PRACE POGLĄDOWE Daria BAŁCZEWSKA Paweł PTASZYŃSKI Iwona CYGANKIEWICZ Odruch z baroreceptorów tętniczych: metody oceny i zastosowanie kliniczne Baroreflex sensitivity: measurement and clinical aspects Klinika Elektrokardiologii Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Centrum Kliniczno-Dydaktyczne Kierownik: Prof. n. med. J.K. Wranicz Dodatkowe słowa kluczowe: odruch z baroreceptorów tętniczych czułość baroreceptorów tętniczych turbulencja rytmu serca Additional key words: baroreflex baroreflex sensivitivity heart rate turbulence Praca finansowana z zadania badawczego numer: 502-03/1-005-04/502-14-185. Homeostaza ciśnienia tętniczego jest niezbędnym warunkiem prawidłowego funkcjonowania organizmu. Współczulna oraz przywspółczulna część autonomicznego układu nerwowego (ANS, autonomic nervous system) działając na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, zapewniają szybką i sprawną regulację ciśnienia tętniczego. Kluczowym elementem w tym procesie jest odruch z baroreceptorów tętniczych (BR). Zaburzenia tego odruchu przyczyniają się do zachwiania równowagi współczulnoprzywspółczulnej, odgrywając ważną rolę w powstawaniu i progresji wielu chorób układu sercowo-naczyniowego. Wskaźnikami oceniającymi funkcję odruchu z BR jest czułość baroreceptorów tętniczych (BRS, baroreflex sensitivity) oraz w sposób pośredni turbulencja rytmu zatokowego (HRT, heart rate turbulence). W wielu badaniach klinicznych potwierdzono przydatność oceny stanu napięcia ANS w stratyfikacji ryzyka pacjentów z takimi chorobami jak nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca czy udar mózgu. Z uwagi na brak możliwości oceny BRS i HRT u osób z utrwalonym migotaniem lub trzepotaniem przedsionków, blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym II i III stopnia oraz u pacjentów z kardiostymulatorem analiza tych wskaźników jest ograniczona do grupy chorych z rytmem zatokowym. Homeostasis of blood pressure is indispensable for proper functioning of the body. Sympathetic and parasympathetic part of the autonomic nervous system (ANS), acting on the principle of negative feedback, ensure fast and efficient regulation of blood pressure. A key element in this process is the arterial baroreceptor reflex (BR). Disorders of BR play a significant role in the development and progression of many diseases of the cardiovascular system. Baroreflex sensitivity (BRS) and heart rate turbulence (HRT) are indicators of ANS function. Many clinical trials confirmed the value of ANS function assessment in risk stratification of patients with diseases such as hypertension, coronary artery disease, congestive heart failure, diabetes and stroke. Neither BRS nor HRT can be assessed in patients with atrial fibrillation and flutter, sino-atrial and atrioventricular blocks or in patients with pacemakers. Analysis of these indicators is therefore limited to a group of patients in sinus rhythm. Adres do korespondencji: Daria Bałczewska Centrum Kliniczno-Dydaktyczne Klinika Elektrokardiologii ul. Pomorska 251 92-213 Łódź, tel.+48 +42 201 43 60; fax. +48 +42 201 43 61 e-mail: daria.balczewska@yahoo.com Odruch z baroreceptorów tętniczych Baroreceptory (BR) są wolnymi zakończeniami aferentnych włókien czuciowych znajdującymi się w przydance ściany aorty oraz zatoki szyjnej. Stanowiąc początkowy element złożonego łuku odruchowego, BR odgrywają dominującą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego. Bodźcem pobudzającym jest siła naporu krwi na ścianę naczynia, powodująca otwarcie kanałów jonowych rozmieszczonych w przydance. Ponieważ każdy BR posiada własny poziom pobudliwości, receptory są stopniowo aktywowane lub dezaktywowane, płynnie przeciwdziałając wahaniom BP (arterial blood pressure). Co ciekawe odruch z baroreceptorów tętniczych charakteryzuje się asymetrią, skuteczniej zabezpieczając przed spadkiem niż przed nadmiernym wzrostem ciśnienia tętniczego [1,2]. Baroreceptory w sposób toniczny hamują współczulną składową autonomicznego układu nerwowego (AUN). Po pionizacji pod wpływem działania czynnika hydrostatycznego i zalegania krwi w żyłach dolnej połowy ciała, odbarczone baroreceptory ograniczają swój hamujący wpływ na współczulną część ANS. Przejściowe przesunięcie równowagi na korzyść aktywacji adrenergicznej wywołuje przyśpieszenie akcji serca, wzrost oporu obwodowego i ustalenie ciśnienia krwi na pożądanym poziomie. Natomiast w przypadku wzrostu BP dochodzi do wzmożenia impulsacji generowanej przez BR, prowadzącej do nasilenia hamowania układu współczulnego. Przewaga przywspółczulna 682 D. Bałczewska i wsp.
doprowadza do efektywnego spadku ciśnienia tętniczego. Należy zauważyć, że w spoczynku, impulsacja parasympatyczna przeważa nad sympatyczną, utrzymując wartości HR (heart rate) i BP na optymalnie niskim poziomie. Dlatego właśnie nieprawidłowości dotyczące odruchu z BR są zjawiskiem niekorzystnym, prowadzącym do przewlekłej aktywacji adrenergicznej, wzrostu BP i HR oraz pogłębienia zaburzeń równowagi współczulno-przywspółczulnej [1-3]. Ocena odruchu z baroreceptorów Ocena sprawności odruchu z baroreceptorów tętniczych polega na określeniu tzw. czułości baroreceptorów tętniczych. Pierwsze metody badawcze stosowane wśród ludzi opracowali Smith i wsp. w latach 60-tych XX wieku. Od tego czasu stworzono szereg technik używanych do oceny BRS, które można podzielić na tzw. testy inwazyjne i nieinwazyjne, w zależności od stosowanych bodźców lub metod pomiarowych. Inny podział rozróżnia analizę BRS dokonywaną podczas spontanicznych i wyindukowanych wahań ciśnienia tętniczego [4-6]. Do intensywnego rozwoju diagnostyki odruchu z baroreceptorów doszło po wprowadzeniu nieinwazyjnego pomiaru ciśnienia tętniczego, dokonywanego i prezentowanego w czasie rzeczywistym podczas wszystkich, kolejnych skurczów serca (ang. beat-to-beat). Stosowane powszechnie urządzenie Finapres, wyparło pierwotnie używaną wewnątrznaczyniową metodę pomiaru BP, pozwalając na przeprowadzenie m.in. pomiaru ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, rzeczywistego ciśnienia średniego tętna, częstotliwości rytmu serca, czasu wyrzutu z lewej komory, objętości wyrzutowej, pojemności minutowej oraz układowego oporu obwodowego. W badaniach klinicznych potwierdzono zgodność wyników uzyskiwanych w sposób inwazyjny i nieinwazyjny, jak również skuteczność w ocenie czułości baroreceptorów tętniczych [7]. Metody inwazyjne oceny BRS Farmakologiczne metody inwazyjne oceniają BRS po zainicjowaniu odruchu poprzez dożylne podanie leków wazoaktywnych. Najczęściej stosuje się fenylefrynę, która będąc czystym antagonistą receptorów α-adrenergicznych, nie zmienia aktywności ANS, ani kurczliwości mięśnia sercowego. Rutynowo podawana jest w bolusie, celem uzyskania gwałtownego wzrostu BP (o około 15-40mmHg), podczas którego rejestrowane jest EKG oraz ciśnienie tętnicze beat-to-beat. Ponadto odruch z BR można ocenić przy zastosowaniu substancji wazodylatacyjnych. Używając leków takich jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna wywołuje się nagły (w przeciągu 8-15 skurczów serca) spadek BP (o około 20 mmhg), potrzebny do obliczenia wskaźnika BRS [4,6]. Czułość BR oblicza się jako zależność między zmianą BP a wywołaną w ten sposób odpowiedzią HR, wyrażoną zmianą odstępu R-R w ms podczas zmiany ciśnienia krwi o 1 mmhg. Biorąc pod uwagę szybkość zachodzących reakcji przyjmuje się, że ich przebieg ma charakter liniowy. Istotność statystyczną dla zależności pomiędzy zmianą BP a wydłużeniem lub skróceniem odstępów Rycina 1 Wykres przedstawiający prawidłowy odruch z baroreceptorów tętniczych po iniekcji fenylefryny w bolusie. Zmiany w tętniczym ciśnieniu skurczowym oraz odstępach R-R wykorzystuje się do wyznaczenia linii regresji (po prawej; za zgodą) [4]. Graph showing normal baroreflex response elicited by a bolus injection of phenylephrine. Changes in systolic arterial pressure and in R-R intervals (on the left) are used for calculation of the regression line (on the right; with permission) [4]. Rycina 2 Wykres przedstawiający upośledzony odruch z baroreceptorów tętniczych. Wzrostowi ciśnienia tętniczego towarzyszy niewielka zmiana odstępów R-R (po lewej). Krzywa regresji- nachylenie poniżej 3ms/mmHg (po prawej; za zgodą) [4]. Graph showing impaired baroreflex response. Increase in blood pressure is accompanied by weak change in R-R interval (on the left). The calculated slope- lower than 3 ms/mmhg (on the right; with permission) [4]. R-R stwierdza się za pomocą współczynnika korelacji Persona. W celu obliczenia czułości baroreceptorów wyznacza się równanie regresji liniowej tych dwóch parametrów w funkcji czasu. Wielkość kąta nachylenia uzyskanej prostej stanowi wartość BRS. Duży kąt nachylenia ilustruje prawidłowy odruch z baroreceptorów, natomiast mały kąt nachylenia wskazuje na upośledzenie odruchu (Ryc. 1,2). Wśród niektórych pacjentów zaobserwowano paradoksalną reakcję baroreceptorów, pod postacią tachykardii z ujemną wartością BRS, co zazwyczaj ma związek ze współistniejącą istotną niedomykalnością mitralną. Uwzględniając prędkość odpowiedzi nerwu błędnego (około 200-600 ms), uważa się że ocena BRS w momencie wzrostu BP lepiej przedstawia aktywność przywspółczulnej gałęzi odruchu. Natomiast krzywe regresji uzyskane w przebiegu spadku BP, cechując się mniejszym kątem nachylenia, obrazują prawdopodobnie część współczulną. Co dodatkowo potwierdza asymetryczny charakter odruchu z baroreceptorów tętniczych [2,4]. W badaniach klinicznych przy użyciu testu z fenylefryną ustalono, że wśród osób zdrowych prawidłowa wartość BRS wynosi średnio 15 ms/mmhg, natomiast wśród pacjentów po przebytym zawale (MI, ang. Myocardial infarction) serca oscyluje około 7 ms/mmhg. Ponadto udokumentowano, że osoby ze współistniejącą niewydolnością serca charakteryzują się istotnie niższymi wartościami BRS, często bliskim zeru [4,8]. W pierwszych badaniach eksperymentalnych, obserwując ogólne pozawałowe pogorszenie funkcji baroreceptorów wykazano, że niska wartość BRS wskazuje na późniejsze wyższe ryzyko migotania komór (VF, ang. ventricular fibrillation) [9,10]. Również w badaniu klinicznym przeprowadzonym przez La Rovere i wsp. potwierdzono wartość rokowniczą wśród pacjentów po przebytym MI. Podczas dwuletniej obserwacji stwierdzono, że BRS wyższy od 3ms/mmHg wiązał się ze śmiertelnością na poziomie 2,9%, natomiast przy niższych wartościach śmiertelność wzrosła do około 40% [4]. W ten sposób granica normy została ulokowana na poziomie 3ms/mmHg, uwzględnianym przez kolejne grupy badawcze. Z uwagi na konieczność podawania leków wazoaktywnych, metody farmakologiczne pomiaru BRS są ograniczone w szerokim zastosowaniu, a w szczególności wśród osób z ciężką niewydolnością serca, u których nagłe zmiany ciśnienia mogą zachwiać delikatny stan równowagi. Przeprowadzone badania potwierdziły jednak możliwość użycia fenylefryny w tej grupie chorych, w ilościach nie przekraczających 10 µg/kg masy ciała. Taka dawka w niektórych przypadkach nie wywołując odpowiedniego skoku BP, nie pozwalała na uzyskanie właściwego wyniku. Ponadto istotnym ograniczeniem metody jest niska Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 11 683
powtarzalność osobnicza, wynikająca z między innymi ze zmiennych warunków laboratoryjnych, dawki i szybkość podania substancji wazoaktywnej, cyklu oddechowego, czynników psychogennych czy doboru próbek do oceny krzywej. Dlatego gremium ekspertów zaleciło przeprowadzanie 3 lub więcej pomiarów w 5 20 minutowych odstępach, z podaniem wartości średniej jako ostatecznego wyniku [4,6]. Innym typem inwazyjnej procedury oceniającej AUN jest badanie mikroneurograficzne (ang.: muscle sympathetic nerve activity - MSNA). W celu bezpośredniej rejestracji aktywności włókien współczulnych unerwiających naczynia mięśni szkieletowych, stosuje się elektrody pomiarowe o średnicy końcówek około 1-5 mikronów. Jedna z elektrod umieszczana jest w zazwojowych włóknach nerwu strzałkowego a druga w odległości około 2-3 cm w mięśniu szkieletowym (elektroda referencyjna). MSNA demonstruje aktywację adrenergiczną za pomocą liczby impulsów przypadających na minutę lub na 100 uderzeń serca oraz amplitudy i czasu trwania tych impulsów [2]. Wyładowania aktywności współczulnej są ściśle skorelowane z akcją serca, dlatego związek pomiędzy zmianami BP z reakcją MSNA (zamiast analizy odstępów R-R) wykorzystano do oceny odruchu z baroreceptorów tętniczych [11]. Cykliczną aktywność współczulną można oceniać w warunkach spoczynkowych jak i w odpowiedzi na różne bodźce (tj. zmiana pozycji, test wysiłkowy, leki, itd.). Wyniki uzyskane za pomocą MSNA wyróżniają się wysoką powtarzalnością, w odróżnieniu do klasycznych pomiarów BRS. Jednak w ostatnio opracowanym badaniu, z uwagi na zaobserwowany brak korelacji pomiędzy wartościami spoczynkowych BRS a wynikami uzyskanymi w MSNA, zwrócono uwagę na ograniczenia w interpretacji otrzymywanych wyników, dotyczące m.in. licznych poza-baroreceptorowych bodźców oddziałujących na współczulny układ nerwowy [12]. Pomimo potwierdzonego bezpieczeństwa i użyteczności, metoda ta nie jest szeroko stosowana z uwagi na inwazyjny swój charakter. Rycina 3 Próba Valsalvy. Faza I: natężony wydech powoduje wzrost ciśnienia. w klatce piersiowej wywołując wzrost BP w aorcie z pobudzeniem BR i odruchowym spadkiem HR. Faza II: Spadek powrotu żylnego poprzez ucisk na żyły klatki piersiowej prowadzi do spadku BP, odbarczając BR, z aktywacją ukł. współczulnego, odruchowym wzrostem oporu obwodowego naczyń i HR. Faza III: po zakończeniu natężonego wydechu dochodzi do spadku ciśnienia w klatce piersiowej i krótkotrwałego spadku BP z odruchowym wzrostem HR. Faza IV: wzrost powrotu żylnego oraz utrzymujący się zwiększony opór obwodowy po aktywacji współczulnej z fazy II powoduje chwilowe, względne nadciśnienie oraz druchowy spadek HR [18]. Valsalva manoeuvre. Phase I: Forced expiration results in thorax pressure increase. This results in aortic pressure rise and reflex bradycardia. Phase II: Compression of thoracic veins reduces venous return and leads to BP fall with baroreflex response, elevated sympathetic activation and reflex tachycardia. Phase III: At the end of forced expiration (with removal of aortic compression) small transient fall in BP and small increase in HR occurs. Phase IV: Resumption of normal venous return and phase II elevated systemic vascular resistance causes BP overshoot and reflex heart rate decrease [18]. Metody nieinwazyjne oceny BRS Do metod nieinwazyjnych oceniających odruch z BR zalicza się próbę Valsalvy, stymulację z użyciem komór szyjnych oraz komputerową analizę spontanicznych oscylacji ciśnienia tętniczego i odstępów R-R. Próbę Valsalvy uważa się za najbardziej fizjologiczny sposób pobudzenia ANS. Przebieg badania obejmuje wykonanie natężonego wydechu przy zamkniętej głośni lub podwyższonym oporze np. przez ustnik podłączony do manometru (zalecane ciśnienie wydechowe 35-60 mmhg), wywołując wzrost ciśnienia w jamie brzusznej i klatce piersiowej. Celem tej procedury jest zmiana dystrybucji krwi w przestrzeni naczyniowej ze zmniejszeniem powrotu żylnego do prawego serca. Przebieg próby Valsalvy można podzielić na 4 fazy, podczas których zachodzą charakterystyczne zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca (Ryc. 3). Fazy II i IV odzwierciedlają aktywność ANS, natomiast fazy I i III mają głównie charakter mechaniczny. W fazie IV dochodzi do wzrostu powrotu żylnego z utrzymującym się wyższym oporem obwodowym z fazy II, prowadzącym do powstania chwilowego względnego nadciśnienia [13]. Aktywowane w ten sposób BR pobudzają układ przywspółczulny wywołując bradykardię, wykorzystywaną do wyliczenia wskaźnika BRS. Powszechnie stosowane protokoły badawcze różnią się znacznie miedzy sobą m.in. czasem natężonego wydechu (10-40 s), sposobem oddychania przed badaniem (spokojny rytm oddychania lub głęboki wdech) oraz uwzględnianiem w analizie całej IV fazy lub tylko okresu względnego nadciśnienia. Zazwyczaj wykonywane są 3 pomiary w 5 minutowych odstępach. Podobnie jak w testach z lekami wazoaktywnymi formułuje się równanie regresji liniowej ze zmian BP w stosunku do odstępów R-R, wyznaczając wartość BRS z kąta nachylenia prostej. Badania obejmujące osoby zdrowe oraz chorych z nadciśnieniem tętniczym i po przebytym zawale serca potwierdziły zgodność wyników uzyskanych w próbie Valsalvy z tradycyjnym testem fenylefrynowym [4]. Jednak Raczak i wsp. stwierdzili, że w populacji pozawałowej, mimo statystycznej korelacji, stopień rozbieżności uzyskanych pomiarów nie pozwala na zamiennie stosowanie tych metod [14]. Dodatkowo osoby z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. left ventricular ejection fraction) 40% oraz bardzo niską wartością BRS w teście fenylefrynowym, uzyskiwały dużo częściej niemożliwe do oszacowania rezultaty. Rostagno i wsp. badając BRS u 52 chorych z rozpoznaną przewleką niewydolnością serca (CHF, chronic heart failure) podczas 26 miesięcznej obserwacji, nie stwierdzili zależności między śmiertelnością a wartością BRS ocenianą podczas fazy IV próby Valsalvy. W związku z powyższym metoda pomimo małej inwazyjności ma prawdopodobnie ograniczone zastosowanie w grupie pozawałowej w szczególności u osób z upośledzeniem funkcji lewej komory [15]. Mało inwazyjna, jednak stosowana głównie w warunkach eksperymentalnych, jest ocena BRS z użyciem tzw.: komór szyjnych. Koncepcja badania bazuje na symulacji zmiany ciśnienia krwi, za pośrednictwem szczelnie przylegającego do szyi zewnętrznego kołnierza, który generuje ujemne lub dodatnie ciśnienie pneumatyczne. Pierwotnie stosowane aparaty okrywały głowę i szyję badanego, jednak wraz z rozwojem techniki znacznie zmniejszono ich rozmiary oraz zapewniono możliwość selektywnego oddziaływania na baroreceptory prawej lub lewej zatoki szyjnej. Lepiej tolerowane przez badanego jest podciśnienie (zazwyczaj stosuje się od -7 do -40 mmhg) odbierane jest przez BR jako skok ciśnienia tętniczego, które powodując odruchowe zwolnienie akcji serca umożliwia ocenę wskaźnika BRS. Odwrotnie podczas zastosowania dodatniego ciśnienia pneumatycznego dochodzi do odbarczenia BR, z przejściowym wzrostem częstości akcji serca i wyrównawczym wzrostem BP [2,4]. Wprowadzenie do diagnostyki zaawansowanych systemów pomiarowych pozwoliło na długotrwałe, wielokanałowe a nawet zdalne monitorowanie parametrów życiowych. Rejestrowane wówczas sygnały obrazują spontaniczną aktywność organizmu, dostarczając bardziej obiektywnych i wiarygodnych informacji o klinicznym stanie chorego. Nieinwazyjne monitorowanie odruchowej regulacji ciśnienia tętniczego podczas jego naturalnych wahań, umożliwiło ocenę BRS w spoczynku, bez zaburzania 684 D. Bałczewska i wsp.
stanu homeostazy układu krążenia. Badanie spontanicznego wskaźnika BRS przeprowadza się w pozycji leżącej, podczas naturalnego lub narzuconego rytmu oddychania, rejestrując przez około 5-10 min szereg informacji dotyczących ciśnienia tętniczego i akcji serca. Dzięki komputerowym algorytmom wykorzystującym złożone teorie matematyczne, stworzono dwie główne metody: sekwencyjną i spektralną [2]. Metoda sekwencyjna polega na wyodrębnieniu z ciągłu cyfrowych zapisów EKG i BP beat-to-beat minimum 3 sekwencji, podczas których następuje wzrost (lub spadek) ciśnienia skurczowego o minimum 1 mmhg i jednoczesne wydłużenie (lub skrócenie) odstępów R-R o minimum 6 ms. Uwzględniając asymetrię odruchu z BR można wyliczyć dwa wskaźniki BRS podczas wzrostu i spadku BP. Tak jak w metodach inwazyjnych tutaj również wyznacza się kąt nachylenia prostej regresji, a wszystkie wyznaczone krzywe stanową podstawę do wyliczenia średniej wartości BRS. Metoda ta pozwala na wyeliminowanie tzw. błędu ludzkiego, ponieważ analiza wykonywana jest automatycznie. Wadą metody jest konieczność uzyskania kilkuminutowej rejestracji EKG niezakłóconej artefaktami lub ekstrasystoliami [4]. Metodyka analizy spektralnej opiera się na założeniu, że zarejestrowane oscylacje BP wywołują adekwatne oscylacje w odstępach R-R, odzwierciedlając odruch z baroreceptorów tętniczych. Transformacja Fouriera, która jest podstawowym narzędziem matematycznego przetwarzania sygnałów, pozwala wyznaczyć wartość mocy widma zmienności akcji serca i zmienności ciśnienia tętniczego. Pagani i wsp. zaproponowali aby czułość BR oceniać w dwóch zakresach częstotliwości: wysokich HF (0,15-0,4 HF; ang. high frequency) oraz niskich LF (0,04-0,15; ang. low frequency). Miarą BRS jest tak zwany współczynnik α, obliczany z pierwiastka kwadratowego stosunku mocy widma oscylacji odstępów R-R do mocy widma oscylacji BP w wyznaczonym zakresie częstotliwości (αhf i αlf). Natomiast Robbe i wsp. przedstawili koncepcję wyliczania wskaźnika BRS ze średniej wartości modułu funkcji przejścia z ciśnienia tętniczego i odstępów R-R w zakresie częstotliwości 0,08-0,14 Hz. Kolejne lata doprowadziły do wielu modyfikacji pierwotnie opisanych technik nie wyłaniając jednoznacznie właściwej strategii [4]. Ograniczeniem metody spektralnej jest konieczność współistnienia wysokiego stopnia koherencji pomiędzy widmami. Natomiast w sytuacji, gdy odruch z baroreceptorów jest istotnie zaburzony (np. w niewydolności serca) koherencja jest również niska, co utrudnia ocenę BRS właśnie u chorych wysokiego ryzyka (Ryc. 6) [4]. Próbując ominąć ten problem, Pinna i wsp. udowodnili na grupie 317 pacjentów z niewydolnością serca, że ocena z całego zakresu LF, niezależnie od koherencji, pozwala uzyskać najlepszy kompromis między jakością pomiaru (np. zaburzenia zapisu przez skurcze dodatkowe) a dokładnością wyniku [16]. Przeprowadzono szereg badań porównujących tradycyjny test z fenylefryną z metodami oceny spontanicznego wskaźnika BRS, potwierdzając liniową zależność pomiędzy nimi, wśród zdrowych wolontariuszy oraz chorych z nadciśnieniem tętniczym [16,17]. Jednak rozbieżność uzyskiwanych wyników otrzymanych za pomocą różnych testów u jednej osoby wynosiła nierzadko więcej niż sama wartość wskaźnika BRS. Analogiczne wnioski, wysunęli Maestri i wsp. oraz Raczak i wsp. w badaniach przeprowadzonych w populacji chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory. W związku z powyższym uznano, że metody te nie mogą być używane zamiennie [18,19]. Niezgodność wyników obserwowana pomiędzy inwazyjnymi i nieinwazyjnymi technikami może wynikać z podstawowych założeń i przebiegu badań. Szybkie dożylne podanie leku podczas testu z fenylefryną powoduje nagły skok BP, podczas gdy ocena spontanicznego BRS ma na celu analizę niewielkich wahań BP w stanie spoczynku. Doszukano się ponadto anatomicznych podstaw tych rozbieżności, wyodrębniając dwa czynnościowo różne rodzaje włókien baroreceptorowych A i C. Włókna A charakteryzując się potencjałami czynnościowymi o dużej amplitudzie oraz ulegając aktywacji podczas wzrostu BP w tzw. obszarze wysokiej rozciągliwości, reprezentują dynamiczny komponent odruchu z BR. Natomiast włókna typu C, z aktywacją w obszarze niskiej rozciągliwości, przewodzą potencjały o niskiej amplitudzie i reprezentują statyczny komponent odruchu [2]. Pomimo opisanych różnic, przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły wartość prognostyczną BRS zarówno dla tradycyjnych jak i komputerowych technik oceny BRS. Nadal pozostaje jednak niewyjaśnione, które z metod pozwalają lepiej ocenić czułość baroreceptorów tętniczych oraz wyeksponować jego wartość w identyfikacji chorych wysokiego ryzyka [16-19]. Nie ustalono dotychczas granic normy spontanicznego wskaźnika BRS, natomiast w wykonanych badaniach jego wartość była zróżnicowana. Wyższe wyniki obserwowano u osób zdrowych: (αlf) 6,6 23,2, (αhf) 8,6 25,1; a niższe u chorych po zawale mięśnia sercowego: (αlf) 10,3 12,8, (αhf) 9,8 13,4 oraz z niewydolnością serca (αlf) 3,5 10,5; (αhf) 7,1 7,4 [4]. Maestri i wsp. zwrócili jednak uwagę, że podczas badania BRS w kolejnych, następujących po sobie dniach różnice jednostkowe wynoszą dla niektórych technik nawet od 58% do 135% początkowych wartości, co należy uwzględnić przy wykorzystaniu wskaźnika BRS w ocenie np. efektu terapeutycznego [20]. Metody oceny BRS podczas spontanicznych oscylacji BP i HR są proste, nieinwazyjne i tanie oraz pozwalają wyłonić działanie odruchu z BR bez aktywacji innych mechanizmów regulujących BP. Dodatkowo eliminują wątpliwość dotyczące wiarygodności pomiarów wynikające ze stosowania substancji wazoaktywnych, gdzie przy skokach BP dochodzi również do zmian właściwości ścian naczyniowych z ulokowanymi w nich BR [4]. Czynniki wpływające na BRS Efektywność odruchu z BR zależy od wielu czynników współistniejących takich jak aktywność układu autonomicznego oraz stanu układu naczyniowego związanego z wiekiem, rozwojem miażdżycy, dietą, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym czy przebytymi zabiegami takimi jak endarterektomia szyjna [21]. Tank i wsp. zaobserwowali obniżenie wartości BRS w grupach osób starszych z najsilniejszą tendencją spadkową między 4 a 5 dekadą życia, natomiast nie zaobserwowali różnic zależnych od płci [22]. Zdania w tej kwestii są jednak podzielone, gdyż np. Laitinen i wsp. wykazali rozbieżność wartości BRS między kobietami i mężczyznami stwierdzajπc, że obok wieku pacjenta, jego płeć jest najsilniejszym fizjologicznym czynnikiem wpływającym na wielkość wskaźnika BRS [23]. Prawdopodobnie utrata elastyczności naczyń tętniczych jest głównym mechanizmem przyczyniającym się do spadku wartości BRS. W celu przeprowadzenia wiarygodnej oceny BRS niezależnej od wieku czy nasilenia miażdżycy Ptaszynski i wsp. opracowali sposób oceny odruchu z BR pozwalający na wyodrębnienie składowej neuralnej. Metodyka badania obejmuje analizę zależności zmian przekroju tętnicy szyjnej podczas kolejnych faz wyrzutu lewej komory w stosunku do odstępów R-R, eliminując składową mechaniczną odruchu [24]. W innym badaniu Schwartz i wsp. w celu przeprowadzenia analizy dynamiki zmian wskaźnika BRS po przebytym MI, wykonali jego pomiary w 18 dniu oraz po 3 i 13 miesiącach. Stwierdzono poprawę funkcji BR jedynie podczas trzymiesięcznej wizyty kontrolnej, z późniejszą stabilizacją [25]. Pomimo kilkudziesięcioletniej eksploracji tematyki dotyczącej baroreceptorów tętniczych dopiero w ostatnich latach zarejestrowano ewolucję czułości BR w ostrej fazie zawału, bezpośrednio po wykonanej koronaroplastyce. Stało się to możliwe dzięki wykorzystaniu metod nieinwazyjnych, bezpiecznych również w niestabilnym okresie choroby. Pomiary wykonywane w 1, 3, 6 i 12 godzinie od zabiegu przedstawiały stopniowy wzrost wartości BRS od 10,7 po 1 godz. do 13,2 po 12 godz. Dodatkowo stwierdzono, że prawidłowa reperfuzja manifestująca się normalizacją odcinka ST w EKG wiązała się z wyraźniejszą poprawą BRS, natomiast brak normalizacji odcinka ST wskazywał na dalsze pogorszenie czułości odruchu z BR [26]. Rydlewska i wsp. stwierdzili również, że u osób z CHF w okresie dekompensacji wskaźnik BRS jest znacznie obniżony w porównaniu do chorych w stabilnym okresie choroby, a jego poprawę można zaobserwować już po około 4 dniach skutecznego leczenia [27]. Niewiele badań przeprowadzono w celu oceny wpływu farmakoterapii na czułość odruchu z baroreceptorów tętniczych, a ich wyniki są rozbieżne. β-blokery w populacji osσb zdrowych i z nadciśnieniem tκtniczym ujawniły trend w kierunku poprawy wskaźnika BRS. Natomiast badania przeprowadzone wśrσd osσb z CAD oraz CHF nie wykazały znamiennych różnic między pacjentami przyjmującymi i nieprzyjmującymi β-adrenolityki [28-33]. Rozbieżne wyniki uzyskano również w przypadku badań dotyczących inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA) obserwując poprawę lub Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 11 685
brak wpływu na czułość baroreceptorów tętniczych u osób z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcowa oraz niewydolnością serca [34-38]. W niewielkim, pilotażowym badaniu wśród pacjentów z CHF, stwierdzono korzystne przesunięcie równowagi ANS w kierunku części przywspółczulnej po zastosowaniu leków obniżających cholesterol oraz poprawę odruchu z baroreceptorów w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach otrzymujących satyny [39,40]. Turbulencja rytmu zatokowego Zjawisko turbulencji rytmu zatokowego (HRT, ang. Heart rate turbulence) będąc związane z działaniem odruchu z baroreceptorów tętniczych, pozwala w sposób pośredni ocenić jego funkcję. HRT definiuje się jako dwufazową reakcję węzła zatokowego na przedwczesne pobudzenie komorowe (VPB ang. ventricular premature beat), z charakterystycznym początkowym przyśpieszeniem (wczesna akceleracja) oraz następczym przejściowym zwolnieniem (późna deceleracja) rytmu zatokowego (RS, ang. sinus rhythm). Schmidt i wsp. dowiedli, że po MI taka dwufazowa odpowiedź węzła zatokowego charakteryzuje osoby niskiego ryzyka, natomiast osłabienie lub brak tej reakcji (Ryc. 5) jest typowe dla osób z grupy wysokiego ryzyka zgonu sercowego [5,41]. Fenomen HRT zainicjowany przez chwilowy spadek ciśnienia tętniczego w przebiegu nieskutecznego hemodynamicznie VPB oraz pauzy poekstrasystolicznej, obrazuje typową reakcję BR. Davies i wsp. wykazali istnienie silnej korelacji między funkcją baroreceptorów a wartością HRT, dostarczając dowodów potwierdzających hipotezę lokalizującą podłoże HRT w odruchu z BR. W ostatnich latach La Rovere i wsp. udokumentowali również taką zależność u pacjentów z niewydolnością serca [5,42]. Ocena wskaźników HRT W celu wykonania analizy HRT konieczny jest zapis holterowski z wiodącym rytmem zatokowym oraz z zarejestrowanymi minimum 5 VPC. Na HRT składają się dwie wartości: początek turbulencji (TO, ang. turbulence onset), który odpowiada zachodzącemu po VPB przyspieszeniu RS oraz nachylenie turbulencji (TS, ang. turbulence slope), które odzwierciedla narastanie późnej deceleracji RS (Ryc. 4) [5]. W pierwszych wieloośrodkowych badaniach klinicznych wśród pacjentów po przebytym zawale serca wartości TO 0% i TS 2,5 ms/odstęp R-R wiązały się z Rycina 4 Turbulencja rytmu zatokowego. TO- początek turbulencji; TS- nachylenie turbulencji (za zgodą) [5]. Heart rate turbulence. TO- turbulence onset. TS- turbulence slope (with permission) [5]. wysokim ryzykiem zgonu, wytyczając w ten sposób granicę normy. W celu oceny indywidualnego ryzyka pacjenta, zdefiniowano trzy kategorie uwzględniające kombinację otrzymanych wyników: HRT0- gdy TO i TS są prawidłowe, HRT1 gdy TO lub TS jest nieprawidłowe oraz HRT2- gdy obydwa parametry są nieprawidłowe [5]. Wartość kliniczna BRS i HRT wśród chorych z przewlekłą chorobą wieńcową oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego Już we wczesnych latach 70-tych XX wieku zaobserwowano pogorszenie funkcji odruchu z BR u tzw. chorych kardiologicznych, jednak dopiero badania opublikowane w 1988 i 1992, obejmujące odpowiednio 78 i 122 pacjentów, zgodnie potwierdziły znaczenie czułości BR w stratyfikacji ryzyka pozawałowego [4]. W pierwszym z nich, podczas 24 miesięcznej obserwacji wykazało, że przy istotnie obniżonej wartości BRS (<3 ms/mmhg) śmiertelność całkowita wzrastała z poziomu 2,9% do 40% [43]. W drugim badaniu zwrócono uwagę na istotny potencjał w przewidywaniu zagrażającym życiu arytmiom [44]. Najsilniejsze dowody na rokownicze znaczenie wskaźników autonomicznych, pochodzą z badania ATRAMI (ang.: Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) obejmującego 1284 chorych po zawale serca, przebytym w poprzedzających 28 dniach. Używając metody z fenylefryną potwierdzono silną wartość prognostyczną w ocenie śmiertelności całkowitej. W trakcie 21 miesięcy obserwacji zarejestrowano 44 zgony z przyczyn kardiologicznych oraz 5 epizodów nagłego zatrzymania krążenia (NZK) nie zakończonego zgonem. Wskaźnik BRS poniżej 3 ms/mmhg okazał się mieć wartość predykcyjną również po uwzględnieniu innych uznanych czynników ryzyka jak LVEF oraz VPC>10/godz. Natomiast łączna analiza wszystkich trzech ocenianych czynników ryzyka (BRS, HRV i nsvt) zwiększała ryzyko zgonu 22-krotnie [45]. Po wprowadzeniu do diagnostyki HRT w 1999 roku przeprowadzono retrospektywną analizę baz danych holterowskich pochodzących z trzech szeroko zakrojonych badań klinicznych (MPIP, EMIAT, ATRAM) [41,46]. Wszystkie trzy badania dotyczyły Rycina 5 Śmiertelność całkowita pacjentów podzielonych wg kategorii HRT w badaniach: MPIP (Multicenter Post-Infarction Program) (po lewej), EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) (w środku), ISAR-HRT (Innovative Stratification of Arrhythmic Risk HRT) (po prawej; za zgodą) [5]. Cumulative mortality rates of patients stratified by HRT categories in the populations of MPIP (Multicenter Post-Infarction Program) (left), EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) (middle), and ISAR-HRT (Innovative Stratification of Arrhythmic Risk HRT) studies (right; with permission) [5]. 686 D. Bałczewska i wsp.
chorych po przebytym MI, wspólne objęły 2172 chorych, ze średnim okresem obserwacji około 2 lat. Badanie MPIP oceniało śmiertelność całkowitą w populacji pacjentów leczonych zachowawczo. Badanie EMIAT przeprowadzone w erze leczenia trombolitycznego, oceniało śmiertelność całkowitą w grupie chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory <40%. Natomiast badanie ATRAMI podjęło próbę oceny groźnych arytmii komorowych w grupie chorych niskiego ryzyka (14,6 % badanej populacji miało LVEF<35%; śr LVEF=49%). W badaniu EMIAT wartość TS była najistotniejszym czynnikiem prognostycznym dla zgonów ogółem, natomiast w badaniu MPIP była drugim co do znaczenia po LVEF. W populacji MPIP śmiertelność wynosiła 9%, 15% i 32% w zależności od kategorii HRT0 HRT1 i HRT2 natomiast w populacji EMIAT odpowiednio 9%, 18% i 34%. Dodatkowo w badaniu ATRAMI wykazano czterokrotnie wyższe ryzyko arytmii komorowej zakończonej i niezakończonej zgonem, w grupie HRT2 w porównaniu do HRT0 [41,46]. Wraz z rozwojem leczenia zabiegowego i farmakologicznego doszło do zmian w trendach dotyczących przeżywalności oraz stratyfikacji ryzyka choroby wieńcowej, dlatego kolejne badania FINGER (Finland and Germany Post-infarction) oraz ISAR-HRT (Innovative Stratification of Arrhythmic Risk) miały na celu identyfikację chorych zagrożonych nagłym zgonem sercowym, leczonych według aktualnych standardów. W badaniu FINGER oceniono między innymi parametry HRT u 2130 pacjentów, wśród których 94% było leczonych β-blokerami, a 70% przebyło angioplastykę naczyń wieńcowych (PCI, ang. percutaneous coronary interventions). W analizie wieloczynnikowej wykazano, że jedynie nieprawidłowe TS oraz epizody nsvt były istotne statystycznie dla śmiertelności z przyczyn kardiologicznych [45]. Natomiast w pierwszym prospektywnym badaniu ISAR-HRT poświęconym analizie HRT, aż 90% populacji było leczone PCI, a 92% otrzymywało β-blokery. Kategoria HRT2, wskazując na 6-krotnie wyższe ryzyko zgonu w dwuletnim okresie obserwacji, była niezależnym czynnikiem predykcyjnym silniejszym nawet od powszechnie stosowanego LVEF, wieku i cukrzycy [48]. Obserwując u chorych po przebytym MI wykazano dodatnią zależność między ilością zajętych naczyń serca a zaburzeniami odruchu z BR, w związku z czym podjęto próbę oceny osób negujących objawy wieńcowe, ale pozostających w grupie ryzyka CAD. Oceniając stan naczyń metodą tomografii komputerowej stwierdzono prostą relację między zaawansowaniem zmian miażdżycowych a niską wartością BRS [49]. W innym badaniu dowiedziono dodatkowo wartości wskaźników BRS i HRT w przewidywaniu przypadków restenozy po zabiegu PCI [50]. Podjęto również próbę ustalenia wartości predykcyjnej BRS i HRT w przewidywaniu kolejnych incydentów wieńcowych nie zakończonych zgonem [51]. Jednak po przebadaniu 675 pacjentów we wczesnym okresie pozawałowym i po 30 miesiącach zarejestrowano 15% nowych epizodów MI, ukazując wartość predykcyjną jedynie w analizie jednoczynnikowej. Natomiast po uwzględnieniu takich wskaźników klinicznych jak wiek, płeć, klasa NYHA, farmakoterapia i cukrzyca wskaźniki te traciły istotność statystyczną. Badacze REFINE (The Risk Estimation Following Infarction Noninvasive Evaluation) dokonali rozbudowanej analizy grupy chorych po przebytym MI z LVEF <50% oceniając w dwóch okresach od incydentu wieńcowego aktywność autonomicznego układu nerwowego oraz wskaźniki niestabilności elektrycznej serca. Analiza w 2-4 tygodniu nie ujawniła znaczenia żadnego elektrokardiograficznego ani autonomicznego wskaźnika ryzyka. Tymczasem kontrola między 10 a 14 tygodniem wykazała wartość prognostyczną parametrów HRT jak i BRS dla wystąpienia punktu końcowego, definiowanego jako zgon sercowy lub zresuscytowane NZK. Próbę oceny optymalnego momentu dla oceny HRT podjęto także w niewielkim tureckim badaniu, wykonując zapisy EKG metodą Holtera w kilka godzin od przyjęcia do szpitala, stwierdzono wysoką wartość predykcyjną HRT właśnie w ostrym okresie choroby. W populacji 128 chorych wykazano, że TS <2,5 ms/odstęp R-R jest równie silnym czynnikiem ryzyka co obniżona funkcja lewej komory <40% [52]. Wartości BRS i HRT w zależności od funkcji lewej komory We wstępnych badaniach klinicznych wskazano dla BRS miejsce w diagnostyce całej populacji chorych po przebytym zawale serca, bez względu na stopień uszkodzenia lewej komory [43,45]. Jednak w kluczowym badaniu ATRAMI ocena BRS w stratyfikacji ryzyka wśród osób z LVEF powyżej 35% okazała się mieć niewielkie znacznie. Natomiast w grupie pacjentów z istotnie uszkodzoną funkcją lewej komory śmiertelność wzrastała z 4,6% do 18% odpowiednio przy wartościach BRS powyżej i poniżej 3 ms/ mmhg [45]. Odwrotne wyniki uzyskano w później przeprowadzonym badaniu, w którym podczas trwającej 5 lat obserwacji nieprawidłowy wskaźnik BRS przepowiadał śmiertelność sercowo-naczyniową również wśród osób z zachowaną funkcją lewej komory [53]. Podobne rozbieżności obserwowano w badaniach dotyczących oceny HRT. W badaniu FINGER analiza podgrup podzielonych według stopnia uszkodzenia lewej komory wykazała, że wśród chorych z LVEF pomiędzy 35% a 50% niekorzystna wartość TS była silniejszym predyktorem nagłej śmierci sercowej (SCD, ang Sudden cardiac death) niż powszechnie funkcjonująca LVEF <35% [47]. Natomiast ocena danych holterowskich w grupie z obniżeniem LVEF <35% nie wpływała na stratyfikację ryzyka SCD. Tymczasem w prospektywnym badaniu ISAR stwierdzono, że ocena parametrów HRT jest komplementarna z oceną LVEF, umożliwiając wyłonić podgrupę osób wysokiego ryzyka zarówno wśród chorych z istotnie uszkodzoną lewą komorą jak i wśród tych z LVEF powyżej 30% [48]. Dodatkowo w badaniu ISAR-RISK stwierdzono, że frakcja wyrzutowa lewej komory i HRT2 w łącznej ocenie wskazują na wyższe ryzyko niż analizowane osobno [54]. Ocena BRS i HRT w niewydolności serca Wiele badań udokumentowało zaburzenia funkcji baroreceptorów występujące nie tylko w zaawansowanej fazie CHF, ale również w stadium początkowym choroby. Znacząca część z tych badań wykorzystywała klasyczny test z fenylefryną [4]. Pinna i wsp. dodatkowo udowodnili skuteczność metody spektralnej w ocenie zagrożenia incydentami kardiologicznymi tej grupie pacjentów [16,55]. W badaniu przeprowadzonym wśród chorych ze zróżnicowaną etiologicznie CHF (50% niedokrwienna, 45% idiopatyczna oraz 5% zastawkowa) w wieloczynnikowej analizie wykazano, że obniżona wartość BRS <1,3 ms/mmhg jest czynnikiem rokowniczym wskazującym na ryzyko zgonu sercowego lub pilnej transplantacji serca, szczególnie wśród osób z ciężką niedomykalnością mitralną [8]. Również jedno z pierwszych prospektywnych badań z 4,5 letnim okresem follow-up, obejmując 35 pacjentów z CHF (głównie o etiologii idiopatycznej) w II i III klasie wg NYHA udokumentowało wartość predykcyjną BRS >1,48 ms/mmhg w przewidywaniu zgonów ogółem [55]. Natomiast przeprowadzone w 2005 roku obejmujące wyłącznie chorych z idiopatyczną kardiomiopatią, nie wykazało użyteczności BRS, ani HRV w przewidywaniu incydentów arytmicznych [56]. Początkowo rola wskaźnika BRS została ustalona na podstawie badań przeprowadzonych przed powszechnym wprowadzeniem β -blokerów do farmakoterapii CHF, a chorzy przyjmujący tą grupę leków byli wykluczani z analizy lub przechodzili przez okres wypłukania z leku. Jednak opracowanie i wprowadzenie w życie wytycznych wymusiło zrealizowanie badania weryfikującego przydatność oceny BRS przy uwzględnieniu aktualnego modelu leczenia. Opublikowana w 2009 r. analiza obejmująca dwie grupy pacjentów: leczonych i nieleczonych lekami z grupy β -blokerów potwierdziła, że czułość baroreceptorów niezależnie od stosowanej farmakoterapii przewidywała wystąpienie poważnego incydentu kardiologicznego, w tym pilnej transplantacji serca oraz wyładowań ICD, dokumentując przydatność w ocenie ryzyka zgonów w przebiegu arytmii lub progresji CHF [57]. W kolejnych latach podążając za oceną baroreceptorów tętniczych nieinwazyjna analiza HRT stała się przedmiotem badań wśród osób z CHF. Stwierdzono, że zaburzenia HRT mają wartość w przewidywaniu incydentów kardiologicznych w przebiegu ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Potwierdzono również silną wartość prognostyczną HRT w grupie chorych z CHF po przebytym zawale serca leczonych wg aktualnych standardów [42-48, 58]. Zastosowanie oceny BRS w kwalifikacji do implantacji ICD W przeprowadzonej analizie populacji chorych z badania ATRAMI podzielonych na grupy niskiego i wysokiego ryzyka zgodnie z wytycznymi określonymi w badaniu MADIT I (LVEF<35% oraz nsvt), stwierdzono że pośród chorych z istotnym uszkodzeniem lewej komory, bez zarejestrowanego nsvt Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 11 687
(uznawanych za chorych niskiego ryzyka), nieprawidłowy odruch z baroreceptorów wskazywał na 4-krotnie wyższe ryzyko zgonu [59]. Natomiast w analizie badania ATRAMI zgodnej z kryteriami sformułowanymi w badaniu MADIT II, wśród 70 wyselekcjonowanych pacjentów z LVEF<30% którzy otrzymaliby kardiowerter-defibrylator, 28 miało obniżoną wartość BRS. Podczas dwuletniej obserwacji w grupie z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory doszło do 11 (16%) zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych natomiast w grupie z obniżoną wartością BRS<3 ms/mmhg doszło do 8 zgonów (29%) [60]. Obejmując większy odsetek pacjentów zagrożonych zgonem, kryteria MADIT II pozwoliłyby dodatkowo uratować życie 3 chorych, co jednakowoż wiązałoby się z koniecznością implantacji ICD w zdecydowanie większej grupie pacjentów. W niedawno opublikowanej podanalizie badania GISSI-HF przedstawiono znaczenie prognostyczne markerów odczynowości autonomicznego układu nerwowego we współczesnej terapii niewydolności serca [61]. W badanej grupie 388 pacjentów ze średnią frakcją wyrzutową lewej komory 33% znajdujących się w II do IV klasie NYHA, oceniano między innymi znaczenie prognostyczne turbulencji rytmu serca. Pomimo dosyć niskiej średniej LVEF, tylko 3,6% pacjentów miała wszczepiony kardiowerter-defibrylator w chwili włączenia do badania. W czteroletnim okresie obserwacji okazało się, że oceniane TS miało nadal niezależne znacznie w przewidywaniu zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz było związane z incydentami arytmii komorowych, zdefiniowanych jako SCD i adekwatne wyładowania ICD. Zastosowanie oceny BR w kwalifikacja do implantacji CRT Kilka badań dostarczyło wstępnych danych dotyczących wpływu terapii resynchronizującej serca na czułość baroreceptorów tętniczych. W grupie 33 pacjentów badanych pierwszego dnia po implantacji CRT badano odpowiedź z baroreceptorów tętniczych w sposób nieinwazyjny z włączoną oraz wyłączoną funkcją resynchronizacji (on/off lub off/on w sposób randomizowany) [62]. Stwierdzono, że stymulacja dwukomorowa w badanej populacji poprawia parametry BRS o 35%. Następnie podczas 6 miesięcznej kontroli, podzielono chorych na dwie grupy responderów i non-responderów w zależności od echokardiograficznej poprawy (wzrost LVEF>15%) [63]. Stwierdzono, że wśród osób które pozytywnie zareagowały na terapię resynchronizującą odnotowano 30% poprawę wartości BRS ocenianej we wczesnej fazie po zabiegu, co różniło się statystycznie od grupy non-responderów, gdzie zmiana BRS wynosiła 2%. Inne badanie oceniało czy początkowy pomiar BRS pozwala wyróżnić pacjentów, którzy prawidłowo zareagują na terapię resynchronizującą komór serca. Wśród 13 pacjentów pomiar BRS był wykonywany poprzez uzyskanie zmiany BP podczas odpowiedniej stymulacji urządzeniem CRT. Stwierdzono że chorzy z BRS> 2,1 mmhg/ms słabiej zareagowali na zastosowane leczenie niż chorzy z niższą wartością wskaźnika BRS [64]. Jeszcze mniej badań zostało przeprowadzonych w celu oceny HRT wśród pacjentów kwalifikowanych do implantacji CRT. Średniawa i wsp. po 6 miesięcznej obserwacji pacjentów, którzy otrzymali CRT, wykazali spadek wartości TO i wzrost TS wśród responderów, natomiast wśród pacjentów, którzy nie odnieśli korzyści z terapii nie stwierdzili żadnych zmian [65]. Podsumowanie W ostatnich latach można zaobserwować wzrost zainteresowania kardiologów oceną autonomicznego układu nerwowego. Z jednej strony jest to wynik pogłębienia wiedzy na temat powiązań między układem wegetatywnym i sercowo-naczyniowym, a z drugiej strony rozpowszechnieniem trudno dostępnych metod badawczych. Pomimo przedstawienia wielu dowodów na skuteczność autonomicznych wskaźników w stratyfikacji ryzyka pacjentów z chorobami kardiologicznymi, jednoznaczna interpretacja wyników jest utrudniona z uwagi na dużą labilność ANS [52]. Dodatkowo brak szeroko zakrojonych randomizowanych badań nie pozwala w chwili obecnej na powszechne wprowadzenie takiej praktyki. W kilku badaniach wykazano że kombinacja różnych niezależnych wskaźników rokowniczych m.in. LVEF, HRT, BRS, zmienność załamka T, czy techniki obrazowe jak np. MRI zwiększają potencjał w nowoczesnej ocenie chorych kardiologicznych [66-68]. Być może opracowanie algorytmu wykorzystującego rozliczne doświadczenia grup badawczych z całego świata pozwoli stworzyć skalę ryzyka torującą drogę w kierunku optymalnej strategii profilaktycznej dla grupy chorych z zaburzoną równowagą współczulno-przywspółczulną o najwyższym zagrożeniu SCD. Piśmiennictwo 1. Traczyk WZ, Trzebski A: Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wyd. 3 zm. i uzup. PZWL. Warszawa, 2001. 2. Szczepańska-Sadowska E, Rużyłło W, Januszewicz W, Januszewicz A: Układ nerwowy a choroby układu sercowo-naczyniowego. Medycyna Praktyczna. Kraków, 2009. 3. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, Buxton AE, Chaitman B. et al: ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Circulation 2006; 114: e385 e484. 4. La Rovere MT, Pinna GD, Raczak G: Baroreflex sensitivity: measurement and clinical implications. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008; 13: 191 207. 5. Bauer A, Malik M, Schmidt G, Bonnemeier H, Cygankiewicz I. et al: Heart rate turbulence: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use: International Society for Holter and Noninvasive Electrophysiology Consensus. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 1353-1365. 6. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW: Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res. 1969; 24: 109-121. 7. Pinna GD, La Rovere MT, Maestri R: Comparison between invasive and noninvasive measurements of baroreflex sensitivity: implications from studies on risk stratification after a myocardial infarction. Eur Heart J. 2000; 18: 1522 1529. 8. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R. et al: Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure. Clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation 1997; 96: 3450 3458. 9. Billman GE, Schwartz PJ, Stone HL: Baroreceptor reflex control of heart rate: a predictor of sudden cardiac death. Circulation 1982; 66: 874-880. 10. Schwartz PJ, Vanoli E, Stramba-Badiale M, De Ferrari GM, Billman GE, Foreman RD: Autonomic mechanisms and sudden death. New insights from analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction. Circulation 1988; 78: 969-979. 11. Sundlöf G, Wallin BG: Human muscle nerve sympathetic activity at rest. Relationship to blood pressure and age. J Physiol. 1978; 274: 621-637. 12. Hart EC, Joyner MJ, Wallin BG, Karlsson T, Curry TB, Charkoudian N: Baroreflex control of muscle sympathetic nerve activity: a nonpharmacological measure of baroreflex sensitivity. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010; 298: 816-822. 13. Klabunde, RE: Cardiovascular physiology concepts. Wyd. 2. Lippincott Williams & Wilkins. Baltimore, 2012. 14. Raczak G, La Rovere MT, Pinna GD: Assessment of baroreflex sensitivity in patients with preserved and impaired left ventricular function by means of the Valsalva manoeuvre and the phenylephrine test. Clin Sci (Colch). 2001; 100: 33 41. 15. Rostagno C, Galanti G, Felici M, Maccherini M, Sani G. et al: Prognostic value of baroreflex sensitivity assessed by phase IV of Valsalva manoeuvre in patients with mild-to-moderate heart failure. Eur J Heart Fail. 2000; 2: 41-45. 16. Pinna GD, Maestri R, Capomolla S, Febo O, Robbi E. et al: Applicability and clinical relevance of the transfer function method in the assessment of baroreflex sensitivity in heart failure patients. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1314-1321. 17. Milic M, Sun P, Liu F, Fainman C, Dimsdale J. et al: A comparison of pharmacologic and spontaneous baroreflex methods in aging and hypertension. J Hypertens. 2009; 27: 1243-1251. 18. Raczak G, Pinna DG, Figura-Chmielewska M, Daniłowicz L, Szwoch M. et al: Porównanie spektralnych metod oceny wrażliwości baroreceptorów tętniczych i testu fenylefrynowego u chorych po zawale serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Folia Cardiol. 2002; 9: 387-395. 19. Maestri R, Pinna DG, Mortara A, La Rovere MT, Tavazzi L: Assessing baroreflex sensitivity in postmyocardial infarction patients: comparison of spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 344-351. 20. Maestri R, Raczak G, Torunski A, Sukiennik A, Kozłowski D. et al: Day-by-day variability of spontaneous baroreflex sensitivity measurements: implications for their reliability in clinical and research applications. J Hypertens. 2009; 27: 806-812. 21. Nasr N, Pavy-Le Traon A, Larrue V: Baroreflex sensitivity is impaired in bilateral carotid atherosclerosis. Stroke 2005; 36: 1891-1895. 22. Tank J, Baevski RM, Fender A, Baevski AR, Graves KF. et al: Reference values of indices of spontaneous baroreceptor reflex sensitivity. Am J Hypertens. 2000; 13: 268-275. 23. Laitinen T, Hartikainen J, Vanninen E, Niskanen L, Geelen G, Länsimies E: Age and gender dependency of baroreflex sensitivity in healthy subjects. J Appl Physiol. 1998; 84: 576-583. 24. Ptaszynski P, Klingenheben T, Gerritse B, Kornet L: Risk stratification after myocardial infarction: a new method of determining the neural component of the baroreflex is potentially more discriminative in distinguishing patients at high and low risk for arrhythmias. Europace 2008; 10: 227-234. 25. Schwartz PJ, Zaza A, Pala M, Locati E, Beria G, Zanchetti A: Baroreflex sensitivity and its evolution during the first year after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988; 12: 629-636. 26. De Ferrari GM, Sanzo A, Castelli GM, Turco A, Ravera A. et al: Rapid recovery of baroreceptor reflexes in acute myocardial infarction is a marker of effective tissue reperfusion. J Cardiovasc Transl Res. 2014; [Epub ahead of print]. 27. Rydlewska A, Jankowska EA, Ponikowska B, Borodulin-Nadzieja L, Banasiak W, Ponikowski P: Changes in autonomic balance in patients with decompensated chronic heart failure. Clin Auton Res. 2011; 21: 47-54. 28. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Passantino A, Totaro P. et al: Beta-blocker effects on respiratory sinus arrhythmia and baroreflex gain in 688 D. Bałczewska i wsp.