Alkoholizm i Narkomania, Tom 14, Nr l, ss. 59-76 OD MOTYWACJI DO "NAGRODY" EKSPERYMENTALNE MODELE "GŁODU" I NAWROTÓW PICIA ALKOHOLU ETYLOWEGO Eliza Koroś" Przemyslaw Bieńkowski', Wojciech Koslowski Zakład Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie FROM MOTIVATION To REWARD: EXPERIMENTAL MODELS OF ALCOI-IOL CRAVING AND RELAPSES To ALCOHOL DRINKING ABSTRACT - Aleohol dependenee is a protracted syndrome Dr menlal and somatie disturbances with intermittent periods ar deterioration and remissions. The syl11ptoms ar psyehologieal dependence are or erueial importanec to the diagnosis ar alcoholism. Working out an animai model or alcoholism should include rcferenees to the clinically important phenomcna related to psychological dependencc - such as loss of control, compulsive seeking and craving for alcohoj, and drink ing relapses. Unronunately, no clinically adequate animul model of aleohol dependence has yet been devcloped. Construeting a model, whieh would takc into accollnt not onły quantitative aspects of drinking but primariły the inercased motivational value of aleohol, still prcsents a challenge. This paper out1ines the present directions in developing new, pre-clinical models Dr alcollolism. Particular attcntion is givcn to a model of chroni c, spontaneolls and rcocclifring alcohol drinking, as well as to the procedures of alcohol sełf-adminislration, extinetion and rcinstatement orbchavioral responses rcwarded wlth alcohol administration. Kcy words: ethanol, craving, relapse, animał modcls or ajcohojisl11. Środki uzależniające, takie jak kokaina, heroina, LSD, nikotyna czy etanol, pomimo, iż są związkami o różnorodnej budowie chemicznej i odmiennym działaniu farmakologicznym, posiadają szereg cech wspólnych. Wszystkie prowadzą do rozwoju uzależnienia, wpływając na procesy odpowiedzialne za regulację funkcji emocjonalnych i zachowań motywacyjnych. Początkowo, zażywane są przede wszystkim ze względu na wywoływanie przyjemnych doznał;: pozwalają pozbyć się lęku, nieśmiałości, zaspokajają ciekawość, wprowadzają w dobry nastrój. Po pewnym czasie, przyjmowane są już nie dla zabawy czy eksperymentowania, ale w celu uzyskania określonego stanu psychicznego. Niepostrzeżenie zajmują centralne miejsce w życiu zażywających je osób. Manifestuje się to między innymi upośledzeniem lub brakiem * Autorzy byli stypendystami Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej 59
Eliza Koroś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski kontroli nad zachowaniami związanymi z poszukiwaniem substancji uzależniającej (3). Osobę uzależnioną charakteryzuje skupienie całej aktywności życiowej na zdobywaniu i zażywaniu narkotyku. Inne zachowania, istotne dla przetrwania jednostki, zaczynają mieć dla niej coraz mniejsze znaczenie motywacyjne. W przypadku osoby uzależnionej od alkoholu prowadzi to do sytuacji, w której zachowanie zdominowane jest przez poszukiwanie alkoholu i niekontrolowane picie (2). Etanol zajmuje szczególne miejsce wśród środków uzależniających. Z jednej strony określany bywa jako "słaby" narkotyk, gdyż do wywalania działania farmakologicznego potrzebne są duże, liczone w gramach na kilogram masy ciała, ilości alkoholu. Z drugiej strony, to właśnie etanol najczęściej (poza nikotyną) bywa przyczyną uzależnień (11). Stanowi nie tylko źródło poważnych, groźnych dla życia szkód zdrowotnych, ale także znacznych problemów społecznych i ekonomicznych (1, 3, 61). Uzależnienie od alkoholu etylowego; definicje i kryteria diagnostyczne Uzależnienie od alkoholu etylowego, zgodnie z definicją, jest zespołem zaburze.i psychicznych i somatycznych z naprzemiennie występującymi okresami zaostrzeń (ciągi picia) i remisji (abstynencja) (10). Uzależnienie od alkoholu jest zatem typowym schorzeniem przewlekłym i nawracającym (2). Złożony jego charakter może obejmować zarówno cechy zależności somatycznej ("fizycznej"), jak i psychicznej (2,3). Komponent somatyczny uzależnienia wiąże się ze zmianami neuroadaptacyjnymi prowadzącymi do rozwoju tolerancji oraz do wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego (z ang. withdrawa/ syndrome) po odstawieniu alkoholu. U podłoża wspomnianych procesów neuroadaptacyjnych leżą wielokierunkowe zmiany w strukturze błon komórkowych (27), niektórych układach neuroprzekaźnikowych, receptorach blonowych, kanałach jonowych oraz wewnątrzkomórkowych mechanizmach przekazywania informacji (24,25, 36). Komponent psychiczny uzależnień, w tym uzależnienia alkoholowego, charakteryzuje przede wszystkim utrata kontroli nad piciem (/ass o[ eontrol), "głód" alkoholu (craving) oraz zaburzenia behawioralne polegające na kompulsywnym poszukiwaniu środka uzależniającego (eompu/sive drug-seeking behaviaur) {3). Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przedstawionymi w 10. wersji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Przyczyn Zgonów (lcd-io), jak i klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-lV) decydującymi dla rozpoznania uzależnienia od alkoholu sq objawy zależności p5ychicznej, natomiast występowanie objawów tzw. zależności "fizycznej" nie jest warunkiem ani niezbędnym, ani wystarczającym do postawienia diagnozy (3, 29). Podobnie, sam fakt spożywania dużych ilości alkoholu nie wystarcza do rozpoznania uzależnienia, gdyż czasowe zaprzestanie picia lub ograniczenie ilości wypijanego trunku nie wydaje się stanowić problemu dla znacznej części alkoholików. Większość z nich ma za sobą liczne okresy spontanicznej, często długotrwałej, abstynencji. Problemem jest natomiast niemożność utrzymania abstynencji i zapanowania nad chęcią spożycia alkoholu, co może prowadzić do nawrotu picia nawet po latach remisji (3, 40, 51). 60
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu"... Ryc. 1. Nalurab.y przebieg uzależlliellia od alkollolu picie absty picie absty picie absty picie??.'l nencja nencja nencja >s u nawrót U nawrót - CS(+) CS(+). porcja alkoholu porcja alkoholu - stres - stres CS(+) - bodźce warunkowe kojarzone wcześniej z alkoholem porcja alkoholu - pierwszy "kieliszek" alkoholu po okresie abstynencji (z ang. priming dose) :;:~ U 1./ nawrót. CS(+). porcja alkoholu - stres Charakterystyka uzależnienia psychicznego: znaczenie "g/odu" alkoholu i nawrotów picia Jeszcze do niedawna tradycyjne podejście do alkoholizmu koncentrowało się na usuwaniu powikłań medycznych, a nie na leczeniu istoty choroby. Należy podkreślić, że alkoholizm to znacznie więcej niż jedynie zatrucie organizmu. Samo wyeliminowa nie uzależnienia somatycznego poprzez detoksykację, czyli zniesienie objawów zespołu abstynencyjnego, nie prowadzi do pokonania nałogu (51). Pozbawiony motywacji i dalszej pomocy pacjent nie jest mniej "uzależniony", mimo przeżycia kilku tygodni w abstynencji (3, 51). Co więcej, istnieją doniesienia świadczące o zależności między natężeniem odczuwanego "głodu" alkoholu a liczbą detoksykacji (41). Nawrót (re/apse) - powrót do picia po okresie dłuższej abstynencji - jest wg niektórych teorii (40, 43, 56) związany z występowaniem subiektywnego "głodu" alkoholu (craving). Zjawisko nawrotów jest istotnym problemem - medycznym i ekonomicznym - w przebiegu każdego uzależnienia ze względu na duże prawdopodobieństwo powrotu do nałogu pacjentów kończących pełny cykl leczenia. Według ostrożnych szacunków, częstość nawrotów w ciągu pierwszych 12 miesięcy od momentu zaprzestania picia sięga 75-90%, nawet u silnie zmotywowanych osób podejmujących aktywnie próbę leczenia (63, 68, 69). Pojęcie nawrotu obejmuje procesy, które rozpoczynają się znacznie wcześniej niż w momencie pierwszego kontaktu abstynenta z alkoholem. Ponadto, nawrót nie kończy się na wypiciu "pierwszego kie liszka". Analizując zjawisko nawrotu należy więc zwrócić uwagę na cały okres absty nencji (3). Nawroty picia występują często w sytuacjach, w których pojawiają się bodźce wa runkowe kojarzone z wcześniejszym spożywaniem alkoholu. Podobnie, spożycie pojedynczej porcji alkoholu ("wpadka", lapse) jest często przyczyną dalszego niekontrolowanego picia (44, 54). U znacznej części badanych widok i zapach alkoholu oraz 61
Eliza Koraś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski spożycie małej dawki nasilały subiektywnie odczuwany "głód" alkoholu (3). Innymi czynnikami wysokiego ryzyka są negatywne stany emocjonalne oraz stres (14, 44). Badania retrospektywne wykazały, że lęk, reakcja na stres, czy obniżenie nastroju wzbudzały subiektywny "głód" alkoholu u około 75% badanych i prowadziły do nawrotu u ponad 50% z nich (49). Badania farmakologiczne prowadzone w warunkach klinicznych skoncentrowane są obecnie na poszukiwaniu sposobów skutecznego zapobiegania nawrotom picia. Spośród wielu badanych substancji, tylko dwa związki, akamprozat i naltrekson (lub inni antagoniści receptorów opioidowych np. nahnefen), wydają się być użyteczne klinicznie. Stosowanie naltreksonu lub akamprozatu istotnie zmniejsza odsetek chorych, u których dochodzi do nawrotu picia (63, 64, 66, 69). Znacznie mniejsze znaczenie wydają się, przynajmniej w chwili obecnej, mieć środki działające na układ serotoninergiczny (SSR1, agoniści receptora 5-HT 1A, antagoniści receptora 5-HT 2A ) oraz kwas gamma hydroksy-masłowy (GHB) (23). Wciąż niewyjaśniona pozostaje kwestia czy naltrekson wydłuża abstynencję jedynie przez bezpośrednią interakcję farmakologiczną z alkoholem, a ściślej z ośrodkowymi mechanizmami opioidowymi powiązanymi pośrednio z działaniem etanolu. Zgodnie z takim założeniem, stwierdzono, że korzyści ze stosowania naltreksonu odnoszą głównie ci uzależnieni, którzy łamiąc zobowiązanie abstynencji próbują pić alkohol. Brak oczekiwanych efektów sprawia, że zainteresowanie uzależnionego alkoholem wygasa (26, 50, 61). Według innej teorii, naltrekson może zmniejszać "głód" i ryzyko nawrotu picia przez hamowanie działania bodźców warunkowych skojarzonych z alkoholem (64). Ryc~ 2. Hipotezy dotyczące WpłyWIl akamprozatu i naltreksonu Ila nawroty picia picie absly- absty- abstynencja nencja nencja e R nawrót R nawrót akamprozat ----. CS(+) - CS(+) 8 porcja alkoholu stres - porcja alkoholu ~ naitrekson - stres CS(+) - bodźce warunkowe kojarzone wcześniej z alkoholem porcja alkoholu - pierwszy "kieliszek" alkoholu po okresie abstynencji (z ang. priming dose) Uważa się, że akamprozat ułatwia wytrwanie w abstynencji poprzez hamowanie reakcji organizmu na bodźce warunkowe kojarzone wcześniej z alkoholem i w konsekwencji - zmniejszenie subiektywnie odczuwanego "głodu" (64). Ostatnio, w celu zwiększenia skuteczności leczenia postulowane są próby łącznego stosowania naltrek- 62,. 1.../
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu"... sonu i akamprozatu. W tym przypadku chodziłoby o zmniejszenie "głodu" alkoholu (akamprozat) oraz o przerwanie "błędnego koła" wzmacniającego działania alkoholu prowadzącego do przejścia "wpadki" w pełnoobjawowy nawrót picia (naltrekson) (65). Coraz częściej sugerowane jest także łączne przyjmowanie innych związków, jak np.: łączenie naltreksonu z selektywnymi inhibitorami zwrotnymi serotoniny (13, 38), czy stosowanie innego antagonisty receptorów opioidowych nalmefenu (45). Zwierzęce modele uzależnienia od alkoholn Z założenia, laboratoryjny model choroby polega na sztucznym wywołaniu SCllOrzenia lub przynajmniej pewnych jego objawów. Z oczywistych przyczyn zadaniem niezwykle trudnym jest konstrukcja właściwego i wiarygodnego, zwierzęcego modelu zaburzeli psychicznych. Zwierzęcy model uzależnienia od alkoholu powinien, jeśli to tylko możliwe, dotykać samej istoty problemu, a więc zależności psychicznej (OSM IV). Przez wiele lat, konstruowano zwierzęce modele alkoholizmu odnosząc je wyłącznie do uzależnienia "fizycznego" (tolerancja, zespół abstynencyjny). Sądzono bowiem, że modelowanie uzależnienia "psychicznego" u zwierząt jest w zasadzie niemożliwe. Wydaje się, że ostatnie lata przyniosły jednak pewien postęp w tej dziedzinie (6, 7, 33, 67). Ze względu na fakt, iż alkohol nie jest spontanicznie preferowany przez szczury, stosuje się różne procedury indukcji picia oraz metody mające na celu zwiększenie jego spożycia. Na uwagę zasługują zwłaszcza genetycznie selekcjonowane linie szczurów krzyżowanych wsobnie przez wiele pokoleli. Linie szczurów spożywających spontanicznie alkohol etylowy: P (Prefen'ing Rats), HAO (High Alcohol-Drinking), AA (Alko-Alkohol), sp (Sardinian-Preferring), UChB (the University of Chile BJ, przydatne są do badań nad neurochemicznym i behawioralnym podłożem wzmożonej preferencji alkoholu (21,22,35,37,42). Warto wspomnieć także o szczurach szczepu Fawn-Hooded wyselekcjonowanych w kierunku obniżonej funkcji układu serotoninergicznego. Szczury te charakteryzują się wysoką preferencją alkoholu (55), podobnie zresztą jak myszy pozbawione genu kodującego receptor serotoninergiczny 5-ET'B (5-HTIIJ-knockout mice) (12). Trzeba jednak nadmienić, iż zasadniczym parametrem ocenianym u Szczurów selekcjonowanych genetycznie w kierunku wysokiej preferencji alkoholu jest ilość wypijanego etanolu. Poza wspomnianymi manipulacjami genetycznymi znane są inne procedury indukcji picia alkoholu. Warto wspomnieć o metodach polegających na wywoływaniu zjawiska polidypsji (46), picia indukowanego brakiem pokarmu (47), czy wymuszaniu picia alkoholu stanowiącego jedyne źródło płynów (16). Jednak długotrwałe przymuszanie do spożywania etanolu prowadzi jedynie do zależności "fizycznej", a uzależnienie "psychiczne" może się rozwinąć jedynie wtedy, kiedy zwierzęta mają wolny dostęp do wody i alkoholu (67). Uzależnienie "psychiczne" w modelach zwierzęcych: zalożenia teoretyczne Celem farmakoterapii alkoholizmu powinno być, jak w przypadku każdego innego zespołu nawracającego, wydłużenie okresu remisji, czyli podtrzymanie abstynencji 63
Eliza Koroś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski (51,63). Niestety, większość eksperymentów przedklinicznych dotyczy inicjacji, często przymusowej i krótkoterminowego picia alkoholu. Procesy neurobiologiczne towarzyszące długotrwałemu, spontanicznemu spożyciu alkoholu, abstynencji i nawrotom picia pozostają wciąż niezbadane. Lata 80. przyniosły większe zainteresowanie mechanizmami spontanicznego picia alkoholu przez zwierzęta laboratoryjne. A obecnie uwagę farmakologów zwracają psychologiczne aspekty uzależnieó (64, 67). Nadal jednak większość badaó doświadczalnych nie wnika w mechanizmy kluczowych, z klinicznego punktu widzenia, zjawisk (poszukiwanie i "głód" alkoholu, niemożność wytrwania w abstynencji i nawroty picia). Alkohol jest dla organizmów wyższych złożonym bodźcem, w działaniu którego decydujące znaczenie odgrywa efekt pozytywnego wzmocnienia. Wszystkie kategorie bodźców pozytywnie wzmacniających (alkohol, pokarm, partner seksualny) utrwalają - "wzmacniają" - te odpowiedzi behawioralne, które umożliwiają ponowienie kontaktu z bodźcem. Innymi słowy, dany typ zachowania jest utrwalany przez swoje konsekwencje (tzw. warunkowanie instrumentalne) (3, 30, 57). Należy wyraźnie podkreślić, że bodziec wzmacniający musi nie tylko przynosić organizmowi określoną korzyść ("nagroda"), ale powinien też wzbudzać pozytywny stan motywacyjny wyzwalający poszukiwanie ponownego kontaktu z bodźcem. To istotne rozróżnienie motywacji od "nagrody" jest częścią szerszej koncepcji zachowaó motywacyjnych (17, 18, 30, 31). Zachowaniem motywacyjnym jest wrodzona lub wyuczona, uporządkowana sekwencja zachowaó nakierowanych na zdobycie (lub uniknięcie) bodźca o potencjalnie korzystnym (lub niepożądanym) dla organizmu działaniu (17). Jak wszystkie zachowania motywacyjne, zachowania motywowane przez alkohol można podzielić na trzy fazy: (l) przygotowawczą, (II) konsumacyjną, (lll) postkonsumacyjną. Faza l to poszukiwanie alkoholu skojarzone z subiektywnym "głodem" o różnym nasileniu (seeking, wanting). Fazę konsumacyjną stanowi picie alkoholu prowadzące do stanu nasycenia. Stan nasycenia (faza postkonsumacyjna; I'ewal'd phase, likillg, satie/y) utożsamiany jest zwykle z subiektywnie odczuwanym zadowoleniem - "nagrodą" (30, 56, 58). W fazie przygotowawczej, atrakcyjność alkoholu dla organizmu odzwierciedla potrzeba (motywacja) ponowienia kontaktu z trunkiem. Subiektywnie, ów stan motywacyjny, może, choć nie musi, przejawiać się "głodem" alkoholu. Na poziomie behawioralnym, stan motywacyjny wyraża się zachowaniem poszukiwawczym alkoholu (dl'ug seeking)(6, 7, 31, 56). Powyższe zalożenia teoretyczne sugeniją, że uzależnienie od alkoholu i innych substancji można rozpatrywać w kategoriach patologii stanów motywacyjnych, a nie tylko dysfunkcji, wciąż mniej lub bardziej hipotetycznego, "układu nagrody" (18, 31). Być może największym paradoksem uzależnienia jest nasilające się, aż do przymusu, dążenie do zażycia substancji, której rzeczywiste dzialanie nagradzające jest coraz słabsze (19, 48, 56). Warto tu wspomnieć, że długotrwale zażywanie kokainy lub alkoholu prowadzi do rozwoju tolerancji na działania nagradzające tych substancji (9, 29, 48). Mamy zatem do czynienia z narastaniem rozdźwięku między motywacją a nagrodąjako taką (56). Fakt, że mimo rozwoju tolerancji na działanie nagradzające uzależnieni koncentrują całą energię na zdobyciu alkoholu, sugeruje patologię ośrodkowych systemów 64
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu"... motywacyjnych i/lub uwrażliwienie na bodźce warunkowe kojarzone z alkoholem (teoria sensytyzacji procesów motywacyjnych - Robinson i Berridge (56); teoria uczenia asocjacyjnego - Oi Chiara (19». Co ważne, wg kryteriów wspomnianej wyżej klasyfikacji OSM-IV wartość alkoholu jako bodźca motywującego zachowanie osoby uzależnionej wzrasta, zwłaszcza w porównaniu z osobami pijącymi w sposób kontrolowany. Właśnie wzrost wartości motywacyjnej (a nie "nagradzającej") alkoholu wydaje się być zasadniczym elementem uzależnienia psychicznego (3, 18, 19, 29, 31). Zwierzęce modele uzależnienia "psychicznego" od alkoholu Warto podkreślić, że ilość spożywanego alkoholu nie jest wlaściwym parametrem oceniającym zależność "psychiczną". Modele uzależnienia prowadzące w efekcie do wytworzenia przymusu picia mają istotne znaczenie w badaniach nad mechanizmem uzależnienia "psychicznego" od alkoholu. Mechanizm spontanicznego picia i preferencji alkoholu u szczurów można rozwinąć stosując odpowiednie techniki inicjqiące np. procedurę kilkudniowego dostępu do niskich i stopniowo wzrastających stężeń alkoholu (32, 67). Można także podawać roztwory alkoholu słodzone sacharyną, którą następnie wycofuje się zwiększając zarazem stężenie etanolu. Szczególnie interesująca wydaje się jednak metoda polegająca na podawaniu do wyboru z wodą wzrastających stężeń alkoholu od 2% do 8% w fazie inicjowania, a następnie przez okres kilku miesięcy umożliwienia zwierzętom wolnego dostępu do 8% i 16% etanolu oraz wody (33, 34). Obserwuje się wówczas, przynajmniej u części zwierząt, narastanie spożycia alkoholu oraz skokowy wzrost picia pojawiający się po okresie kilkudniowego "odstawienia" etanolu, czyli wymuszonej abstynencji. Okresowe odstawienie alkoholu może prowadzić nie tylko do wzrostu ilości spożywanego etanolu, lecz także, co jest szczególnie ciekawe, do preferowania roztworów o wyższym stężeniu. Ogólnie zjawisko to określane jest jako "efekt odstawienia" (a/eoho/ deprivalion e./jeel, AOE) (62) i wykorzystywane jako jeden z modeli wytworzenia przymusu picia. Uważa się, że model ten, uwzględniając oczywiste różnice filogenetyczne, stanowi analogię ważnego zjawiska leżącego u podstaw uzależnienia psychicznego. Zwierzęce modele oparte na długotrwałym i stopniowo narastającym piciu ałkoholu w warunkach wolnego wyboru wydają się być zbliżone do sytuacji, którą obserwujemy u ludzi. Modele te pozwalają bowiem na analizę takich podstawowych ełementów zależności psychicznej, jak: utrata kontroli nad piciem oraz nawroty picia. Spontaniczne picie alkoholu nie jest jednak dokładnym odzwierciedleniem zjawiska wzmocnienia pozytywnego, które można z większą dozą prawdopodobieństwa obserwować przy wprowadzeniu instrumentalnej procedury samopodawania alkoholu (self-adminislralioll). Instrumentalne procedury pozwalają bowiem określić wartość alkoholu w fazie przygotowawczej zachowania motywacyjnego, behawioralnie manifestującej się poszukiwaniem środka uzależniającego. Miarą działania pozytywnie wzmacniajątego jest wysiłek i nakład pracy włożony w wykonywane czynności instrumentalne, warunkujące uzyskanie porcji etanolu ("nagrody"). Zgodne jest to z faktem, iż im bardziej wartościowa wydaje się dana "nagroda", tym więcej czasu, wysiłku wkłada się w osiągnięcie wyznaczonego celu, a także skłonnym się będzie ponieść wyższe koszty. Procedura samopodawania jest zatem sposobem oceny zacho- 65
Eliza Karaś, Przemysław BieIikowski, Wojciech Kostowski wania nakierowanego na poszukiwanie środka uzależniającego (drug seeking). Stosując procedury instrumentalne można również ocenić zjawisko wygaszania reakcji (extinction), występujące po zaprzestaniu wzmacniania wyuczonego odruchu. Wspomniane wygaszanie jest przykładem przeuczenia reakcji warunkowej. Po zaprzestaniu kojarzenia reakcji z "nagrodą" następuje zaniechanie wykonywania uprzednio wyuczonej reakcji. Na pewnym etapie wygaszania reakcji warunkowej istnieją obok siebie dwa rodzaje skojarzeń (asocjacji): stare - wygaszane i nowe - wytwarzane, nie są one jednak względem siebie symetryczne. Reasumując, zasadniczą różnicą pomiędzy procedurą samo podawania a wygaszaniem jest to, że naciskanie dźwigni nie pociąga za sobą żadnych konsekwencji (alkohol nie pojawia się w podajniku i reakcja nie jest wzmacniana). Bodziec warunkowy przez długi czas nie stanie się jednak bodźcem obojętnym, a ponowiony z nim kontakt wywołać może wyuczoną wcześniej reakcję, czyli spowodować nawrót. Nawrót wywołać mogą też inne bodźce (sygnały) skojarzone uprzednio z samopodawaniem alkoholu, jak też inne czynniki związane z wpływem na stan emocjonalny np. bodźce stresowe. Zdolność wywołania nawrotu przez bodźce warunkowe, uprzednio skojarzone z nagrodą, stanowi miernik zdolności "nagrody" do indukowania procesów warunkowania (43). Podsumowując, opracowanie zwierzęcego modelu uzależnienia od alkoholu powinno odnosić się do aspektów zależności psychicznej, a więc wzrostu wartości motywacyjnej alkoholu, zwracając uwagę na takie zjawiska, jak: poszukiwanie alkoholu (drug-seeking), aktywne samopodawanie etanolu (se1.fadministration) oraz nawrót wyuczonej reakcji (reinstatement) uzyskany po okresie wygaszenia odruchu. Model długo te rmiu owego, spontanicznego i nawracającego picia alkoholu W procedurze eksperymentalnej opracowanej w naszym laboratorium (Ryc.l) można wyróżnić dwa etapy: fazę inicjacji oraz fazę picia właściwego. Ponadto, w fazie "picia właściwego" (Tabela I) występują, powtarzane regularnie, okresy odstawienia alkoholu (okresy abstynencji). Ryc. 3. Model długoterminowego, spojltanicznego i nawracającego picia alko/tolu etylowego wg Koroś i wsp. (32,33) picie picie picie picie,,: picie picie : alkoholu FAZA.0 alkoholu O alkoholu O alkoholu Q alkoholu O alkoholu 0 A A: A: A: A A INICJAC.JI lo 22 dni 201 dni.... faza inicjacji faza "picia wlaściwego" ę.. :~ - odstawienie alkoholu (wymuszona abstynencja) 66
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "g/odu"... TABELA l Faza "picia właściwego" - model długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia alkoholu etylowego (patrz: Ryc. 3). Schemat procedur eksperymentalnych wg Koroś i wsp. (32, 33) Procedura eksperymentalna Dostępne roztwory Czas prezentacji (dni) - picie alkoholu 8% etanol, 16% elanol, woda 3 w sumie: 201 dni W Tabeli 2 przedstawiono parametry modelu, które, w założeniu, mogłyby świadczyć o rosnącej z czasem wartości motywacyjnej alkoholu i rozwoju uzależnienia "psychicznego". W Tabeli 3 podsumowano wyniki przeprowadzonych doświadczeń. Wydaje się, że tylko jeden parametr modelu mógłby odzwierciedlać wzrastającą z czasem wartość alkoholu jako bodźca o znaczeniu motywacyjnym. Po kolejnych okresach odstawienia, obserwowano u większości zwierząt przejściowy wzrost spozycia alkoholu. Zjawisko to, znane jako tzw. efekt abstynencji (z ang. a/coho/ deprivation eflecl), jest wg niektórych autorów wyrazem wzmożonego "głodu" alkoholu (33, 62, 64). Za istotny należy też uznać zaobserwowany przez nas fakt, że zwierzęta nie mające wcześniej kontaktu z alkoholem nabywały instrumentalny odruch samopodawania alkoholu równie szybko jak szczury z siedmiomiesięczną historią spontanicznego picia. Także tempo wygaszania reakcji samopodawania było podobne w obu grupach (34). 67
Eliza Koroś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski TABELA 2 Parametry długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia alkoholu odzwierciedlające, w założeniu, wzrost wartości motywacyjnej alkoholu, tj. rozwój uzależnienia "psychicznego" wg Bieńkowskiego (4) Badany parametr Całkowite spożycie alkoha/u U wielu gatunków zwierząt obserwuje się przejściowy wzrost spa- życia alkoholu po okresie abstynencji (tzw. "efekt odstawienia"; z ang. alcoliol deprivatioll ejfect) (32, 62). Efekt odstawienia nic jest związany z zespołem odstawienia i, w założcniu, ma odzwier- (g/kg/24 h) Spożycie poszczególnych stężeń alkoholu Zmiany spożycia a/koholll po okresie wymuszonej abstynencji Wply\v prezentacji alternatywnej" nagrody" (i ozlwór sachmyny) na spożycie alkoholu Zwierzęta z wielomiesięczną historią picia uczono pobierania alko- holu z automatycznego podajnika uruchamianego przez naciskanie przycisku. W czasie codziennych, 3D-minutowych sesji, każde naciśnięcie byjo nagradzane O, l mi 8% alkoholu. W założeniu, zwierzęta z wielomiesięczną historią spontanicznego picia alkoholu powinny łatwiej, w porównaniu ze szczurami kontrolnymi, nabywać odruch samopodawania etanolu. fnicjacja instrumentalnego odruchu salllopodawania alkoholu Wygaszanie odrucllll samopodawania Komentarz W założeniu, rozwój uzależnienia "psychicznego" mógłby manifcstawać się postępującym, lub skokowym, wzrostem spożycia alkoholu. Wzrost wartości motywacyjnej alkoholu mógłby manifestować się wzrostem preferencji wyższych stężeii etanolu. ciedlać wzmożony "głód" alkoholu. Rozwój uzależnienia "psychicznego" mógłby wyrażać się wzrostem efektu odstawienia po kolejnych okresach abstynencji. Test wyboru sacharyna/alkohol przeprowadzano w l i 6 miesiącu fazy picia "właściwego". W tcscie wyboru zwierzęta mialy swobodny dostęp do O, l % roztworu sacharyny i obu stężen alkoholu (8% i 16%). Wzrost wartości motywacyjnej alkoholu mógłby wyrażać się utrzymaniem stałego spożycia etanolu mimo dostępu do alternatywnej "nagrody". Po ustabilizowaniu odruchu samopodawania przeprowadzano sesje wygaszania odruchu. Liczba "nienagradzanych" naciśnięć w czasie sesji wygaszania może odzwierciedlać wartość motywacyjną ("eksperymentalny gl ód") alkoholu (43). Zwierzęta z wielomiesięczną historią spontanicznego picia alkoholu powinny wykazywać zwiększoną oporność na wygaszanie odruchu samo podawania. 68
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu"... TABELA 3 Podsumowanje wyników procedury długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia aljwholu wg Bieńkowskiego (4) Badany parametr Podsumowanie wyników Piśmiennictwo Całkowite spożycie Poza fazą inicjacji picia, całkowite dobowe spo- Karaś i wsp., 1998, alkoholu (glkgl24 h) życie alkoholu było bardzo stabilne i mieściło się 1999 (32. 33) w przedziale od 3.2 do 4.0 g/kg/24 h. Spożycie W fazie picia właściwego, preferencja paszcze- Karaś i wsp., 1998, poszczególnych stężeli gólnych stężeń nie zmieniała się. 1999 (32. 33) alkoholu Zmiany spożycia U niektórych zwierząt obserwowano narastanie Karaś i wsp., 1998, alkoho/u po okresie efektu odstawienia wraz z kolejnymi okresami 1999 (32. 33) wymuszonej abstynencji abstynencji. Wpływ prezentacji 01- Niezależnie ocl miesiąca, w którym wykonywano Karoś i wsp., 1998, tematywnej test wyboru sacharyna/etanol pojawienie się do- 1999 (32. 33) "nagrody" na spotycie datkowej "nagrody" silnie zmniejszało spożycie a/koholu alkoholu (wszystkie wartości F> 1; P < 0,0 l; wieloczynnikowa analiza wariancji). Po prezentacji roztworu sacharyny, niezależnie od wcześniejszej historii picia, ponad 70% zwierząt prawic całkowicie rezygnowała z konsumpcji etanolu. Indywidualna preferencja sacharyny dla tych zwierząt przekraczała 80%. Inicjacja Historia dlugoterminowego, spontanicznego picia Karaś i wsp., 1999 instrumentabwgo alkoholu nie wpływala na nabywanie odruchu (34) odruchu samopodawania alkoholu. samopodawcll1ia Hygaszanie Historia długoterminowego, spontanicznego picia Karaś i wsp., 1999 odruchu alkoholu nie wpływała na tempo wygaszania (34) samopodawania odruchu samopodawania alkoholu, Badanie działania pozytywnie wzmacniającego alkoholu - procednra samopodawauia łeku (self-administration) Standardową procedurą do badania efektu pozytywnie wzmacniającego jest procedura samopodawania leku (drug seif-adminislralioll). W procedurze tej wykorzystuje się zjawisko warunkowania instrumentalnego. Przypadkowe zachowania poszukiwawcze (np. naciskanie na przycisk) zostają utrwalone przez swoje "korzystne" dla organizmu konsekwencje (6, 7, 29. 30, 53). Typową procedurą stosowaną do badania samopodawania alkoholu jest procedura wycofywania sacharozy (sucrose fading) opisana przez Samsona (57). Zwierzęta naci- 69
Eliza Koroś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski skając na przycisk uzyskują dostęp do specjalnie skonstruowanego podajnika, którego ruchome ramię zawiera małą porcję alkoholu. W celu osłabienia awersyjnych efektów smaku alkoholu szczury zdobywają początkowo roztwór sacharozy. Stopniowo, do sacharozy dodawany jest alkohol, a stężenie sacharozy maleje z czasem do zera. Ostatecznie, w modyfikacji procedury Samsona stosowanej w naszym laboratorium (6, 7, 53), szczur naciskając na przycisk zdobywa roztwór 8% etanolu według proporcji: O, I mi roztworull naciśnięcie. Zaletą procedury Samsona jest fakt, że nie ogranicza ona fazy konsumacyjnej zachowania motywacyjnego, co ma miejsce w klasycznej procedurze samopodawania dożylnego. W ten sposób istotne, także w warunkach klinicznych, bodźce smakowo-zapachowe mogą być kojarzone z działaniem alkoholu (6, 20). Instrumentalne procedury samopodawania umożliwiają tworzenie bardziej skomplikowanych modeli "głodu" alkoholu i nawrotów picia (6,7,53). Wygaszanie i nawrót odruchu samopodawania alkoholu - nowy model "głodu" alkoholu i nawrotu picia? Jeśli reakcja instrumentalna przestaje być wzmacniana alkoholem (podajnik wyłączony) to odruch samopodawania podlega wygaszeniu - liczba naciśnięć w jednostce czasu spada praktycznie do zera (6, 53). Wygaszenie odruchu nie jest jednak równoznaczne z eliminacją wytworzonych asocjacji. Uważa się, że wygaszanie różnych odruchów instrumentalnych i klasycznych jest raczej procesem nowego uczenia, w wyniku którego zwierzę zdobywa ważną informację: "naciskanie przycisku nie zawsze aktywuje podajnik z alkoholem (pokarmem, wodą, itp.)" (8, 58). Fakt, że wygaszony odruch nie ulega eliminacji a jego ślad pozostaje w układach neuronalnych, potwierdza zjawisko "nawrotu" odruchu (reil1slalemel1t) wywoływane przez różne kategorie bodźców (6, 53, 58). Do badania wygaszania i nawrotu reakcji samopodawania alkoholu służy opracowany model wygaszania i nawrotu (6). Parametry badane w tej procedurze to liczba naciśnięć w fazie wygaszania (tempo wygaszania (5, 53) i liczba naciśnięć po niezależnej od zachowania zwierzęcia prezentacji bodźca (natężenie nawrotu) (6, 7). Celem procedury jest wzbudzenie nawrotu wygaszonej reakcji instrumentalnej przez bodźce, które zwiększają ryzyko nawrotu picia w warunkach klinicznych. Natężenie nawrotu ma, w założeniu, odzwierciedlać motywację zwierzęcia do zdobycia alkoholu lub innej substancji uzależniającej (43, 58, 59, 60). W modelu stosowanym w naszym laboratorium do wywołania nawrotu wykorzystywany jest złożony bodziec warunkowy (6, 7). Szczury z długą historią samopodawania (minimum 30 codziennych, 30-minutowych sesji) badane są w procedurze wygaszania/nawrotu trwającej, w zależności od długości fazy wygaszania, od 30 do 70 minut. W czasie całej sesji eksperymentalnej, naciskanie na przycisk nie ma żadnych konsekwencji - odruch nie jest wzmacniany. Pierwsze 20-60 minut przeznaczone jest na wygaszenie reakcji instrumentalnej. Po wygaszeniu odruchu następl\ją, niezależne od zachowania zwierzęcia, prezentacje złożonego bodźca warunkowego. Bodźcami warunkowymi są sygnały świetlne i dźwiękowe emitowane przez uruchamiany - automatycznie i losowo - podajnik. Rolę bodźca warunkowego może też pełnić smak i zapach alkoholu, pod warunkiem, że podajnik zostanie wcześniej wypełniony 70
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu" 'H roztworem etanolu. Co ważne, liczba prezentacji podajnika - od 7 do 15 prezentacji trwających 7,5 sekundy - jest zbyt mała, by ilość spożytego etanolu mogła powodować istotne działania farmakologiczne (6). Wygaszenie odruchu samopodawania alkoholu następuje szybko. Krzywa wygaszania dąży asymptotycznie do zera już po 10 minutach (6, 7). W przeprowadzonych do tej pory badaniach wykazano, że 15, ale nie 7, prezentacji wypełnionego 8% alkoholem podajnika wywołuje istotny statystycznie nawrót odruchu (6). Istotny nawrót reakcji instrumentalnej występuje już po 3-4 prezentacjach podajnika i to nawet u szczurów, które nie zdążyły "wykorzystać" żadnej z aktywacji podajnika i spożyć alkoholu. Natężenie nawrotu słabnie wraz z kolejnymi prezentacjami bodźca warunkowego (6). W oddzielnej serii eksperymentów wykazano ponadto, że długość wstępnej fazy wygaszania (20 lub 60 minut) nie wpływa na natężenie nawrotu (F < l; P > 0,2 - analiza wariancji; dane niepublikowane). Co wydaje się szczególnie interesujące, aktywacja pustego podajnika, a więc prezentacja jedynie bodźców świetlnych i dźwiękowych, nie prowadzi do nawrotu (6). Mogłoby się więc wydawać, że za nawrót odpowiedzialne są przede wszystkim warunkowe bodźce orosensoryczne, tj. smak i zapach alkoholu. Kolejne eksperymenty nie potwierdziły jednak tej hipotezy. Natężenie nawrotu nie zależało od stężenia alkoholu wypełniającego podajnik. W rzeczywistości nawrót naciskania na przycisk był równie silny niezależnie od tego czy ramię podajnika wypełniono alkoholem (4% alkohol: 16 naciśnięć/[ O minut; 8% alkohol: 17,5 naciśnięć/[ O minut) czy czystą wodą (15, l naciśnięć/lo minut; F < l; P > 0,4 - analiza wariancji; dane niepublikowane). Podsumowując, nawrót odruchu w opisanej wyżej procedurze wygaszania i nawrotu wydaje się być wywoływany przez złożony bodziec warunkowy, w działaniu którego krytyczną rolę odgrywają właściwości sensoryczne płynu obecnego w podajniku. Ani smak, ani zapach alkoholu nie jest jednak niezbędną składową kompleksu bodźców warunkowych. Przedstawione do tej pory rezultaty stanowią punkt wyjścia dla poszukiwania neurofarmakologicznego podłoża samopodawania alkoholu i nawrotu wywoływanego bodźcem warunkowym. PODSUMOWANIE Optymalny, odpowiadający sytuacji w klinice zwierzęcy model uzależnienia od alkoholu etylowego nie został dotychczas opracowany. Z tego względu konieczne jest skonstruowanie modelu uwzględniającego przynajmniej niektóre, kluczowe z klinicznego punktu widzenia elementy zależności psychicznej od alkoholu, a więc utratę kontroli oraz nawrót picia. W zakresie działań pozytywnie wzmacniających alkoholu przedstawione zostały dwa rodzaje procedur eksperymentalnych: model długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia oraz procedura instrumentalnego, "doustnego" samopodawania alkoholu etylowego (ara! self-administration). Spontaniczne picie alkoholu obserwowane we wspomnianym modelu picia długoterminowego pozwoliło na pośrednią ocenę efektu pozytywnie wzmacniającego, w odróżnieniu od instrumentalnej procedury samopodawania umożliwiającej dokonanie bardziej bezpośredniej oceny. Ze względu na fakt, że działanie pozytywnie wzmacniające 71
Eliza Koroś, Przemysław Biet\kowski, Wojciech Kostowski motywacyjnej, szczególną uwagę alkoholu związane jest ze wzrostem jego wartości zwróciliśmy na zachowania związane z reakcją poszukiwania alkoholu (drug seeking). STRESZCZENIE Uzależnienie od alkoholu jest przewlekłym zespołem zaburzeń psychicznych i somatycznych z naprzemiennie występującymi okresami zaostrzeń i remisji. Kluczowymi dlajego rozpoznania są objawy zależności psychicznej. Opracowanie zwierzęcego modelu alkoholizmu powinno odnosić się do, istotnych z klinicznego punktu widzenia, zjawisk związanych z psychicznym uzależnieniem: utratą kontroli, kompulsywnym poszukiwaniem i "głodem" alkoholu oraz nawrotami picia. Niestety, odpowiadający sytuacji w klinice, zwierzęcy model uzależnienia od alkoholu nie został dotychczas opracowany. Z tego powodu, nadal wyzwaniem jest skonstruowanie modelu, który uwzględniałby nie tylko ilościowe aspekty picia, ale przede wszystkim wzrost wartości motywacyjnej alkoholu. W pracy przedstawiono przegląd kierunków rozwoju nowych przedklinicznych modeli alkoholizmu. Szczególną uwagę zwrócono na model długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia alkoholu, procedurę samopodawania oraz wygaszanie i nawrót odpowiedzi behawioralnych nagradzanych alkoholem. Slowa kluczowe: etanol, "głód" alkoholu, nawrót picia, zwierzęce modele alkoholizmu. PIŚMIENNICTWO l. Alkohol a Zdrowie. Profilaktyka i rozwiqzywanie problemów alkoholowych w Polsce w 1997 roku. Państwowa Agencja Rozwiązywania Problemów Alkoholowych, Warszawa, 1998,22,7-16. 2. Allsop S., Saunders B.: Nawroty i problemy zwiqzane z naduźywaniem alkoholu. W: Gossop M. (Red.), Nawroty w uzależnieniach. (tlum. pol.), Warszawa, 1997: POl\ stwowa Agencja Rozwiązywania Problemów Alkoholowych. 3. Altman l., Everitt B. l., Glautier S., Markou A., Nutt D., Oretti R., Phillips G. D., Robbins T. W.: The biological, socia/ and clinical bases of drllg addiction: COJJlJJ1entQ/)' and debate. Psychopharmacology, 1996, 125,285-345. 4. Bieńkowski P.: "Głód" alkoholu i nawroty picia - postępy psychojarmakologii doświadczalnej. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 1999,3, 82-96. 5. Bietikowski P., Koroś E., Kostowski W., Danysz W.: Effects oj N-Methyl-D-Aspartate receptor Gntagonists on reinforced and l1onrehiforced responding for ethanol in (he rat. Alcohol, 1999, 18, 131-137. 6. Biellkowski P.~ Kostowski W., Karoś E.: The role oj drug-paired stimuli in extinction and reinstatement oj ethanol-seeking behaviollr in the rat. European Journal of Pharmacology, 1999a, 374, 315-319. 7. Bieńkowski P., Kostowski W., Koroś E.: Ethanol-reinjorced behaviour in the rat: effects ojnaltre.tone. European loumal ofpharmacology, 1999b, 374, 321-327. 72
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu"... 8. Bouton M. E., Swartzentruber D.: Sources oj relapse a[ter e.xtinction in Pav/ovian and instrlllnenta/learning. Clinical Psychology Review, 1991, 11, 123-140. 9. Caetano R., Schafer J.: DSM-IV a/eoho/ dependenee in a treatment samp/e o! White, Black, and Mexican-American /v/en. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 1996, 20, 384-390. 10. Chick 1., Erickson C.K. and Amsterdam Consensus Conference Participants: Consensus Conference on alcoho/ clepene/ence and the role ofpharmacotherapy in its trecl/ment. Alcoholism: Clinical and Experimenta1 Research, 1996,20,391-402. 11. Crabbe J.C.: Where does a/eoho/ act in the brain? Mo1ecular Psychiatry, 1997,2, 17-20. 12. Crabbe J.C., Phillips TJ., Feller DJ., Wenger C.M., Lessor C.M., Schafer G.L.: Increased alcohol prejerence and reduced aterda in null mutant mice miss ing the serotonin 5-HT IH. Alcohol: Clinical and Experimental Research, 1996,20, 732-739. 13. Cramer C.M., Gardell L.R., Boedeker K.L., Harris J.R., Hubbell c.l., Reid L.D.: isradipinc combined naltrexone persistently reduces the l'eward-relevant effects o[ eoeaine and aleoho/. Pharmaco1ogy, Biochemistry and Behaviour, 1998,60,345-356. 14. Cummings c., Gordon J., Marlatt G.A.: Relapse: preventiol1 and pl'ediction. W: Miller W.R. (Red.), The Addictive Behaviors. Pergamon, New York, 1980. 15. Curran H.V" Bohan J., Wanigaratne S., Smyth C.: Ac/dWonal met/wdone increases craving fol' heroin: a double-blind, p/acebo-contro/led study oj chronic opia/e llsers reeeiving /IIethadone slibstitlltion trea/ment. Addiction, 1999, 94, 665-674. 16. Deutsch l.a., Eisner A.: Ethanol selfadministration in the rat indlleed by Joreecl drinking ojethanol. Behavioural Biology, 1977,20,81-90. 17. Di Chiara G.: The role o! dopamine in drllg obllse viewedfi'om the perspeetive o! its role inlj1otivation. Drug and Alcohol Dependence, 1995,38,95-137. 18. Di Chi ara G.: A lilotivationallearning hypothesis ofthe role ofmesolimbic dopamine in eampll/sive drllg lise. Journal ofpsychopharmaco1ogy, 1998, 12,54-67. 19. Oi Chiara G.: Drug addiction as dopamine-dependcnf associative learning disorder. European Journa1 ofpharmacology, 1999,375,13-30. 20. Drummond D.C., Cooper T., Glautier S.P.: Conditioned leal'l1ing in alcoho/ dependence: implicatiol1s for elle e.:rposure trealment. British Journal af Addiction, 1990, 85,725-743. 21. Eriksson K.: Genetic selection for voluntgly ethanol col1sumptiol1 in albina rat. Science, 1968 159,739-741. 22. Fadda F., Mosca E., Colombo G., Gessa G.L.: Effect o! spontalleous illgestion o! ethanol on braill dopamine metabolisli1. Life Science, 1989,44,281-287. 23. Garbutt J.C., West S.L., Carey T.S., Lohr K.N., Crews F.T.: Pharmacologieal treatmellt o! aleohol dependenee: a review ojthe evidenee. JAMA, 1999,218, 1318-1325. 24. Gonzales R.A., Hoffman P.L.: Receptor-gated ioil ehanne/s may be se/eelive CNS targetsjor ethanol. Trends in Pharmacological Sciences, 1991,12, 1-3. 25. Grant K.A.: Emerging neuroehemieal eoneepts in the aelions o! ethanol at Iigandgated ion ehannels. Behavioural Pharmacology, 1994, 5, 383-404. 73
Eliza Koraś, Przemysław Bieńkowski, Wojciech Kostowski 26, Herz A,: Endogenolls opioid system and a/eoho/ addietion, Psychopharmacology, 1997,129,99-111. 27, Hoek j,b" Rubin E,: A/eoho/ and membrane-assoeiated signa/ transdlletion, Alcohol and Alcoholism, 1990,25,143-156, 28, Hoffman p, L, Tabakoff 8.: A/eoho/ dependenee: A eommentmy on mechanisms, Alcohol and Alcoholism, 1996, 31,333-340, 29, Hughes j, R" Bickel W, K,: Modeling drllg dependenee behaviors far anima/ and hllman stlldies, Phannacology Biochemistry and Behavior, 1997, 57,413-417, 30. Konarski j.: lntegrative Activity oj {he Brain. University af Chicago Press, Chicago, 1967, 31. Koob G. F.: Hedonic valence, dopamine and ljlotivation. Molecular Psychiatry, 1996, 1,186-189, 32. Koroś E., Piasecki J., Kostowski W., Bieńkowski P.: Saccharin drinking rather than open field behaviollr predicts initial e/hanoi acceptance in Wistar rats. Alcohol and Alcoholism, 1998,33,131-140, 33, Koraś E" Piasecki J" Kostowski W" Bieńkowski P,: Development of a/eoho/ deprivatiol1 e./ject in ra/s: laek oj correlation with saccharin drinking and [acam%r aetivity, Alcohol and Alcoholism, 1999, 34, 542-550, 34, Koraś E" Kostowski W" Bieńkowski P,: Operant respondingfor ethano/ in rats with a /ong-term histoły of Ji'ee-choiee ethano! drinking. Alcohol and Alcoholism, 1999, 34,685-689, 35, Le Marquand D" Phil R,O" Benkelfat c.: Serotonin and a/coho! intake, abuse and dependence: Findings of anima/ studies, Biological Psychiatry, 1994,36,395-421, 36, Leslie S,W" Brown LM" Dildy J,E" Sims j,s,: Ethano/ and neurona/ ca/chll1l channe/s, Alcohol, 1990,7,233-236, 37, Li T,-K" Lumeng L, Doolittle D,P,: Se/ective breeding for a/coho/ preferenee and associated responses, Behavioural Genetics, 1993,23, 163-170, 38, Litten R,Z" Allen lp,: Advances in deve/opment ofmedicationsfor a/eoholislll trealment, Psychopharmacology (Beri), 1998, 139,20-33, 39. Lovinger D. M.; Alcohols and nellrotransmitter gated lon channels: past, present and fililire, Naunyn-Schrniedeberg's Archives ofpharrnacology, 1997,356,267-282, 40, Ludwig A,M" Wikler A., Stark L.H,: The first drink. Psyehobi%gica/ aspeels of eraving Archives ofgeneral Psychiatry, 1974,30,539-547, 41. Malcolm R" Herran le., Anton R.F" Roberts J" Moore 1.: Reclirrent detoxifieation may elevate alcoho/ craving as measllred by the Obsessive Compulsive Drinking sca/e, Alcohol, 2000, 20, 181-185, 42, Mardones J" Segovia-Riquelme N,: Thirty-two years of se/ection of rats for ethanol preference: UChA and UChB strains. Neurobehavioural Toxicology and Teratology, 1983,5, 171-178, 43, Markou A., Weiss F" Gold L H" Caine S, B" Schulteis G" Koob G, F,: Anima/mode/s of eraving Psychopharmacology, 1993, 112, 163-182, 74
Od motywacji do "nagrody": Eksperymentalne modele "głodu" ". 44. MarIatt G.A., Demming B., Reid J.B.: Lass o[ control drinking in alcoholics: an experimentalanalogue. laurnal af Abnarmal Psychology, 1973, 81,233-241. 45. Mason B.J., Salvato F.R., Williams L.D., Ritvo E.C., Cutler R.B.: A double-blijj{f, placebo-controlied study o[ 01'01 nalme[ene [ar alcohol dependence. Archives of General Psychiatry, 1999,56,719-724. 46. Meisch R.A.: The jimction o[ schedule-indllced polydipsia in establishing ethanol as a positive rein[orcer. Pharmacological Review, 1976,27,465-473. 47. Meisch R.A., Kliner D.1.: Etonitazene as a reinforcerfol' rats: increased etonitazenerein[orced behaviollr due to [ood deprivatiol1. Psychophannacology, 1979,63,97-98. 48. Mendeison, J. H., Sholar, M., Mello, N. K., Teoh, S. K., Sholar, J. W.: Cocaine toierance: behavioral, cardiovascular, and neuroendocrine function in men. Neul'opsychopharmacology 1998, 18,263-271. 49. Niaura R.S., Rohsenow D.J., Binkoff J.A., Monti P.M., Pedraza M., Abrams D.B.: Re/evance o[ eue reactivity to understanding alcoho/ and smoking relapse. Journal af Abnonnal Psychology, 1988,97,133-152. 50. Nurt D.: A/eoho/ andthe brain. British Joumal ofpsychiatry, 1999, 175, 114-119. 51. O'Brien Ch. P., Eckardt M. J., Linnoila V. M. J.: Pharlllacotherapy o[ A/coholislll. W: Bloom, F. E., Kupfer, D. J. (Red.): Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, 1995, 1745-1755, Raven Press, New York. 52. O'MalIey S. S., Jaffe A. J., Chang G., Schortenfeld R. S., Meyer R. E., Rounsaville B.: Na/trexone and coping skilis therapy [ar a/coho/ dependenee: acantralled study. Archives ofgeneral Psychiatry, 1992,49,881-887. 53. Piasecki J., Karoś E., Dyr. W., Kostowski W., Danysz W., Bieńkowski P.: Ethano/ rein[oreed behaviour in the rat: ejfeets o[ lincompetitive NMDA receptor antagonist, melllantine. European Joumal ofpharmacology, 1998,354,135-143. 54. Rankin H., Hodgson R., Stockwell T.: elle exposure and rejponse prevention with a/coholics: a controlied triol. Behaviour Research and Therapeutics, 1983,21,435-446. 55. Rezvani A. H., Overstreet D. H., Janowsky D. S.: Genelic serotonin deflciency and alcohol pre[erence in the Fmvn Hooded rats. Alcohol and Alcoholism, 1990, 25, 573-575. 56. Robinson T. E., Berridge K. C.: The neural basis o[ drug craving: on incentivesensitization theoły o[ addiction. Brain Research Reviews, 1993, 18,247-291. 57. Samson H. H.: Initiation o[ ethanol reinforcement 1l!iing a sllcrose-substitution procedure in [ood- and water-sated rats. Alcoholism: CIinical and Experimental Research, 1986, 10,436-442. 58. Self D. W.: The neurobi%gy o[ relapse. W: Karch, S. (Red.): Handbook on Drug Abuse. 1997,442-463, CRC Press, Boca Raton. 59. SelfD. W., Nestler E. J.: Relapse to drug-seeking: new'a/ and moleclilai' mechanisms. Drug and Alcohol Dependence, 1998, 51,49-60. 60. Shaham Y., Stewart J.: Stress reinstates heroin-seeking in drug-:fi'ee animals: on ejfect mimicking heroin, not withdrawol. Psychophannacology, 1995, 119, 334-341. 75
Eliza Koroś, Przel11yslaw Bieńkowski, Wojciech Kostowski 61. Sinclair J. D.: New treaiment options for substance abuse Jrom a public health viewpoint. Annais ofmedicine, 1998,22,357-362. 62. Sinclair J. D., Senter R. J.: Development oj an a/eoho/ deprivation e.!feet in rats. Quarterly Journal ofstudies on Alcohol, 1968,29,863-867. 63. Soyka M.: Re/apse prevention in a/eoholism. CNS Drugs, 1997,7,313-327. 64. Spanagel R., Zieglgansberger W.: Anti-eraving eompollnds Jor ethano/: new pharmacological to o/s to study addictive processes. Trends in Pharmacological Sciences, 1997, 18,54-58. 65. Swift R.M.: Medieations and a/eoho/ eraving. Alcohol Researeh and Health, 1999, 23,207-213. 66. Valpicelli J.R., Alterl11an A.I., Hayashida M., O'Brien c.p.: Na/trexone in the treatment oj a/coho/ dependenee. Archives afgeneral Psychiatry, 1992,49, 876-890. 67. WolffgramlTI l., Heyne A.: Fl'om confralled drug intake to loss oj contra!: the irreversib/e deve/opment oj drllg addietion in the rat. Behavioural Brain Research, 1995, 70, 77-94. 68. Zernig G., Fabisch K., Fabisch H.: Pharmacotherapy oj a/eoho/ dependenee. Trends in Pharl11acalogical Sciences, 1997, 18,229-231. 69. Ziółkowski M., Rybakowski J.: Znaczenie naltl'eksol1u w leczeniu uzależnienia alkoh%wego. Fannakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 1999,3,10-17. 76