Fenotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej

Łacwik P i wsp. Fenotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej 71 Fenotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej Phenotypes of severe asthma in clinical practice PIOTR ŁACWIK 1, MACIEJ KUPCZYK 2, PIOTR KUNA 2 1 student VI roku, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2 Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, II Katedra Chorób Wewnętrznych, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. N. Barlickiego w Łodzi Streszczenie Astma ciężka jest złożoną chorobą, która charakteryzuje się dużą różnorodnością objawów klinicznych i mechanizmów, które za nie odpowiadają. W ciągu ostatniej dekady przeprowadzono wiele badań, mających na celu lepsze poznanie tych zależności, co zaowocowało podziałem astmy na podgrupy, zwane fenotypami. Prace te pozwoliły zdefiniować fenotypy w oparciu o kliniczne, komórkowe i molekularne cechy astmy, a także powiązać niektóre z nich ze specyficznymi biomarkerami. Tak opracowany podział nie pozwala jednak na identyfikację patofizjologii leżącej u podstaw ciężkiej postaci choroby. Kolejne badania zidentyfikowały czynniki ryzyka astmy ciężkiej i mechanizmy odpowiedzialne za jej rozwój. Próby powiązania patomechanizmów choroby z fenotypami doprowadziły do stworzenia endotypów, łączących obraz kliniczny z odpowiedzialną za nie patologią. Efekty tych badań już teraz pozwalają na bardziej skuteczne leczenie niektórych typów astmy, z uwzględnieniem terapii biologicznych. Pogłębienie wiedzy na temat patofizjologii astmy ciężkiej daje również nadzieję na stworzenie nowych form leczenia, skierowanych przeciwko konkretnym jej mechanizmom. Słowa kluczowe: astma ciężka, fenotyp, endotyp, patomechanizm Summary Asthma is a complex disease, characterized by a great heterogeneity of clinical symptoms and mechanisms behind them. A large number of studies performed over the last decade intending to elucidate those relationships resulted in classifying asthma into subgroups known as phenotypes. Several phenotypes were defined based on clinical, cellular and molecular features of asthma. Some of them were linked with specific biomarkers. However, such classification does not help in identifying the pathology behind the disease. Further studies have allowed a better understanding of risk factors and mechanisms of severe asthma. Linking those with phenotypes has resulted in defining asthma endotypes, which combine clinical symptoms with underlying pathology. The results of those studies have already resulted in more efficient usage of currently available asthma treatment, especially the biologic therapies, which are especially effective in precisely defined subtypes of patients. A better understanding of severe asthma pathophysiology can also be of value in development of novel therapies effective against specific mechanisms of the disease. Keywords: severe asthma, phenotype, endotype, pathomechanism Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 71-76 www.alergia-astma-immunologia.eu Przyjęto do druku: 30.06.2013 Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr Maciej Kupczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii UM w Łodzi ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź tel. 042 677 69 49, fax: 042 678 11 76 e-mail: matiska@wp.pl Wprowadzenie Obserwacje kliniczne i wyniku wielu badań dowodzą, że pod pojęciem astmy oskrzelowej nie kryje się jedna choroba lecz zapewne grupa schorzeń o podobnych objawach, ale różniących się mechanizmami. Większość naszych pacjentów z astmą osiąga dobrą kontrolę choroby dzięki zastosowaniu typowej farmakoterapii, w szczególności glikokortykosteroidów wziewnych i długo działających β-mimetyków (LABA). Istnieje jednak grupa około 7% pacjentów, u których powszechnie zalecane schematy leczenia nie dają zadowalających efektów. Chorzy ci, mimo zastosowania maksymalnych dawek leków, mają nasilone objawy i częste zaostrzenia, a w konsekwencji niską jakość życia. Ciężka astma oskrzelowa, ze względu na koszty bezpośrednie i pośrednie stanowi istotne obciążenie budżetu pacjentów i środków finansowych przeznaczonych na opiekę zdrowotną. Ze względu na wielokrotne hospitalizacje szacuje się, że średni koszt leczenia astmy ciężkiej jest 13-krotnie wyższy niż koszt leczenia astmy lekkiej lub umiarkowanej. Rozmiar klinicznych i ekonomicznych konsekwencji astmy ciężkiej był bodźcem do rozpoczęcia licznych badań mających na celu lepsze poznanie i klasyfikację różnych postaci tej choroby, ich patologii i patofizjologii. Celem tych prac jest poznanie kluczowych mechanizmów, swoistych dla poszczególnych podtypów astmy, co może to doprowadzić do wprowadzenia do codziennej praktyki nowych, skuteczniejszych metod terapeutycznych. Fenotypy astmy Fenotypem nazywamy widoczny zespół cech organizmu wynikających z interakcji pomiędzy jego materiałem genetycznym i otaczającym go środowiskiem. Astma oskrzelowa jest uwarunkowana wielogenowo i wieloczynnikowo, a interakcje pomiędzy genotypem i środowiskiem prowadzą do rozwoju zróżnicowanych postaci choroby. Próby uporządkowania tych zależności zaowocowały propozycją podziału astmy na fenotypy kliniczne.

72 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 71-76 Jednym z pierwszych opracowań, w którym podjęto próbę sklasyfikowania fenotypów astmy był artykuł Sally Wenzel opublikowany w 2006 roku w The Lancet [1]. Autorka zaproponowała w nim podział astmy w zależności od podstawowych cech obserwowanych w praktyce klinicznej (ryc. 1). Wyróżniono w ten sposób fenotypy zdefiniowane na podstawie trzech kategorii: objawów klinicznych i patofizjologicznych, czynników wywołujących, a także typu zapalenia. Poza tym zwrócono uwagę na znaczenie wieku wystąpienia objawów, a także chorób towarzyszących i warunków środowiskowych. Należy zwrócić uwagę, że tak zdefiniowany podział dopuszcza również nakładanie się fenotypów, a raz ukształtowany fenotyp zapewne może zmieniać się w zależności od interakcji z otoczeniem. Innym podejściem do klasyfikacji fenotypów astmy są badania oparte na analizie klasterowej. Polega ona na ocenie danej populacji (w tym przypadku chorych na astmę) pod kątem wielu cech klinicznych, komórkowych i molekularnych, a następnie podziale pacjentów na względnie jednorodne grupy (klastery) na podstawie podobieństw analizowanych zmiennych. Jednym z największych badań tego typu była praca Moore i wsp. [2] przeprowadzona w ramach programu SARP (Severe Asthma Research Program). Autorzy zbadali 726 chorych na astmę, z których 304 cierpiało na astmę ciężką. Wybrano 34 cechy kliniczne, z których ostatecznie wyłoniono 11 najistotniejszych zmiennych (6 dotyczących wydolności płuc, 2 oparte na wieku, 2 zależne od używanych leków i 1 od płci). Według tych cech podzielono pacjentów na 5 klasterów. Chorzy z astmą ciężką w większości kwalifikowali się do dwóch klasterów. Pierwszy z nich charakteryzował wczesny początek choroby, częsta atopia i odwracalność obturacji oskrzeli po podaniu β-mimetyku, w drugim typowy był późny początek, przewaga płci żeńskiej, mniejsza częstość atopii i gorsza odpowiedź na leki rozszerzające oskrzela. Dłuższy czas trwania choroby korelował z cięższym przebiegiem astmy i gorszymi parametrami oddechowymi we wszystkich klasterach. Poza opisem fenotypów powstałych w wyniku zastosowania analizy klasterowej autorzy przedstawili także praktyczny algorytm, dzięki któremu mogli przyporządkować pacjentów do odpowiednich grup z 80% skutecznością tylko na podstawie wyników wyjściowej spirometrii, próby rozkurczowej i wieku wystąpienia choroby. Kolejnym przykładem zastosowania analizy klasterowej w badaniu fenotypów astmy jest praca Haldara i wsp. [3], w której porównano dwie grupy chorych: 184 pacjentów z astmą łagodną i umiarkowaną pozostających pod opieką lekarzy rodzinnych oraz 187 pacjentów z astmą ciężką leczących się w poradniach specjalistycznych. Podobnie jak w badaniu SARP, autorzy poddali analizie kilkanaście wybranych cech klinicznych pacjentów. Pacjentów z astmą lekką i umiarkowaną podzielono na 3 klastery. Pierwszy z nich cechował się wczesnym początkiem choroby i znaczną eozynofilią, kolejny brakiem eozynofilii, przewagą płci żeńskiej i wysokim BMI, a ostatni stanowili pacjenci z łagodną postacią choroby i brakiem eozynofilii w drogach oddechowych. Przy użyciu tych samych algorytmów do analizy grupy pacjentów z astmą ciężką uzyskano podział na 4 klastery. Dwa z nich przypominały klastery z grupy lekkiej i umiarkowanej: klaster astmy atopowej o wczesnym początku i klaster astmy osób otyłych bez eozynofilii. Poza tym wyróżniono klaster z wczesnym początkiem choroby, dużym natężeniem objawów i brakiem eozynofilii, a także klaster cechujący się późnym początkiem i wysoką eozynofilią. Analiza klasterowa może być także użyta do klasyfikacji fenotypów astmy w oparciu o wybrane biomarkery procesu zapalnego. W pracy Hastie i wsp. [4] przebadano poziomy granulocytów w indukowanej plwocinie u 175 pacjentów z astmą oskrzelową. Za wartości graniczne przyjęto 2% eozynofilów i 40% neutrofilów, co dało podział na 4 klastery. Klaster pacjentów z wysoką eozynofilią (>2%) i neutrofilią (>40%), do którego zaliczono 20 chorych, cecho- PMA perimenstrual asthma astma okołomenopauzalna ASA aspiryna Ryc. 1. Schemat przedstawiający wzajemne nakładanie się poszczególnych fenotypów astmy u dorosłych według S. Wenzel [1]

Łacwik P i wsp. Fenotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej 73 wały nasilone objawy, częstsze zaostrzenia i hospitalizacje, gorsza kontrola i obniżone parametry wydolności układu oddechowego (średnia wartość FEV1 wynosiła 66% normy należnej) w porównaniu z pozostałymi klasterami. W badaniu Brasiera i wsp. [5] przebadano poziomy 25 wybranych cytokin w popłuczynach oskrzelowo pęcherzykowych 84 pacjentów z programu SARP, z których 41 cierpiało na astmę ciężką, a 43 na astmę lekką lub umiarkowaną. Ostatecznie wybrano 18 cytokin, według których podzielono chorych na 4 klastery. Powstałe w ten sposób grupy porównano następnie między sobą na podstawie cech klinicznych astmy. Szczególną uwagę zwrócił klaster oznaczony jako G1, w którym aż 60% stanowili pacjenci z astmą ciężką. Grupę tę cechowały wyższe, w porównaniu z pozostałymi klasterami, wartości BMI, a także znacznie niższe FEV1, FVC i większa nadreaktywność dróg oddechowych w prowokacji nieswoistej metacholiną. Następnie w grupie tej zidentyfikowano 10 cytokin, których poziomy ekspresji najbardziej odbiegały od pozostałych klasterów. Za najistotniejsze z nich uznano IL-RA, MIP-A i MIG. W kolejnym badaniu Woodruff i wsp. [6] przebadali stopień ekspresji genów kodujących cytokiny Th2-zależne w wymazach szczoteczkowych nabłonka oskrzeli pobranych od 42 pacjentów z astmą umiarkowaną i ciężką, a także 28 zdrowych ochotników. Uzyskane wyniki zostały potwierdzone w biopsji pobranej w trakcie bronchoskopii. Chorych podzielono na dwa klastery, o wysokim i niskim udziale mechanizmów Th2-zależnych. W grupie 22 pacjentów z astmą Th2-zależną stwierdzono zwiększoną ilość mucyny i większą grubość błony podstawnej oskrzeli, podwyższoną ekspresję TNF-α i znacznie zwiększoną eozynofilię. Klaster ten cechowała także większa nadreaktywność oskrzeli, częstsze występowanie objawów oraz wyższe poziomy IgE w surowicy i popłuczynach z BAL. W tym samym badaniu porównano w obu grupach odpowiedź na terapię wziewnymi kortykosteroidami. Po 8 tygodniach stosowania flutikazonu istotną poprawę FEV1 stwierdzono jedynie wśród chorych z grupy TH2-zależnej. Po 7 dniach terapii wykonano u nich kolejną biopsję, a analiza uzyskanego materiału wykazała zmianę poziomów ekspresji genów na typowe dla klasteru Th2-niezależnego. Na podstawie przedstawionych powyżej wyników Woodruff i wsp. zasugerowali, że tylko u części pacjentów z astmą zasadne może być zastosowanie nowoczesnych terapii skierowanych przeciw mechanizmom Th2-zależnym, gdyż w pewnej grupie chorych mechanizmy te zapewne nie mają istotnego udziału w procesie chorobowym. Przykładem takich terapii są przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko interleukinie 5: mepolizumab i reslizumab, a także lebrikizumab, skierowany przeciwko interleukinie 13. Aby umożliwić łatwiejszą kwalifikację chorych do leczenia wymienionymi preparatami, bez konieczności użycia inwazyjnych metod wymienionych powyżej, Guiquan i wsp. [7] przebadali 67 pacjentów z astmą ciężką w poszukiwaniu łatwego do zbadania biomarkera eozynofilii, typowej dla zapalenia Th2-zależnego. Interesującym celem badań okazała się periostyna. W końcowej analizie stwierdzono, że periostyna jest bardziej czułym i swoistym markerem eozynofilowego zapalenia w drogach oddechowych niż tlenek azotu w powietrzu wydechowych (FeNO), eozynofilia krwi obwodowej czy poziom IgE w surowicy. Potencjalną rolę periostyny w klinice potwierdziły badania skuteczności lebrikizumabu, przeprowadzone przez Correna i wsp. [8]. Wśród 102 pacjentów z astmą ciężką, którym podawano lebrikizumab, największą poprawę wydolności układu oddechowego zauważono u pacjentów z wysokimi wyjściowymi poziomami periostyny (względny wzrost FEV1 wynosił 8,2% w porównaniu do placebo). W grupie chorych z niskimi poziomami periostyny wzrost FEV1 wyniósł 1,6% i był on nieistotny statystycznie, i klinicznie. Endotypy Klasyfikacja fenotypów astmy jest jedynie pierwszym krokiem na drodze do pełnego poznania choroby. Kolejnym wyzwaniem jest powiązane ich z mechanizmami patologicznymi odpowiedzialnymi za rozwój poszczególnych typów astmy, co zaowocuje jej podziałem na endotypy. Endotypem nazywamy podtyp choroby charakteryzujący się odrębnym mechanizmem funkcjonalnym lub patofizjologicznym. W pełni zdefiniowany endotyp powinien określać nie tylko patofizjologię i związane z nią biomarkery, ale i kliniczne, fizjologiczne i genetyczne cechy, jak również przewidywany przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. W przypadku astmy cały czas trwają badania, których celem jest zdefiniowanie potencjalnie istotnych w naszej codziennej praktyce endotypów. W pracy Lötvalla i wsp. [9] zaproponowano 6 endotypów, które zdefiniowano na podstawie 7 parametrów- objawów klinicznych, biomarkerów, badań wydolnościowych, genetyki, histopatologii, epidemiologii i odpowiedzi na leczenie. Należy zauważyć, że wszystkie wymienione cechy określają fenotypy astmy, więc endotyp można określić jako zbiór nakładających się fenotypów o odrębnym patomechanizmie. Podobne podejście do opisu relacji pomiędzy fenotypami i endotypami przedstawiła w swojej pracy S. Wenzel, proponując 6 endotypów, z których 4 powiązała z rozwojem astmy ciężkiej [10]. Należą do nich ciężka astma alergiczna, astma eozynofilowa o późnym początku, astma aspirynowa oraz astma wywołana grzybicami płuc i oskrzeli. Wszystkie wymienione jednostki spełniają większość kryteriów endotypu, jednak ich mechanizmy nie są jeszcze dokładnie poznane. Dodatkowo kwestię badań nad nimi komplikuje fakt, że w zależności od interakcji z otoczeniem jeden mechanizm może odpowiadać za rozwój wielu fenotypów, a ten sam fenotyp może powstać na bazie kilku różnych endotypów. Dodatkowym problemem jest obecność chorób towarzyszących, które mogą istotnie modyfikować część objawów. Mechanizmy astmy ciężkiej Jednym z najistotniejszych, a jednocześnie najsłabiej poznanych aspektów astmy ciężkiej jest jej fizjopatologia i mechanizmy prowadzące do jej rozwoju. Do niedawna uważano, że za wszystkie przypadki astmy odpowiadał ten sam patomechanizm, a różniły się one tylko stopniem nasilenia objawów. Wraz z postępem badań nad fenotypami obraz ten uległ zmianie i obecnie możemy przypuszczać, że odmienne mechanizmy odpowiadają za różne fenotypy astmy.

74 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 71-76 Czynniki ryzyka astmy ciężkiej Badania SARP pozwoliły zidentyfikować kilka kluczowych czynników ryzyka związanych z rozwojem astmy ciężkiej [11]. Ciężka postać choroby okazała się bardziej powszechna wśród kobiet po okresie dojrzewania. Otyłość wydawała się korelować ze stopniem ciężkości choroby w astmie o późnym początku, co u kobiet może mieć związek z działaniem hormonów płciowych, lub zapaleniem związanym z funkcją immunomodulacyjną mediatorów uwalnianych przez tkankę tłuszczową [12-15]. U biernych palaczy stwierdzono większy stopień obturacji dróg oddechowych i niższą aktywność osoczowej dysmutazy ponadtlenkowej [16]. W populacji chorych na astmę ciężką zauważono również częstsze występowanie świstów oddechowych w dzieciństwie, refluksu żołądkowo-przełykowego, zapalenia zatok, infekcji i zapaleń płuc, a także alergii na antygeny roztoczy kurzu domowego, alternarii oraz nadwrażliwości na aspirynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne [17]. Ponadto badania wykazały, że pacjentów z astmą ciężką cechowały istotnie niższe wartości parametrów wentylacyjnych. Stwierdzono, że dłuższy czas trwania choroby stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju jej ciężkiej postaci. Brak systematyczności leczenia i zła współpraca pomiędzy lekarzem i pacjentem potencjalnie może prowadzić do częstszego występowania objawów, zaostrzeń choroby i hospitalizacji. Z rozwojem astmy ciężkiej, tak jak w przypadku innych chorób przewlekłych, często związane są zaburzenia psychiczne i psychologiczne. Zaburzenia tego typu mogą wpływać na gorszą kontrolę choroby, częstsze zaostrzenia i upośledzone postrzeganie symptomów. Zmiany strukturalne płuc i udział drobnych oskrzeli Oprócz niepełnej odwracalności obturacji po podaniu leków rozkurczających oskrzela, badania pacjentów z astmą ciężką wykazały obecność zjawiska pułapki powietrznej (air trapping), czyli wzrostu objętości zalegającej w płucach [2,18,19]. Sugeruje to zwiększony udział małych oskrzeli i oskrzelików w procesie chorobowym. Aby dokładniej zbadać znaczenie zmian strukturalnych w upośledzeniu funkcji płuc Busacker i wsp. [20] zbadali przy pomocy tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego 424 pacjentów z programu SARP. Badania te wykazały zwiększenie grubości ścian dróg oddechowych u chorych na astmę ciężką. Ponadto zauważono korelację między wzrostem objętości zalegającej w płucach i stopniem ciężkości choroby. Czynnikami ryzyka wystąpienia pułapki powietrznej były atopia, neutrofilowy typ zapalenia, przebyte zapalenia płuc i długi czas trwania choroby [21]. Zapalenie i trwała przebudowa oskrzeli Przewlekłe zapalenie w astmie cechuje najczęściej podwyższona eozynofilia, jednak w badaniach cięższych postaci choroby zauważono istotnie podwyższony poziom neutrofili. Początkowo uważano, że ma to związek z przewlekłym stosowaniem wziewnych kortykosteroidów, które mają istotne działanie proapoptotyczne w stosunku do eozynofili, a nie neutrofili [22]. W astmie ciężkiej neutrofile wydają się aktywnie uczestniczyć w procesie zapalenia, a ich poziom koreluje ze stopniem uszkodzenia oskrzeli i obniżoną odpowiedzią na kortykosteroidy [23-25]. Zależności te prawdopodobnie wynikają ze zmiany profilu zapalenia z Th 2 na Th 1 -zależny, z podwyższoną ekspresją TNF-α i interferonu γ [26]. Co ciekawe pacjentów z najcięższymi klinicznie postaciami choroby charakteryzują podwyższone poziomy zarówno neutrofili jak i eozynofili [4]. W celu analizy cech histopatologicznych i immunobiologicznych astmy, w ramach programu SARP wykonano bronchoskopie u 505 pacjentów, z których 151 chorowało na astmę ciężką. Badania histopatologiczne ujawniły różnice w ilościach, podtypach, umiejscowieniu i genotypach komórek plazmatycznych u pacjentów z astmą ciężką. W nabłonku dróg oddechowych dominowały chymazo-dodatnie mastocyty [27]. Biopsje tkanek wykazały zwiększoną grubość nabłonka i blaszki podstawnej w porównaniu z astmą łagodną i umiarkowaną, a także korelację tej grubości z obniżonymi poziomami FEV 1 [28]. Sugeruje to znaczący udział procesu przebudowy oskrzeli (remodelingu) w rozwoju nieodwracalnej obturacji dróg oddechowych w astmie ciężkiej. Zauważono również, że pogrubienie ścian dróg oddechowych jest odwrotnie proporcjonalne do stopnia ich nadreaktywności, co sugeruje, że zjawisko przebudowy stanowi mechanizm ochronny przed skurczem oskrzeli. Zależność pomiędzy tymi dwoma procesami została zbadana i opisana przez Grainge a i wsp [29]. Udowodnili oni, że sam skurcz oskrzeli, nawet przy braku procesu zapalnego, prowadzi do remodelingu oskrzeli u pacjentów z astmą. Sugeruje to, że częstsze występowanie objawów w astmie źle kontrolowanej może powodować obniżenie parametrów oddechowych, a także tłumaczy wpływ długości choroby na ciężkość astmy. Obniżona wrażliwość na kortykosteroidy Kortykosteroidy stanowią podstawę farmakoterapii astmy zapewniając dobrą kontrole objawów choroby oraz poprawę jakości życia pacjentów. W astmie ciężkiej zastosowanie wysokich dawek tych leków daje ograniczone efekty, co sugeruje względną niewrażliwość na tę grupę leków. Stosowanie w praktyce klinicznej sterydów systemowych wiąże się oczywiście z wysokim ryzykiem występowania wielu objawów ubocznych. Występowanie niewrażliwości na kortykosteroidy w astmie ciężkiej może powstawać na drodze wielu mechanizmów. Podejrzewa się, że w większości dotyczą one zmian właściwości receptorów glikokortykosteroidowych (GR) [30]. Mogą one polegać na zmniejszeniu liczby receptorów, zmiany ich powinowactwa do ligandów sterydów, zmniejszenia zdolności wiązania receptorów glikokortykosteroidowych do DNA w jądrach komórek, lub zwiększonej ekspresji zapalnych czynników transkrypcyjnych. Zmiany te mogą występować na podłożu genetycznym, jak również być indukowane czynnikami zewnętrznymi. W badaniach jednojądrzastych komórek krwi obwodowej Nimmagadda i wsp. stwierdzili, że ekspozycja na alergeny u chorych z atopią wywołuje spadek powinowactwa GR do ligandów sterydowych, oraz obniżenie odpowiedzi limfocytów T na działanie deksometazonu [31]. Sugeruje to, że długotrwała ekspozycja na alergeny i wiążące się z nią zapalenie u chorych z astmą może prowadzić do

Łacwik P i wsp. Fenotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej 75 ograniczenia odpowiedzi na terapię GKS i zwiększenia stopnia ciężkości choroby. W badaniach dotyczących wpływu palenia tytoniu na przebieg astmy Chaudhiri i wsp. stwierdzili upośledzoną odpowiedź na GKS zarówno u byłych, jak i obecnych palaczy. Wynika to z obniżonej aktywności deacetylazy histonowej w makrofagach pęcherzykowych po ekspozycji na dym tytoniowy [32]. Reakcja komórek na glikokortykosteroidy jest upośledzona również u osób otyłych. Badania chorych na astmę wykazały, że u pacjentów z wyższym BMI występuje niższa ekspresja MPK-1 w komórkach krwi obwodowej i popłuczyn oskrzelowo- pęcherzykowych po podaniu deksametazonu, a także podwyższona ekspresja TNF-α w komórkach krwi obwodowej [33]. Fenotypy i endotypy astmy ciężkiej w praktyce klinicznej Bez wątpienia niezbędne są dalsze badania w celu lepszego poznania fenotypów i endotypów astmy. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy można wyróżnić przynajmniej 3 rozpoznawalne w praktyce klinicznej fenotypy, które wydają się być najbardziej istotne u chorych na astmę ciężką. Należą do nich astma alergiczna o wczesnym początku, astma eozynofilowa o późnym początku i astma neutrofilowa [34]. Astma alergiczna o wczesnym początku Fenotyp ten charakteryzuje wczesne pojawienie się choroby, chociaż zalicza się tutaj również pacjentów, u których alergię stwierdzono w dzieciństwie, ale astma rozwinęła się dopiero w wieku dorosłym. Występowanie rodzinne sugeruje podłoże genetyczne. Fenotyp ten obejmuje około 40% wszystkich pacjentów z astmą ciężką, chociaż może on również ujawniać się w postaci astmy lekkiej i umiarkowanej. Możliwa jest także progresja choroby. Cięższe postaci występują o chorych z gorszymi wynikami wyjściowej spirometrii, nadwrażliwością na większą liczbę alergenów i dłuższym czasem trwania choroby. Podwyższone poziomy IgE w tym fenotypie sugerują oczywiście dominację mechanizmów Th 2 zależnych w procesie zapalnym, dlatego większość badań i terapii koncentruje się na tym typie zapalenia. Pacjenci z łagodną i umiarkowaną postacią tego fenotypu z reguły dobrze reagują na leczenie kortykosteroidami, jednak w cięższych postaciach leki te nie są całkowicie skuteczne. Jedną z najbardziej obiecujących terapii stosowanych w tej formie astmy jest terapia monoklonalnym humanizowanym przeciwciałem anty-ige omalizumabem, który daje doskonałe efekty kliniczne u pacjentów cierpiących na ciężką astmę atopową [35]. Astma eozynofilowa o późnym początku Fenotyp ten cechuje późniejszy początek choroby, z reguły w 3-5 dekadzie życia. Wydaje się nie mieć związku z alergią, ale występowanie atopii i podwyższonych poziomów IgE jest częstsze niż w zdrowej populacji. Poza tym stwierdza się podwyższoną, pomimo stosowania glikokortykosteroidów, eozynofilię w plwocinie (zwykle powyżej 2%), a także obecność neutrofilii (powyżej 40%). Sugeruje to bardziej złożony charakter zapalenia, niż w przypadku astmy alergicznej. Oprócz odpowiedzi Th 2 - zależnej biorą w nim udział między innymi ścieżki związane z interleukinami Il-33 i Il-17. W tym fenotypie nie zauważono występowania rodzinnego, a ciężkie objawy występują w od początku choroby, bez stopniowej progresji. Astma neutrofilowa Neutrofilia jest najczęściej obserwowana u pacjentów leczonych przewlekle kortykosterydami. W badaniach SARP wysoki poziom neutrofilii korelował z obniżonymi parametrami wydolności układu oddechowego, większą objętością zalegającą i pogrubieniem ścian oskrzeli. Z analiz klasterowych wynika, że fenotyp ten najczęściej objawia się późnym początkiem oraz największą częstością interwencji medycznych i najwyższym użyciem doustnych kortykosteroidów [3]. W patomechanizmach leżących u podłoża fenotypu astmy neutrofilowej mogą brać udział eozynofile, co przez wielu badaczy wiązane jest z najcięższą prezentacją kliniczną choroby. Astma o takim profilu jest również najtrudniejsza do leczenia, ze względu na złożoną immunopatologię i udział wielu różnych mechanizmów w jej rozwoju. Zastosowanie fenotypowania w leczeniu astmy ciężkiej Podział chorych na zróżnicowane fenotypy już teraz może stanowić podstawę dla lepszego doboru i zastosowania dostępnych metod farmakoterapii w leczeniu astmy. Najbardziej obiecującym zastosowaniem fenotypowania są wciąż rozwijane metody leczenia biologicznego. Przykładem tego typu terapii jest humanizowane przeciwciało monoklonalne mepolizumab, skierowane przeciwko interleukinie 5 (IL-5), będącej kluczowym mediatorem w procesie różnicowania, rekrutacji i aktywacji eozynofili [36]. W pierwszych, randomizowanych próbach klinicznych mepolizumabu efekty tej terapii były niezadowalające. Pomimo stwierdzanego u pacjentów spadku eozynofilii we krwi i plwocinie, brak było poprawy parametrów oddechowych. Wyniki te wzbudziły wątpliwości dotyczące roli eozynofilii w rozwoju astmy. Dopiero próby kliniczne, w których zastosowano dobór pacjentów do danego typu terapii na podstawie fenotypów zapalnych wykazały skuteczność preparatu. Zastosowanie mepolizumabu u pacjentów z astmą eozynofilową (>3% eozynofilów w indukowanej plwocinie) pozwoliło na zmniejszenie częstości zaostrzeń i ograniczenie dawek doustnych kortykosterydów [36-38]. Podsumowanie Mimo licznych badań prowadzonych w celu poprawy skuteczności leczenia astmy ciężkiej wielu chorych nie uzyskuje zadowalającej kontroli, co znacznie obniża ich jakość życia z powodu ciężkich objawów, częstych zaostrzeń oraz skutków ubocznych wysokich dawek leków. Heterogeniczność astmy oskrzelowej, zauważana od lat w praktyce klinicznej, znajduje potwierdzenie w badaniach, jednak zdefiniowanie istotnych klinicznie fenotypów i endotypów, wraz z łatwymi do identyfikacji biomarkerami, wymaga jeszcze dalszych badań [39]. Lepsze poznanie fenotypów i mechanizmów astmy ciężkiej może mieć także wpływ na rozwój nowych metod farmakoterapii, wskazując potencjalne komórkowe i molekularne cele interwencji terapeutycznych.

76 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 71-76 Piśmiennictwo 1. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006; 368: 804-13. 2. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE i wsp. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: 315-23. 3. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE i wsp. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 218-24. 4. Hastie AT, Moore WC, Meyers DA i wsp. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes. J Allergy Clin Immunol 2010; 125; 1028-36. 5. Brasier AR, Victor S, Boetticher G i wsp. Molecular phenotyping of severe asthma using pattern recognition of bronchoalveolar lavage-derived cytokines. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 30-7. 6. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF i wsp. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 388-95. 7. Jia G, Erickson RW, Choy DF i wsp. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 647-54. 8. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA i wsp. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011; 365: 1088-98. 9. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy 2012; 42: 650-8. 10. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB i wsp. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 355-60. 11. Jarjour NN, Erzurum SC, Bleecker ER i wsp. Severe asthma: lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: 356-62. 12. Farha S, Asosingh K, Laskowski D, Hammel J i wsp. Effects of the menstrual cycle on lung function variables in women with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 304-10. 13. Tantisira KG, Colvin R, Tonascia J i wsp. Airway responsiveness in mild to moderate childhood asthma: sex influences on the natural history. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 325-31. 14. Holguin F, Bleecker ER, Busse WW i wsp. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 1486-93.e2. 15. Holguin F, Fitzpatrick A. Obesity, asthma, and oxidative stress. J Appl Physiol 2010; 108: 754-9. 16. Gamble C, Talbott E, YoukA i wsp. Racial differences in biologic predictors of severe asthma: data from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 1149-56.e1. 17. Comhair SA, Gaston BM, Ricci KS i wsp. Detrimental effects of environmental tobacco smoke in relation to asthma severity. PLoS ONE 2011; 6: e18574. 18. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D i wsp. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute s Severe Asthma Research Program. J Allergy ClinImmunol 2007; 119: 405-13. 19. Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW i wsp. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation. J Appl Physiol 2008; 104: 394-403. 20. Busacker A, Newell JD Jr, Keefe T i wsp. A multivariate analysis of risk factors for the airtrapping asthmatic phenotype as measured by quantitative CT analysis. Chest 2009; 135: 48-56. 21. Castro M, Fain SB, Hoffman EA i wsp. Lung imaging in asthmatic patients: the picture is clearer. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 467-78. 22. Nguyen LT, Lim S, Oates T i wsp. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy. Respir Med 2005; 99: 200-7. 23. Gibson PJ, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum IL-8. Chest 2001; 119: 1329-36. 24. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL i wsp. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1001-8. 25. Green RH, Brightling CE, Woltmann G i wsp. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of a subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57: 875-9. 26. Truyen E, Coteur L, Dilissen E i wsp. Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mrna measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006; 61: 202-8. 27. Balzar S, Fajt ML, Comhair SA i wsp. Mast cell phenotype, location, and activation in severe asthma: data from the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 299-309. 28. Cohen L, Tarsi J, Ramkumar T i wsp. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 138-45. 29. Grainge CL, Lau LC, Ward JA i wsp. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. N Engl J Med 2011; 364: 2006-15. 30. Ito K, Chung KF, Adcock IM. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 522-43. 31. Nimmagadda SR, Szefler SJ, Spahn JD i wsp. Allergen exposure decreases glucocorticoid receptor binding affinity and steroid responsiveness in atopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 87-93. 32. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD i wsp. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1308-11. 33. Sutherland ER, Goleva E Body mass and glucocorticoid response in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 682-7. 34. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012; 18: 716-25. 35. Busse W, Corren J, Lanier BQ i wsp. Omalizumab, anti-ige recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90. 36. Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J i wsp. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000; 356: 2144-8. 37. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I i wsp. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 1062-71. 38. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B i wsp. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009; 360: 973-84. 39. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M i wsp. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009; 360: 985-93. 40. Kupczyk M. Wenzel S. US and European severe asthma cohorts: what can they teach us about severe asthma? J Intern Med 2012; 272: 121-32.