Idiopatyczne włóknienie płuc (Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF) czy można skutecznie leczyć? ALICJA SIEMIŃSKA KLINIKA ALERGOLOGII
Wczesne objęcie chorych na IPF specjalistyczną opieką. a wskaźniki przeżycia Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, et al. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 842 847.
Postępowanie ukierunkowane na chorobę i na objawy Terapie specyficzne Leczenie objawowe Leczenie paliatywne Edukacja chorych, samodzielne postępowanie chorych Postęp choroby (czas) Początek IPF Zgon Lee JS i wsp. Comprehensive care of the patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2011, 17:348 354
Wytyczne dotyczące leczenia 2011 rok Leczenie ukierunkowane na IPF Rehabilitacja i tlenoterapia Paliatywna opieka Leczenie objawowe (kaszel, duszność, GER) Raghu G.i wsp. AJRCCM 2011
Zalecenie TAK NIE Mocne Domowe Leczenie Tlenem + Przeszczep płuca + GKS monoterapia + Kolchicyna + Cyklosporyna A + GKS + immunomodulator ++ Interferon ɣ 1b ++++ Bosentan ++++ Etanercept +++ Słabe Rehabilitacja oddechowa ++ GKS w zaostrzeniu IPF ++ Prednison/Azatiopryna/ACC ++ ACC ++ Antykoagulanty + Pirfenidon ++ Mechaniczna wentylacja w niewydolności oddychania ++ Leczenie nadciśnienia płucnego Leczenie GERD + Raghu G.i wsp. AJRCCM 2011
Punkty zwrotne w leczeniu IPF Badanie PANTHER Badanie INPULSIS (nintedanib) Badania CAPACITY-1, CAPACITY-2 i ASCEND (pirfenidon)
PANTHER (Prednizon-Azatiopryna-N-acytylocysteina-therapy W łagodnym/umiarkowanym IPF tzw. terapia potrójna zwiększa całkowitą śmiertelność, całkowitą liczbę hospitalizacji i liczbę związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G i wsp.: Prednisone, azathioprine, and N- acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012, 366: 1968-77.
Punkty zwrotne w leczeniu IPF Badanie PANTHER Badanie INPULSIS (nintedanib) Badania CAPACITY-1, CAPACITY-2 i ASCEND (pirfenidon) Raport ze spotkania Grupy Roboczej Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi (USA) w 2002 roku w Bethesdzie Crystal R. i wsp.: Future research directions in idiopathic pulmonary fibrosis. Summary of a National Heart, Lung and Blood Institute Working Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002; 166: 236-246
Powtarzające się uszkodzenie komórek nabłonka Pneumocyty I typu Uszkodzenie błony podstawnej Pneumocyty II typu Uszkodzenie błony podstawnej Naprawa: fibroblasty Wymiana gazowa Czynniki profibrotyczne: TGFB i TNFalfa http://en.intermune.se/ipf-pathophysiology
Nieprawidłowa naprawa uszkodzenia Nadprodukcja kolagenu Czynniki profibrotyczne: TGFβ i TNFalfa Migracja fibroblastów Ogniska fibroblastów http://en.intermune.se/ipf-pathophysiology Nieprawidłowa reepitelializacja Przedwczesne starzenie się komórek macierzystych
Postępujące włóknienie Dalsza nadprodukcja profibrotycznych mediatorów i cytokin/czcz. wzrostu Nieodwracalne ubytki błony podstawnej Uszkodzenie bł. podstawnej Pogrubienie ściany pęcherzyka Zaburzona wymiana gazowa Niekontrolowana naprawa przez fibroblasty; dokonane włóknienie http://en.intermune.se/ipf-pathophysiology
Esbriet mechanizm działania Pirfenidone 5-metylo-1- fenylo pirydon Hamuje proliferację fibroblastów Hamuje syntezę i aktywność TGF-, potencjalnego mediatora związanego z włóknieniem płuc Hamuję syntezę TNF-α, mediatora związanego z włóknieniem oraz cytokiny prozapalnej Hamuję produkcję kolagenu http://en.intermune.se/ipf-pathophysiology
Ubytek FVC 0.1 Roczny ubytek FVC w IPF około 200 ml 0.05 0-0.05-0.1-0.15 Placebo -0.13 1-0,16 4 Zdrowi >40 r. ż (30 ml/rok) 8-0.2-0.25 1. Noble P. i wsp. Lancet 2011 2. Raghu G. i wsp. AJRCCM 2008 3. King TE Jr. i wsp. AJRCCM 2008 4. Raghu G. i wsp. NEJM 2004-0.20 2-0.21 3-0.19 5,6,7 12 24 36 48 60 Czas (tygodnie) 5. Demedis M. i wsp NEJM 2005 6. Richeldi L. i wsp. NEJM 2011 7. IPF Research Network, NEJM 2014 8. Knudson RJ. i wsp. Am Rev Respir Dis 976
Średnia procentowa zmiana FVC w stosunku do wartości wyjściowej Statystycznie znamienna w CAPACITY-2 (-8.0 vs -12.4%, p=0.001) Nieznamienna w CAPACITY-1 (-9.0 vs -9.6%, p=0.50) Statystycznie znamienna w analizie łączonej obu badań (-8.5 vs -11.0%, p=0.005) Noble P. i wsp. Lancet 2011, 377: 1760-1769
Kliniczne korzyści terapii pirfenidonem w łączonej analizie badań CAPACITY Noble P. i wsp. Lancet 2011, 377: 1760-1769
Pirfenidon Na podstawie badań klinicznych (ASCEND, CAPACITY, RECAP) z pirfenidonem wynika, że średnie przeżycie chorych jest znacznie wyższe niż chorych objętych standardową opieką 6,9 lat vs 2-5 lat
Działania niepożądane pirfenidonu w badaniach CAPACITY Noble P. i wsp. Lancet 2011, 377: 1760-1769
Pirfenidon Działania niepożądane strategia postępowania 1 2 3 4 Edukacja chorego. Zapobieganie i leczenie: terapia profilaktyczna Jeśli działania niepożądane pojawią się i nie ustępują: modyfikacja dawki do ustąpienia objawów Jeśli działania niepożądane utrzymują się: czasowe przerwanie leczenia Gdy działania niepożądane ustąpią lub są tolerowane: powolne zwiększanie do rekomendowanej dziennej dawki Costabel U. i wsp.: Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: expert panel discussion on the management of drug-related adverse events. Adv. Ther. 2014, 31: 375-91.
Zapobieganie lub łagodzenie działań niepożądanych podczas leczenia pirfenidonem Przyjmowanie pirfenidonu w trakcie lub po posiłku Unikanie ekspozycji na słońce Odzież osłaniająca przed słońcem Kremy z ochroną przed UVA i UVB
Punkty zwrotne w leczeniu IPF Badanie PANTHER Badanie INPULSIS (nintedanib) Badania CAPACITY-1, CAPACITY-2 i ASCEND (pirfenidon)
Kompetytywne hamowanie przez nintedanib czcz. wzrostu fibroblastów, śródbłonka naczyniowego (VEGF) i płytkowego czynnika wzrostu (PDGF)
ROCZNE TEMPO SPADKU FVC INPULSIS -1 INPULSIS -2 125,3 ml/rok (95% CI: 77,7-172,8) p < 0,0001 93,7 ml/rok (95% CI: 44,8-142,7) p=0,0002 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=309) Placebo (n=204) Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=329) Placebo (n=219) Materiały szkoleniowe firmy Boehringer Ingelheim 22
Skorygowane roczne tempo spadku FVC (ml/rok) ROCZNE TEMPO SPADKU FVC: DANE ZBIORCZE 0-50 -100-150 -114-200 -250 109,9 ml/rok (95% CI: 75,9-144,0) p < 0,0001-224 -300 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=638) Placebo (n=423) Materiały szkoleniowe firmy Boehringer Ingelheim 23
CZAS DO WYSTĄPIENIA PIERWSZEGO CIĘŻKIEGO ZAOSTRZENIA POTWIERDZONEGO ORZECZENIEM EKSPERTÓW: DANE ZBIORCZE Z BADAŃ INPULSIS-1 I INPULSIS-2 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę Placebo HR 0,32 (95% CI: 0,16-0,65) p=0,0010 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=638) Placebo (n=423) Pacjenci z 1 ciężkim zaostrzeniem, n (%) 12 (1,9) 24 (5,7) Materiały szkoleniowe firmy Boehringer Ingelheim
NAJCZĘSTSZE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE* INPULSIS -1 Liczba pacjentów (%) Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=309) Placebo (n=204) INPULSIS -2 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=329) Placebo (n=219) Biegunka 190 (61,5) 38 (18,6) 208 (63,2) 40 (18,3) Nudności 70 (22,7) 12 (5,9) 86 (26,1) 16 (7,3) Nieżyt nosowo-gardłowy 39 (12,6) 34 (16,7) 48 (14,6) 34 (15,5) Kaszel 47 (15,2) 26 (12,7) 38 (11,6) 31 (14,2) Progresja IPF 31 (10,0) 21 (10,3) 33 (10,0) 40 (18,3) Zapalenie oskrzeli 36 (11,7) 28 (13,7) 31 (9,4) 17 (7,8) Infekcja górnych dróg oddechowych 28 (9,1) 18 (8,8) 30 (9,1) 24 (11,0) Duszność 22 (7,1) 23 (11,3) 27 (8,2) 25 (11,4) Spadek apetytu 26 (8,4) 14 (6,9) 42 (12,8) 10 (4,6) Wymioty 40 (12,9) 4 (2,0) 34 (10,3) 7 (3,2) Spadek masy ciała 25 (8,1) 13 (6,4) 37 (11,2) 2 (0,9) Materiały szkoleniowe firmy Boehringer Ingelheim
Co można zaoferować chorym w leczeniu IPF? Pirfenidon (Esbriet) pierwszy lek o skutecznym działaniu, zarejestrowany w Europie w 2011 roku Nintedanib (Ofev) w I.2015 r. dopuszczony do obrotu w UE przez EMA SPOWALNIANIE POSTĘPU CHOROBY I ZMNIEJSZANIE LICZBY ZAOSTRZEŃ Badania kliniczne Leczenie wspomagające i paliatywne. Edukacja chorych.
Wskazanie Terapia Duszność Kaszel Zmęczenie/ dziennej aktywności Depresja/Lęk Leczenie farmakologiczne Leki zobojętniające sok żołądkowy + Leki p/depresyjne + + Leki p/lękowe Leki p/kaszlowe + Glikokortykosteroidy + Leki udrożniające górne drogi oddechowe + Inhalatory donosowe (sól fizjolog., GKS) + Opioidy + + Leczenie niefarmakologiczne Edukacja, samokontrola + + + + + + + + Ocena i leczenie ch. współistniejących + + + + + + + + Wsparcie psychospołeczne + + Rehabilitacja płucna + + + + + Tlenoterapia + + + + Grupy wsparcia + + + + + Leczenie foniatryczne + Utrzymanie prawidłowej masy ciała + +
Leczenie wspomagające i paliatywne