Piętnaście powodów, dla których warto stosować nebiwolol

41 Piętnaście powodów, dla których warto stosować nebiwolol Fifteen reasons which makes nebivolol worth using Lek. Juliusz Rawdanowicz Prof. dr hab. n. med. Marek Kuch Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, II Wydział Lekarski Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Marek Kuch Pojawienie się trzeciej generacji β-adrenolityków stworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Leki pierwszej generacji są nieselektywne wobec receptora β 1, drugiej selektywne (zwane są również kardioselektywnymi), a trzecią generację stanowią leki mające dodatkowe właściwości plejotropowe oraz działanie wazodylatacyjne [1]. Poniżej postaramy się przytoczyć powody, dla których warto rozważyć i zastosować nebiwolol wówczas, gdy wskazane jest leczenie β-adrenolitykiem. POWÓD 1.: WYSOKA SELEKTYWNOŚĆ WOBEC RECEPTORÓW β 1 Nebiwolol jest wysoce selektywnym β-adrenolitykiem. Szacuje się, że jego powinowactwo do receptora β 1 jest od 290 [2] do 321 razy większe niż do receptora β 2. Oznacza to, że lek wywołuje korzystne efekty kliniczne przypisywane całej grupie β-adrenolityków, przy znacznie mniejszym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych zależnych od wpływu na receptor β 2 (pogorszenie profilu glikemii wraz z maskowaniem objawów hipoglikemii, maskowanie objawów nadczynności tarczycy, niekorzystny wpływ na profil lipidowy oraz zaburzenia potencji), co przekłada się na lepszą tolerancję leczenia niż w przypadku nieselektywnych β-adrenolityków. Wydawać by się mogło, że wysokie powinowactwo do receptora β 1 będzie powodować bardzo dużą redukcję częstości pracy serca (efekt chronotropowy ujemny), jednak przez wpływ na śródbłonek STRESZCZENIE Nebiwolol to nowoczesny β-adrenolityk trzeciej generacji, którego zastosowanie znacznie wykracza poza wskazania rejestracyjne. W artykule przedstawiono wiele powodów, dla których warto wybrać ten lek spośród innych β-adrenolityków. Grupą docelową powinni być pacjenci z licznymi schorzeniami oraz nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca. SŁOWA KLUCZOWE nebiwolol, selektywność, skuteczność, tolerancja, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca

42 Piętnaście powodów, dla których warto stosować nebiwolol dochodzi do rozszerzenia łożyska naczyniowego, a przez to do odruchowego przyspieszenia czynności serca. Te dwa mechanizmy powodują nieznacznie słabszą redukcję częstości rytmu serca niż w przypadku innych selektywnych β-adrenolityków. POWÓD 2.: WPŁYW NA ZAHAMOWANIE SZTYWNIENIA DUŻYCH NACZYŃ W PRZEBIEGU NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Dysfunkcja śródbłonka leży u podstaw rozwoju nadciśnienia tętniczego, choć możliwe jest również, że do jego uszkodzenia dochodzi w wyniku nadciśnienia tętniczego. Patologia ta sprzyja rozwojowi choroby niedokrwiennej serca, uszkodzeniu naczyniopochodnemu nerek i udarom mózgu. Zaobserwowano, że z upośledzeniem funkcji śródbłonka wiąże się nadmierna aktywacja IL-6, TNF-α oraz zwiększone stężenie CRP [3]. Cytokiny prozapalne (IL-6 i TNF-α) i nasilający się stres oksydacyjny powodują między innymi nadmierne gromadzenie się pozakomórkowych elementów w ścianie naczyń krwionośnych (elastyna, kolagen, fibronektyna), co doprowadza do ich nadmiernego sztywnienia [4]. Wydaje się zatem, że stosowanie leków poprawiających funkcję śródbłonka może spowolnić patologiczną przebudowę i zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, choć wymaga to dalszych badań. POWÓD 3.: WPŁYW NA CIŚNIENIE CENTRALNE Aorta i duże tętnice pełnią funkcję bufora wahań ciśnień między sercem a mikrokrążeniem, czyli przewodzą i jednocześnie amortyzują. Objawem sztywnienia naczyń tętniczych jest wzrost ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętna, które są wykładnikami centralnego skurczowego ciśnienia tętniczego. Wysokie centralne ciśnienie przekłada się na duże siły ścinające, a wraz ze sztywnością naczynia zwiększa ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej [5, 6]. W wielu badaniach wykazano, iż sztywność naczyń (głównie aorty) jest czynnikiem ryzyka udarów mózgu [7] i niewydolności serca oraz istotnym czynnikiem ryzyka narządowych powikłań nadciśnienia. β-adrenolityki wazodylatacyjne (nebiwolol i karwedilol) mają korzystny wpływ na ciśnienie centralne. Nebiwolol przez stymulację śródbłonkowego tlenku azotu wpływa na redukcję stresu oksydacyjnego, a co za tym idzie, hamuje opisany powyżej cykl patologiczny [8]. POWÓD 4.: ISTOTNE OBNIŻANIE CIŚNIENIA TĘTNICZEGO Wpływ na śródbłonek [9] (rozszerzenie łożyska i zmniejszenie sztywnienia naczyń) oraz blokada receptora β 1 znacznie redukują wysokość ciśnienia tętniczego. Nic zatem dziwnego, że podstawowym rejestracyjnym wskazaniem nebiwololu jest nad- ABSTRACT Nebivolol is a modern β-blocker of the 3rd generation, which application is much wider than in indications of registration. This article presents a lot of reasons why you should choose this medication among other β-blockers. The target group for this treatment should be patients with many diseases with hypertension and heart failure. KEY WORDS nebivolol, selectivity, efficiency, tolerability, hypertension, heart failure

43 ciśnienie tętnicze. Zastosowanie dawki 5 mg/24 h powoduje obniżenie ciśnienia skurczowego średnio o 15,7 ± 6,4 mmhg [10]. Co więcej, nebiwolol znacznie lepiej niż inne β-adrenolityki wpływa na kontrolę centralnego ciśnienia tętniczego [11]. Ponadto lek ten ma bardzo wysoki wskaźnik T/P (trough to peak) 90 [12], co stanowi jeden z najlepszych wyników spośród wszystkich β-adrenolityków. Dzięki temu obserwowany efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, zabezpieczając również przed niebezpiecznym porannym wzrostem ciśnienia (morning surge). POWÓD 5.: WPŁYW METABOLICZNY Redukcja stresu oksydacyjnego przez nebiwolol poprawia funkcję śródbłonka, co z kolei skutkuje spadkiem stężenia małych gęstych LDL [13]. Ponadto za pośrednictwem receptorów β 3 dochodzi do korzystnego wpływu na adipocyty i lepszego wykorzystania lipidów przez mitochondria [14]. W trakcie stosowania nebiwololu pacjenci nie przybierają na wadze. Lek wywiera również korzystny wpływ na leczenie zespołu metabolicznego [15, 16], co jest jednym z ważnych elementów redukcji globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, podkreślanym w najnowszych wytycznych ESC 2013. POWÓD 6.: WPŁYW NA INSULINOWRAŻLIWOŚĆ Udokumentowano również, że nebiwolol jako jeden z nielicznych β-adrenolityków (oprócz karwedilolu) poprawia tolerancję węglowodanów i zmniejsza insulinooporność u otyłych [17], redukując na równi z blokerami kanałów wapniowych i inhibitorami enzymu konwertującego ryzyko rozwoju cukrzycy, przez co jest zalecany u pacjentów z tzw. stanem przedcukrzycowym i cukrzycą [18]. W bezpośrednim porównaniu z metoprololem poprawia insulinowrażliwość, co więcej, redukuje stres oksydacyjny [19]. POWÓD 7.: BRAK WPŁYWU NA LIBIDO/POTENCJĘ W pierwszych pracach o leczeniu nadciśnienia tętniczego donoszono nawet o 11 30-procentowym wzroście ryzyka zaburzeń potencji u pacjentów stosujących β-adrenolityki. Badania nad selektywnymi β-adrenolitykami wykazały, że w przeciwieństwie do starszej generacji tych leków nie pogarszają one libido ani potencji u mężczyzn [20]. Zaburzenia te oceniano zarówno za pomocą badań obiektywnych (USG dopler naczyń ciał jamistych), jak i subiektywnych (kwestionariusze), a przyjmowanie leków było potwierdzone oceną rytmu serca [21]. Jak udowodniono, nebiwolol i bisoprolol korzystnie wpływają na zwiększenie stężenia testosteronu i prolaktyny, z jednoczesnym obniżeniem stężenia estradiolu i FSH. Przekłada się to na poprawę napływu krwi do ciał jamistych [22], co według niektórych badaczy tłumaczy obserwowaną u leczonych mężczyzn poprawę sprawności seksualnej. Stymulacja receptora β 3 powoduje hydroksylację białek komórkowych prowadzącą do aktywacji śródbłonkowej sytnetazy tlenku azotu (enos) [23], co przekłada się na zwiększenie stężenia tej substancji. Główne efekty działania NO to rozszerzenie łożyska naczyniowego i jednocześnie poprawa wzwodu [24]. POWÓD 8.: PACJENCI Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Najważniejszego dowodu na skuteczność terapii nebiwololem dostarczyło badanie SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure), w którym wykazano 14-procentową redukcję ryzyka zgonów i hospitalizacji. Oceniając echokardiograficznie bardzo czuły parametr niewydolności serca, jakim jest stosunek okresu przedskurczowego do czasu wyrzutu lewej komory (PEP/LVET), największą skuteczność terapii spośród β-adrenolityków miał nebiwolol [25]. Istnieją również doniesienia, że lek ten powinien być preferowany u pacjentów z niewydolnością serca przebywających na wysokości > 3500 m n.p.m. [26]. Metaanalizy wielu innych, pomniejszych badań spowodowały, że wraz z innymi lekami z grupy β-adrenolityków wymieniany jest przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego jako lek zalecany do stosowania u pacjentów z niewydolnością serca (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A). Najsilniejsze zalecenia dla tego leku dotyczą chorych powyżej 70. r.ż., która to grupa jest słabo przebadana pod tym względem. Doświadczenia kliniczne wskazują, że równie duże korzyści odnoszą osoby młode z niewydolnością serca. POWÓD 9.: ALTERNATYWNY LEK DLA PACJENTÓW Z OBTURACYJNYMI CHOROBAMI PŁUC Pomimo informacji w charakterystyce produktu leczniczego, że należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu nebiwololu u pacjentów z POChP, opublikowana w 2005 r. przez Cochrane Collaboration metaanaliza wykazała brak spadku pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) w przypadku stosowania β-adrenolityków selektywnych wobec receptora β 1 [27]. Ponadto w 120-miesięcznym obserwacyjnym badaniu na ponad 2 tyś. chorych na POChP wykazano także, że stosowanie β-adrenolityków łączyło się z mniejszym ryzykiem zaostrzeń duszności i zmniejszało śmiertelność z po-

44 Piętnaście powodów, dla których warto stosować nebiwolol wodu tych chorób [28]. Obserwacje te potwierdzone zostały w wytycznych ESC/ESH dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym z 2013 r., które podkreślają, iż β-adrenolityki nie są przeciwwskazane w POChP. POWÓD 10.: ZMNIEJSZANIE RYZYKA SERCOWO- -NACZYNIOWEGO U PACJENTÓW Z POChP W wielu badaniach wykazano, że główną przyczyną zgonów pacjentów z POChP są schorzenia sercowo-naczyniowe, a sama POChP zajmuje drugie miejsce na tej liście. Rozliczne metaanalizy przypisują to zjawisko nasileniu sztywnienia naczyń tętniczych [29] w wyniku działania IL-6 [30], która jest jedną z głównych cytokin prozapalnych, oraz TNF-α [31]. U chorych tych stale stwierdza się wyższe stężenie białka C-reaktywnego (CRP) [32], które jest samodzielnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wszystkie te cytokiny prozapalne w większym stężeniu występują u pacjentów z POChP oraz, jak wcześniej opisywaliśmy, w dysfunkcji śródbłonka związanej z nadciśnieniem tętniczym. Co więcej, u osób starszych (> 65. r.ż.) w miarę spadku pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) obserwuje się systematyczne narastanie rozkurczowej niewydolności serca [33] niezwiązanej z nadciśnieniem tętniczym. W miarę postępu chorób przebiegających z obturacją dróg oddechowych wzrasta ciśnienie płucne, co przekłada się na nadmierne obciążenie serca. Sztywnienie naczyń i nadmierne obciążenie serca przekładają się na rozwój nadciśnienia tętniczego, co tłumaczy tak wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe w tej grupie pacjentów [34]. Zastosowanie nebiwololu przez agonizm do receptorów β 3 poprawia śródbłonkową produkcję tlenku azotu (NO) [35]. Hamuje to dalszą dysfunkcję śródbłonka, co więcej, pojawiają się doniesienia o mechanizmie przeciwzapalnym nebiwololu [36]. Oba te mechanizmy w teorii tłumaczą jego skuteczność w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z POChP. POWÓD 11.: OSOBY STARSZE ZE WSKAZANIAMI DO LECZENIA β-adrenolitykami Do tej pory dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia hipotensyjnego uzyskane dla najstarszej populacji pochodzą jedynie z badania HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial), w którym stosowano indapamid i peryndopryl u osób po 80. r.ż. Najstarsza populacja osób z niewydolnością serca, w której oceniano β-adrenolityki (pacjenci powyżej 70. r.ż.) reprezentowana była w już przytoczonym badaniu SENIORS. Wykazało ono skuteczność nebiwololu w redukcji ciśnienia i zmniejszeniu częstości hospitalizacji oraz zgonów i bezpieczeństwo leku w tej grupie wiekowej [37]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu ENECA (Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure) [38]. W nieco młodszych grupach, u pacjentów > 60. i 70. r.ż., wielokrotnie wykazywano korzyści z leczenia nadciśnienia tętniczego [39]. Według zaleceń amerykańskich towarzystw kardiologii i nadciśnienia tętniczego, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) β-adrenolityki u osób starszych powinny być brane pod uwagę jako leki pierwszego rzutu w przypadku współistnienia przebytego zawału serca, niewydolności serca, choroby wieńcowej objawowej, tętniaka aorty, cukrzycy (tylko nebiwolol i karwedilol) [40]. POWÓD 12.: ŁATWOŚĆ STOSOWANIA LEKU W badaniu porównawczym z bisoprololem, karwedilolem i nebiwololem w przewlekłej terapii wykazano zbliżoną redukcję wysokości ciśnienia tętniczego (bisoprolol -14%, karwedilol -15% i nebiwolol -13%). Jednak wartości T/P wynosiły odpowiednio: bisoprolol od 66% do 70% [41], karwedilol (oceniany po przyjęciu pojedynczej dawki) 60% [42], nebiwolol 90% [12]. Karwedilol w niewydolności serca i chorobie wieńcowej musi być stosowany w dwóch dawkach na dobę (w nadciśnieniu przy zadowalającej kontroli można stosować raz na dobę), a nebiwolol w jednej dawce pozwala całodobowo kontrolować ciśnienie tętnicze. Pamiętać jednak trzeba, że w nadciśnieniu zazwyczaj jeden lek nie wystarczy do skutecznej kontroli ciśnienia. Preparat ten można łączyć ze wszystkimi innymi grupami leków nadciśnieniowych poza niedyhydropirydynowymi antagonistami wapnia (choć połączenia te są mniej preferowane niż inne), w ostatnich wytycznych pojawiły się informacje o redukcji niekorzystnego wpływu metabolicznego połączenia nebiwololu z hydrochlorotiazydem, co było podnoszone wcześniej [43]. POWÓD 13.: TOLERANCJA Wcześniejsze badania z zastosowaniem nebiwololu wykazywały jedynie, że nie pogarsza on jakości życia i jest bardzo dobrze tolerowany [44]. Jednak autorzy nowszych doniesień i metaanaliz skłaniają się do stwierdzenia, że powoduje on istotną poprawę jakości życia osób z nadciśnieniem tętniczym [45]. Wydaje się, że wysoka tolerancja leczenia wynika z mechanizmów śródbłonkowych tego leku i jego kardioselektywności.

45 POWÓD 14.: UNIWERSALNOŚĆ Wyniki cytowanych powyżej badań wskazują bezsprzecznie, iż nebiwolol wart jest rozważenia i stosowania w sytuacjach, w których β-adrenolityki są wskazane. Należy pamiętać, że wskazania rejestracyjne są znacznie węższe niż rzeczywiste możliwości zastosowania leku. POWÓD 15.: POZYCJA W WYTYCZNYCH LECZENIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 r. wskazują na korzyści ze stosowania β-adrenolityków wazodylatacyjnych, które lepiej obniżają ciśnienie centralne i prawdopodobnie skuteczniej redukują powikłania sercowo-naczyniowe. Wytyczne leczenia nadciśnienia tętniczego z 2013 r. wydane przez Grupę Roboczą Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nie preferują jednoznacznie żadnego z β-adrenolityków, choć o nebiwololu mówią często, i to w samych superlatywach. Wywiera on pozytywny wpływ w niewydolności serca [46], nie pogarsza tolerancji glukozy [43], zmniejsza centralne ciśnienie tętna, co w niewielkim badaniu łączyło się z redukcją częstości incydentów sercowo-naczyniowych [47]. PODSUMOWANIE Po nebiwolol warto sięgać przede wszystkim u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Ze względu na wysoką kardioselektywność i dodatkowy mechanizm wazodylatacyjny, którego skutkiem jest poprawa funkcji śródbłonka, terapia nebiwololem jest wartą rozważenia opcją u pacjentów z obciążeniami internistycznymi, wśród których należy wymienić zespół metaboliczny i niewydolność serca, zwłaszcza ze współistniejącą chorobą wieńcową czy POChP. Powinno się również rozważyć zamianę β-adrenolityków starszych generacji (szczególnie I generacji) na lek pod wieloma względami skuteczniejszy i bezpieczniejszy. Warto również wspomnieć, że mechanizm działania nebiwololu predysponuje lek do zastosowania w wielu wskazaniach, choć rejestracja dotyczy leczenia nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Adres do korespondencji lek. Juliusz Rawdanowicz Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8 tel.: (22) 326-58-24 e-mail: juliusz.rawdanowicz@gmail.com Piśmiennictwo 1. Filipiak K.J., Tykarski A., Czarnecka D. et al.: Miejsce wazodylatacyjnych leków beta-adrenolitycznych w terapii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Stanowisko ekspertów. Nadciśnienie Tętnicze 2010; 14(6): 1-13. 2. Nuttall S.L., Routledge H.C., Kendall M.J.: A comparison of the beta1-selectivity of three beta1-selective beta-blockers. J. Clin. Pharm. Ther. 2003; 28(3): 179-186. 3. Mahmud A., Feely J.: Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension. Hypertension 2005; 46(5): 1118-1122. 4. Agabiti-Rosei E., Porteri E., Rizzoni D.: Arterial stiffness, hypertension, and rational use of nebivolol. Vasc. Health Risk Manag. 2009; 5(1): 353- -360. 5. McEniery C.M., Cockroft J.R.: Pathogenesis of cardiovascular events in response to high central blood pressure. W: Central aortic blood pressure. Laurent S., Cockroft J. (red.). Elsevier 2008: 55-60. 6. McEniery C.M., Yasmin, McDonnell B. et al.: Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial II. Hypertension 2008; 51: 1476-1482. 7. Rojek A., Gąsecki D., Szyndler A. et al.: Sztywność naczyń tętniczych jako czynnik ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Nadciśnienie Tętnicze 2010; 14(6): 474-479. 8. Mahmud A., Feely J.: Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection. Am. J. Hypertens. 2008; 21(6): 663-667.

46 Piętnaście powodów, dla których warto stosować nebiwolol 9. Simova I.I., Todorova-Konstantinova R.R., Denchev S.V.: Effects of nebivolol versus bisoprolol on endothelial function in hypertensive patients. Exp. Clin. Cardiol. 2009; 14(4): 45-49. 10. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al.; NEBIS Investigators Group: Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc. Drugs Ther. 2003; 17(3): 257-263. 11. Soanker R., Naidu M.U., Raju S.B. et al.: Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Indian J. Pharmacol. 2012; 44(3): 407-411. 12. Van Nueten L., Lacourcière Y., Vyssoulis G. et al.: Nebivolol versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial. Am. J. Ther. 1998; 5(4): 237-243. 13. Oelze M., Daiber A., Brandes R.P. et al.: Nebivolol inhibits superoxide formation by NADPH oxidase and endothelial dysfunction in angiotensin II-treated rats. Hypertension 2006; 48(4): 677-684. 14. Huang C., Chen D., Xie Q. et al.: Nebivolol stimulates mitochondrial biogenesis in 3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res Commun. 2013; 438(1): 211-217. 15. Allcock D.M., Sowers J.R.: Best strategies for hypertension management in type 2 diabetes and obesity. Curr. Diab. Rep. 2010; 10(2): 139-144. 16. Van Bortel L.M.: Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010; 14(9): 749-758. 17. Fonseca V.A.: Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(3): 615-629. 18. Eleftheriadou I., Tsioufis C., Tsiachris D. et al.: Choice of antihypertensive treatment in subjects with pre-diabetes. Is there a dream after the navigator. Curr. Vasc. Pharmacol. 2011; 9(6): 715-722. 19. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al.: Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24(3): 591-596. 20. Mustafaev I.I., Nurmamedova G.S.: Effect of monotherapy with nebivolol, bisoprolol, carvedilol on the state of vegetative nervous system and sexual function in men with arterial hypertension. Kardiologiia 2013; 53(2): 48-54. 21. Nurmamedova G.S., Mustafaev I.I.: Analysis of variability of cardiac rhythm and sexual function in men with arterial hypertension during therapy with biosporolol and nebivolol. Klin. Med. (Mosk.) 2012; 90(12): 56-59. 22. Nurmamedova G.S., Gumbatov N.B., Mustafaev I.I.: Level of hormones of pituitary-gonadal axis, penile blood flow and sexual function in men with arterial hypertension during monotherapy with bisoprolol and nebivolol. Kardiologiia 2007; 47(6): 50-53. 23. Münzel T., Gori T.: Nebivolol: The Somewhat-Different β-adrenergic Receptor Blocker, Journal of the American College of Cardiology 2009; 54(16): 1491-1499. 24. Brixius K., Middeke M., Lichtenthal A. et al.: Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34(4): 327-331. 25. De Cree J., Van Nueten L., Geukens H. et al.: Comparative cardiac haemodynamics of bisoprolol, celiprolol, carvedilol and nebivolol in normal volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1992; 12(4): 159-163. 26. Agostoni P.: Considerations on safety and treatment of patients with chronic heart failure at high altitude. High Alt. Med. Biol. 2013; 14(2): 96-100. 27. Salpeter S., Ormiston T., Salpeter E.: Cardioselective b-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2005(4): CD003566. 28. Rutten F.H., Zuithoff N.P., Hak E. et al.: Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch. Intern. Med. 2010; 170(10): 880-887. 29. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al.: Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006; 27: 2588-2605. 30. Sabit R., Bolton C.E., Edwards P.H. et al.: Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 1259-1265. 31. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A. et al.: Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574-580. 32. Sin D.D., Man S.F.: Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107: 1514-1519. 33. Rutten F.H., Cramer M.J., Grobbee D.E. et al.: Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Heart J. 2005; 26: 1887-1894.

47 34. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A. et al.: Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir. J. 2008; 32: 962-969. 35. Mason R.P., Cockcroft J.R.: Targeting nitric oxide with drug therapy. J. Clin. Hypertens. 2006; 8(suppl. 12): 40-52. 36. Lee T.A., Pickard A.S., Au D.H. et al.: Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 2008; 149: 380-390. 37. Cohen-Solal A., Kotecha D., van Veldhuisen D.J. et al.; SENIORS Investigators: Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with impaired renal function: insights from the SENIORS trial. Eur. J. Heart Fail. 2009; 11(9): 872-880. 38. Del Sindaco D., Tinti M.D., Monzo L. et al.: Clinical and economic aspects of the use of nebivolol in the treatment of elderly patients with heart failure. Clin. Interv. Aging 2010; 3, 5: 381-393. 39. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. et al.: Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355(9207): 865-872. 40. Schall P., Wehling M.: Treatment of arterial hypertension in the very elderly: a meta-analysis of clinical trials. Arzneimittelforschung 2011; 61: 221-228. 41. Soucek M., Rihacek I., Frana P.: A comparison of the trough-to-peak ratio of cardio-selective beta-blockers in patients with newly diagnosed hypertension. Blood Press. Monit. 2006; 11(6): 337-342. 42. Weber M.A., Sica D.A., Tarka E.A. et al.: Controlled-release carvedilol in the treatment of essential hypertension. Am. J. Cardiol. 2006; 98(7A): 32L-38L. 43. Stears A.J., Woods S.H., Watts M.M. et al.: A double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension. Hypertension 2012; 59: 934-942. 44. Van Bortel L.M., Breed J.G., Joosten J. et al.: Nebivolol in hypertension: a double-blind placebo-controlled multicenter study assessing its antihypertensive efficacy and impact on quality of life. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21(6): 856-862. 45. Hermans M.P., De Coster O., Seidel L. et al.: Quality of life and efficacy of nebivolol in an open-label study in hypertensive patients. The QoLaN study. Blood Press. Suppl. 2009; 1: 5-14. 46. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al.: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33: 1787-1847. 47. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al.: Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.