorpcyjnej osteoklastów. Ponadto CT skraca długość życia i zmniejsza liczbę osteoklastów (powoduje zwolnienie szybkości powstawania osteoklastów z makrofagów i preosteoklastów). Jednocześnie CT nasila czynność osteoblastów i stymuluje syntezę białka wiążącego wapń w kości. Ogólnie poprzez wymienione mechanizmy działania zmniejsza uwalnianie wapnia z kości i hamuje ich resorpcję. Wykazuje także działanie 25

przeciwbólowe, w wyniku nasilania biosyntezy β-endorfiny i innych, mniej wyjaśnionych interakcji z układem opioidowym [3, 12, 26]. CT zmniejsza częstość złamań trzonów kręgów, natomiast nie wykazuje wpływu na ryzyko złamań obwodowych. W ostatnich latach obserwowano spadek zainteresowania tym lekiem, głównie z powodu braku jej skuteczności w zakresie redukcji ryzyka złamań szyjki kości udowej. Działanie przeciwbólowe CT wykorzystywano w leczeniu osób z przewlekłymi zespołami bólowymi w przebiegu osteoporozy oraz po objawowych (bólowych) złamaniach kręgów [1, 3, 8, 12, 15, 22]. Niestety najnowsze doniesienia wskazują na występowanie nowotworów złośliwych w związku ze stosowaniem CT. Opierając się na badaniach klinicznych, Europejska Agencja Leków oceniła korzyści i ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem CT. Ze względu na częstsze występowanie nowotworów złośliwych uznano, iż CT nie powinna być stosowana w przewlekłym leczeniu osteoporozy, gdyż ryzyko związane z długotrwałym jej przyjmowaniem przewyższa korzyści wynikające z leczenia w tym wskazaniu. W związku z tym wprowadzono ograniczenia w jej stosowaniu, a postać donosową wycofano [27]. CT łososiowa była jednym z pierwszych leków z powodzeniem stosowanych w terapii osteoporozy (z początku używano CT wieprzowej, która jest bardziej immunogenna niż łososiowa). Następnie zastosowano CT łososiową, która jest 100-krotnie silniejsza od wieprzowej, a 10-krotnie silniejsza od ludzkiej (silniej hamuje resorpcję kości). Aktywność CT określa się w jednostkach międzynarodowych. Należy ją przechowywać w temperaturze 2 8 C [8, 12, 18, 26]. CT łososiową podaje się podskórnie lub domięśniowo. Do niedawna istniała też postać donosowa. Spośród przebadanych dawek: 100, 200 i 400 IU, dawki 100 i 400 IU nie wykazywały skuteczności w redukcji złamań. Tylko podawanie 200 IU/d CT zmniejszało częstość złamań trzonów kręgów [1, 15, 18]. Tolerancja leku jest bardzo dobra. Objawy uboczne po podaniu parenteralnym to: zaczerwienienie skóry w miejscu wstrzyknięcia, nudności i wymioty, bóle brzucha, podwyższona temperatura ciała, odczyny alergiczne. CT w leczeniu osteoporozy można było zastosować u pacjentów z chorobami nerek i wątroby oraz z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (nie tolerujących bisfosfonianów) [10, 15, 18]. Terapię CT zalecano też osobom, które nie mogły stosować innego leczenia zmniejszającego resorpcję kości [6]. Próbowano także zmodyfikować drogę podania CT i opracowano nawet formę doustną [14]. 26

W świetle ostatnich badań klinicznych, o czym wspominano wyżej, CT nie ma już zastosowania w długotrwałym leczeniu osteoporozy (wzrost częstości występowania nowotworów złośliwych). Z tego też powodu wycofano z obrotu aerozol donosowy (który był zarejestrowany jedynie w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej). Jednakże korzyści ze stosowania CT nadal przeważają nad ryzykiem podczas krótkotrwałego podawania leku. Przypadek taki stanowi zapobieganie nagłej utracie masy kostnej w wyniku nagłego unieruchomienia np. u pacjentów ze świeżymi złamaniami w następstwie osteoporozy. Przy czym czas leczenia należy ograniczyć do 2 4 tygodni [27]. Obecnie pozostały na polskim rynku wyłącznie preparaty parenteralne [27]. 1.5. Denosumab a) obrót kostny i rola układu RANK/RANKL/OPG W tkance kostnej w warunkach fizjologicznych zachodzą ciągle dwa dynamiczne zjawiska resorpcja i tworzenie tkanki kostnej, nazywane obrotem kostnym. Obrót kostny regulowany jest przez parathormon (PTH), witaminę D, kalcytoninę, hormon wzrostu (GH), hormony płciowe i cytokiny. Za resorpcję kości odpowiadają osteoklasty (komórki kościogubne), natomiast za tworzenie tkanki kostnej osteoblasty (komórki kościotwórcze). Równowagę między aktywnością osteoblastów i osteoklastów reguluje układ RANK/RANKL/OPG. Na prawidłowe dojrzewanie i funkcjonowanie osteoklastów wpływa szlak, w którego skład wchodzą: osteoprotegeryna (OPG) receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-κB (RANK receptor activator of nuclear factor NF-κB) ligand RANK (RANKL receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand) Osteoprotegeryna (OPG, od łacińskiego protegere chronić, czyli chroniąca kości ) jest białkiem należącym do rodziny receptorów czynników martwicy nowotworów (TNFR tumor necrosis factor receptor) powszechnie występującym w organizmie. Jest produkowana przez serce, tętnice, żyły, płuca, nerki, jelita, kości, komórki hematopoetyczne i odpornościowe. OPG jest glikoproteiną. RANKL, należący do rodziny białek czynników martwicy nowotworów (TNF tumor necrosis factor), nie występuje tak powszechnie jak białko OPG. Jest produkowany przez osteoblasty i ich prekursory oraz przez zaktywowane limfocyty T. RANKL jest mediatorem w procesie tworzenia dojrzałych osteoklastów, ich różnicowania, prawidłowej 27