Działania niepożądane leczenia przeciwfibrotycznego co robić? Dr Małgorzata Sobiecka I Klinika Chorób Płuc, IGiChP

Transkrypt

1 Działania niepożądane leczenia przeciwfibrotycznego co robić? Dr Małgorzata Sobiecka I Klinika Chorób Płuc, IGiChP

2 Konflikt Interesów Roche Polska Sp. z o.o.: Wynagrodzenie za wykłady, udział w badaniach klinicznych, sponsorowanie udziału w konferencjach Boehringer Ingelheim Sp z o.o.: sponsorowanie udziału w konferencjach, wynagrodzenie za udział w badaniach klinicznych

3 Leczenie IPF PIRFENIDON 2011 (UE) 2017 (Polska: Program NFZ) NINTEDANIB 2014 (UE) 2018 (Polska: Program NFZ) Nudności (26-36%) Dyspepsja (12-19%) Biegunka (7-26%) Wysypka/nadwrażliwość na światło (15-30%) Zmęczenie (18%) Wzrost transaminaz (2-3,5%) Biegunka (53-62%) Nudności (17-25%) Wymioty (3-12%) Wzrost transaminaz (5%) Galli JA. Respirology 2017

4 Przypadek kliniczny 72-letnia kobieta, niepaląca, BMI 28 IPF rozpoznane w 2014 roku na podstawie obrazu kliniczno radiologicznego Choroby współistniejące: - nadciśnienie tętnicze - niedoczynność tarczycy - zmiany zwyrodnieniowe stawów rąk - leczenie operacyjne i chemioterapia z powodu raka płaskonabłonkowego migdałka podniebiennego lewego (2009) Stosowane leki: - walsartan - lerkanidypina - nebivolol - L-tyroksyna - rosuwastatyna

5 TKWR 2017 r.

6 Przypadek kliniczny Badania laboratoryjne: AspAT 21 U/l, AlAT 19 U/l, bil. całk mg/dl, kreatynina 0.76 mg/dl, egfr > 60 ml/min/1.73 m2, INR 1.02 Morfologia: WBC 7.02 G/l, RBC 4.4 T/l, Hb 13.7 g/dl, PLT 211 G/l 6-minutowy test chodu dystans 460, sat. 96 _ 91% ph ( ) Tlen 75.9 ( ) [mmhg] Dwutlenek węgla 37.4 ( ) [mmhg] HCO ( ) [mmol/l] TCO ( ) [mmol/l] Saturacja 95.7 ( ) [%]

7 Przypadek kliniczny Chorej zaproponowano leczenie pirfenidonem w ramach darowizny firmy Roche, na które wyraziła zgodę Zgłaszała obawy związane z koniecznością unikania narażenia na słońce Okres eskalacji dawki - bez powikłań Po pierwszym miesiącu stosowania pełnej dawki - zaobserwowała niewielkie zmniejszenie kaszlu oraz występowanie zmęczenia, bez dolegliwości ze strony p. pokarmowego, bez zmian skórnych. Wyniki badań kontrolnych krwi były prawidłowe

8 Przypadek kliniczny Po 2 miesiącach leczenia w pełnej dawce stopniowo nasilające się uczucie zmęczenia, mocnego bicia serca i osłabienia ogólnego oraz znaczne nasilenie duszności wysiłkowej - po wejściu na 1 piętro, przejściu po płaskim terenie 100 m, bez nasilenia kaszlu RR - 164/95, HR 95/min, tachypnoe 24/min, sat. 94% poszerzono panel badań laboratoryjnych i wykonano angiotk W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono istotnych zaburzeń W badaniu angiotk klp nie uwidoczniono skrzeplin w tt płucnych, natomiast stwierdzono niewielką progresję włóknienia płuc W badaniu EKG nie stwierdzono cech niedokrwienia mięśnia serca ani zaburzeń rytmu serca

9 Przypadek kliniczny Uznano, że objawy mogą być związane z przyjmowaniem pirfenidonu Zalecono zmniejszenie dawki do 3x1 kaps. Po tygodniu uzyskano telefoniczną informację od chorej o ustąpieniu dolegliwości Zalecono stopniowe zwiększenie dawki do 3x2 kaps. (po 1 kaps. co kilka dni) Po kilku dniach przyjmowania leku w dawce 3 x 2 kaps. powróciły dolegliwości Przeprowadzono z chorą rozmowę na temat spodziewanych efektów leczenia pirfenidonem i o możliwych działaniach niepożądanych Pacjentka z powodu występowania dolegliwości w trakcie leczenia pirfenidonem, które w jej opinii uniemożliwiały jej normalne funkcjonowanie podjęła decyzję o zakończeniu leczenia i nie wyraziła zgody na leczenie w ramach programu lekowego NFZ

10 1. Kryteria kwalifikacji 3. Kryteria wyłączenia PROGRAM TERAPEUTYCZNY (B87.1): LECZENIE IDIOPATYCZNEGO WŁÓKNIENIA PŁUC (ICD10: J84.1) ŚWIADCZENIOBIORCY 3. Kryteria wyłączenia ZAKRES ŚWIADCZENIA GWARANTOWANEGO 1. Dawkowanie SCHEMAT DAWKOWANIA LEKU W PROGRAMIE BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PROGRAMU 1. Badania przy kwalifikacji Do leczenia pirfenidonem kwalifikują się świadczeniobiorcy spełniający wszystkie poniższe kryteria: 1)Spirometria; Sposób dawkowania pirfenidonu oraz ewentualne przerwanie leczenia 1)Wiek powyżej 18. roku życia; prowadzone jest zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego. 2)Oznaczenie pojemności dyfuzyjnej CO (DLco); 2)Rozpoznanie idiopatycznego włóknienia płuc (IPF), na podstawie badania tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości 1) TKWR; Progresja po uprzednim wykluczeniu choroby znanych przyczyn definiowana włóknienia płuc jako obniżenie FVC o co najmniej 3)TKWR klatki piersiowej 10% (tomografia w ciągu komputerowa pierwszych wysokiej rozdzielczości); 12 przez lekarza specjalistę chorób płuc; 4)Chirurgiczna biopsja płuc z oceną (badanie nieobligatoryjne) ; 3)W przypadku gdy badaniemiesięcy TKWR było wystarczające leczenia, do postawienia diagnozy, a konieczna następnie jest co 6 miesięcy, potwierdzone w dwóch badaniach ocena histopatologiczna materiału pobranego w czasie chirurgicznej biopsji płuca; 5)Gazometria krwi lub pulsoksymetria; 4)FVC powyżej 50% wartości należnej; 6)Aktywność AlAT i AspAT, bilirubina w surowicy, wskaźnik protrombinowy; 5)DLco powyżej 30%; spirometrycznych wykonanych w odstępie 2-4 tygodni mierzona co 6 miesięcy leczenia. 7)Klirens kreatyniny endogennej; 2. Określenie czasu leczenia w programie 2) Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję 8)Morfologia pomocniczą; krwi. Leczenie w programie prowadzone jest do czasy spełnienia przez świadczeniobiorcę któregokolwiek kryterium wyłączenia z programu. 2. Monitorowanie leczenia 3) Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie; 4) Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy; 1)Badania oceniające czynność układu oddechowego i skuteczność leczenia wykonywane co 6 miesięcy; 1)Progresja choroby definiowana jako obniżenie FVC o co najmniej 10% w ciągu pierwszych 12 a) Spirometria; miesięcy leczenia, a następnie co 6 miesięcy, potwierdzone w dwóch badaniach spirometrycznych 5) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby; b) DLco wykonanych w odstępie 2-4 tygodni mierzona co 6 miesięcy leczenia. c) Gazometria krwi lub pulsoksymetria; 2)Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą; 3)Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie; 2)TKWR klatki piersiowej co 12 miesięcy; 4)Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy; 5)Ciężkie zaburzenia czynności nerek wątroby lubwymagająca krańcowa niewydolność wątroby; dializoterapii; 3)Badania oceniające funkcję wątroby w czasie terapii: 6)Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca 7) dializoterapii; Ciąża i karmienie piersią; 7)Ciąża i karmienie piersią; 8)Inne ciężkie i źle rokujące choroby np. aktywna choroba nowotworowa, ciężka niewydolność serca. 4)Morfologia krwi co 6 miesięcy. 9)Brak zgody na leczenie 6) Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność 3. Monitorowanie programu a) Aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny co miesiąc w ciągu pierwszych 6 miesięcy; leczenia, a następnie co 3 miesiące; 8) Inne ciężkie i źle rokujące choroby np. aktywna choroba nowotworowa, ciężka niewydolność serca. 9) Brak zgody na leczenie 1)Gromadzenie w dokumentacji medycznej pacjenta danych dotyczących monitorowania leczenia i każdorazowe ich przedstawianie na żądanie kontrolerów Narodowego Funduszu Zdrowia; 2)Uzupełnienie danych zawartych w rejestrze (SMPT) dostępnym za pomocą aplikacji internetowej udostępnionej przez OW NFZ, z częstotliwością zgodną z opisem programu oraz na zakończenie leczenia; 3)Przekazywanie informacji sprawozdawczo-rozliczeniowych do NFZ: informacje przekazuje się do NFZ w formie papierowej lub w formie elektronicznej, zgodnie z wymaganiami opublikowanymi przez NFZ.

11 Postępowanie w przypadku niespecyficznych trudnych do zweryfikowania objawów niepożądanych Przedyskutować z pacjentem bilans ryzyka i korzyści ze stosowanego leczenia Przedyskutować wpływ stosowanego leku na jakość życia chorego Przeanalizować jednocześnie stosowane inne leki i ich interakcje ew. ograniczyć przyjmowanie mniej istotnych preparatów Zmniejszyć dawkę do najlepiej tolerowanej lub czasowo przerwać leczenie i ponownie rozpocząć proces eskalacji dawki

12 Postępowanie w przypadku niespecyficznych trudnych do zweryfikowania objawów niepożądanych Leczenie należy przerwać, gdy skutki uboczne, pomimo leczenia objawowego, zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia, nie mogą być kontrolowane Wspólne podejmowanie decyzji wraz z pacjentem jest podstawą do przerwania terapii

13 Przerwanie leczenia Redukcja dawki Tolerancja bez zmiany dawki

14 Przypadek kliniczny nieznaczne nasilenie duszności i kaszlu w porównaniu do r. Brak występujących w czasie przyjmowania pirfenidonu dolegliwości zmęczenia, znacznego nasilenia duszności, kołatania serca, osłabienia ogólnego Leki bez zmian (walsartan, lerkanidypina,nebivolol, L-tyroksyna, rosuwastatyna)

15 Badania baloratoryjne AspAT 20 U/l, AlAT 17 U/l, bil. całk mg/dl, kreatynina 0.66 mg/dl, egfr > 60 ml/min/1.73 m2, INR 1.07 Morfologia: WBC 6.41 G/l, RBC 4.46 T/l, Hb 13.6 g/dl, PLT 191 G/l ph ( ) Tlen 71.0 ( ) [mmhg] Dwutlenek węgla 33.7 ( ) [mmhg] HCO ( ) [mmol/l] TCO ( ) [mmol/l] Saturacja 95.2 ( ) [%]

16 minutowy test chodu dystans 460, sat. 96 _ 91% 6-min. Test chodu: dystans 452 m, Sat %

17 Przypadek kliniczny Zaproponowano chorej leczenie nintedanibem w ramach imiennego programu firmy Boehringer Ingelheim Sp z o.o. Pacjentka wyraziła zgodę na leczenie Od początku leczenie nintedanibem 2 x 150 mg

18 Przypadek kliniczny Po miesiącu wizyta kontrolna Dolegliwości pobolewania w śródbrzuszu, odbijania Bad. fizykalnym tkliwość palpacyjna w podżebrzu prawym, wątroba, śledziona niepowiększone, perystaltyka prawidłowa Badania laboratoryjne: AspAT 202 U/l (N:<32 U/l), AlAT 150 U/l (N:<36 U/l), bil. całk mg/dl (N:<1 mg/dl)

19 Przypadek kliniczny Przerwano leczenie nintedanibem Włączono Heparegen 3 x 2 tabl. Dieta wątrobowa kontrola parametrów wątrobowych za tydzień: AspAT 22 U/l (N:<32 U/l),, AlAT 51 U/l (N:<36 U/l), bil. całk mg/dl; GGTP 150 U/l (N<40), ALP 100 U/l (N: ) Po kolejnym tygodniu kontrola parametrów lab. normalizacja Nintedanib w zmniejszonej do 2 x 100 mg dawce, kontynuacja Heparegen 2 x 1 tabl.

20 Przypadek kliniczny parametry laboratoryjne ALAT: 15 U/l, AspAT: 20 U/l, bil. całk.: 0,37 mg/dl Po 7 dniach leczenia w dawce 2 x 100 mg

21 Przypadek kliniczny Kontrola w Poradni po 3 tyg. od początku leczenia 2 x 100 mg: Okresowo kwaśne odbijania, bez dolegliwości bólowych w podbrzuszu, parametry laboratoryjne w normie Włączono pantoprazol 1 x 20 mg rano na czczo Kontynuacja leczenia nintedanibem 2 x 100 mg przez 4 tygodnie: Kontrolne badania w normie Zwiększenie dawki nintedanibu do 2 x 150 mg Kontrola po 2 tyg. leczenia w zwiększonej dawce bez dolegliwości i bez wzrostu transaminaz

22 Przypadek kliniczny parametry laboratoryjne Nintedanib 2 x 100 mg Nintedanib 2 x 150 mg

23 Leczenie nintedanibem a podwyższenie parametrów wątrobowych - postępowanie Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/ze stolcem(>90%) Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child- Pugh) zaburzeniem czynności wątroby

24 Leczenie nintedanibem a podwyższenie parametrów wątrobowych - postępowanie Podawanie nintedanibu było związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, GGT) z potencjalnie większym ryzykiem u kobiet

25 Podwyższenie aktywności aminotransferaz w czasie leczenia nintedanibem INPULSIS I INPULSIS II Bonella F. Huhges G. Brunnemer E. Galli J.A. Toellner H. Biegunka 61,5 63, ,8 52,6 49,7 Nudności 22,7 26, ,1 29,8 36,4 Apetytu 8,4 12, ,3 23,5 Chudnięcie 8,1 11, ,8-14,4 Transa minaz 4,9 5,2 8,1 3 1,6 5,3 9,6 Transaminaz 4,9 5,2 8,1 3 1,6 5,3 9,6 Żaden z pacjentów nie zakończył przyjmowania nintedanibu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz

26 Leczenie nintedanibem a podwyższenie parametrów wątrobowych - postępowanie Należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem Monitorować aktywność aminotransferaz i bilirubiny przy każdej wizycie pacjenta lub gdy jest to wskazane klinicznie Gdy AspAT lub AlAT > 3xGGN zmniejszyć nintedanib do 2 x 100 mg lub przerwać leczenie oraz uważnie monitorować pacjenta Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych (normy): Powrócić do dawki 2 x 150 mg Rozpocząć w dawce 2 x 100 mg Brak ALT, AspAT

27 Leczenie nintedanibem a podwyższenie parametrów wątrobowych - postępowanie Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie nintedanibem Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz przemijało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia

28 Wpływ działania niepożądanego na dalsze leczenie antyfibrotyczne Zakończenie leczenia Kontynuacja leczenia bez zmiany dawki Zmniejszenie dawki Zakończenie leczenia Kontynuacja leczenia bez zmiany dawki Zmniejszenie dawki Galli J.A. Respirology 2017

29 Badania czynnościowe w rocznej obserwacji

30 Dziękuję za uwagę Powodzenia w leczeniu chorych na IPF