Antybiotyki β-laktamowe w praktyce pediatrycznej

Z farmakologią na ty redaktor DZIAŁU Mgr farm. Ewa Kamińska Antybiotyki β-laktamowe w praktyce pediatrycznej Danuta Dzierżanowska Konsultant ds. klinicznych, specjalista mikrobiologii Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Danuta Dzierżanowska Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa d.dzierzanowska@czd.pl Słowa kluczowe antybiotyki β-laktamowe, penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy Wprowadzenie W artykule omówiono najważniejsze antybiotyki z grupy β-laktamów stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, ze zwróceniem uwagi na specyfikę terapii u dzieci. β-laktamy należą do grupy antybiotyków, które z uwagi na aktywność przeciwbakteryjną, korzystne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa są najczęściej stosowane w praktyce lekarskiej, szczególnie u dzieci. W swej strukturze chemicznej zawierają pierścień β-laktamowy z wiązaniem amidowym (C-N), stąd ich nazwa. Oporność bakterii na β-laktamy Wiązanie amidowe antybiotyków β-laktamowych ulega hydrolizie enzymatycznej pod wpływem β-laktamaz wytwarzanych przez szczepy bakterii, które rozwinęły lekooporność. 1 Ten mechanizm lekooporności jest istotny dla pałeczek Gram-ujemnych, w tym Haemophilus influenzae oraz ziarenkowców Gram-ujemnych, takich jak Neisseria gonorrhoeae i Moraxella catarrhalis, a także dla pałeczek beztlenowych. Ziarenkowce Gram-dodatnie, takie jak np. Streptococcus pneumoniae, także rozwijają oporność na β-laktamy, jednak w mechanizmie innym niż enzymatyczny. Polega on na modyfikacji miejsca docelowego działania antybiotyku w komórce bakteryjnej, którym są białka wiążące penicyliny (penicillin binding protein, PBP). Zmodyfikowane miejsce wiązania w komórce bakteryjnej traci powinowactwo do antybiotyku i tym samym szczep staje się lekooporny. Proces ten jest najczęściej wynikiem mutacji w genach odpowiedzialnych za syntezę PBP lub przeniesienia (drogą transformacji lub transdukcji) fragmentu zmutowanego genu na inną komórkę, np. ze Streptococcus viridans na S. pneumoniae. Skutkiem stopniowej mutacji jest zróżnicowany poziom oporności na penicyliny od szczepów umiarkowanie opornych do wysokoopornych, które charakteryzują się bardzo dużą wartością najmniejszego stężenia hamującego (MIC) antybiotyku. Interesujący jest mechanizm oporności gronkowców złocistych na β-laktamy. Wytwarzają one β-laktamazę (penicylinazę) i są oporne na penicylinę benzylową, zaś oporność na inne β-laktamy rozwija się w mechanizmie modyfikacji miejsca docelowego działania, co prowadzi do oporności na wszystkie penicyliny i cefalosporyny, z wyjątkiem ceftaroliny nowej cefalosporyny wprowadzonej do lecznictwa. Szczepy takie określane są terminem MRSA/CAMRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus/community acquired methicillin-resistant Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Pediatria Po dyplomie 53

TAbElA. Właściwości farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (Pk/PD*) penicylin i karbapenemów antybiotyk/dawka/droga podania C max (mg/l) Stopień wiązania t 0,5 (min) V d Wydalanie z białkami osocza (%) Penicylina benzylowa 3 g dożylnie 400 55 30 0,2-0,7 l/kg 60-90% z moczem Penicylina fenoksymetylowa 500 mg 4 80 30 0,2 l/kg 60% z moczem doustnie kloksacylina 500 mg doustnie 10 94 30-90% z moczem, 10% z żółcią amoksycylina 500 mg doustnie 5,5-7,5 20 60 0,3 l/kg 70% z moczem Piperacylina** 2,9 g dożylnie 305 16 54 16-24 l/1,73 m 2 50-75% z moczem Ertapenem 1,0 g dożylnie 150 85-95 240 0,11 l/kg 80% z moczem imipenem 500 mg dożylnie 20 20 60 0,2 l/kg 55-60% z moczem meropenem 1 g w dawce pojedynczej dożylnie 49 2 60 0,3 l/kg 70% z moczem *PD dla β-laktamów; t f >mic (najmniejsze stężenie hamujące)=40-50%, zaś dla działania bakteriobójczego t f >4 x mic (f frakcja wolna antybiotyku, tj. niezwiązanego z białkami osocza, t - czas) **U chorych z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych 30% wartości stężenia w surowicy t f >mic dla karbapenemów = 20-30% C max stężenie maksymalne, V d objętość dystrybucji Staphylococcus aureus), a nazwa pochodzi od oporności na pierwszą penicylinę (metycylinę) aktywną wobec szczepów wytwarzających penicylinazę. Mechanizm działania oraz czynniki wpływające na skuteczność antybiotyków β-laktamowych Antybiotyki β-laktamowe obejmują najliczniejszą grupę preparatów stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Z uwagi na ich strukturę chemiczną oraz zakres działania przeciwbakteryjnego dzielimy je na penicyliny, cefalosporyny (w tym cefamycyny niestosowane w Polsce), monobaktamy i karbapenemy. 2-6 Wspólną cechą wszystkich antybiotyków β-laktamowych jest mechanizm działania bakteriobójczego, polegający na zahamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii, składającej się głównie z peptydoglikanu. Zaburzenie syntezy tej struktury sprawia, że komórka bakteryjna traci stabilność w środowisku i ulega lizie. W procesie tym uczestniczą enzymy bakteryjne o aktywności autolizyn. Antybiotyki β-laktamowe ze względu na biobójczy mechanizm działania odgrywają szczególnie ważną rolę w leczeniu ciężkich zakażeń lub zakażeń o trudnej lokalizacji, takich jak np. zapalenie wsierdzia, kości czy ośrodkowego układu nerwowego (oun). Z grupy penicylin zastosowanie terapeutyczne w pediatrii znalazły penicylina fenoksymetylowa, penicylina benzylowa (zwłaszcza w lecznictwie zamkniętym), penicyliny o szerokim zakresie działania, takie jak ampicylina, amoksycylina i piperacylina. Te ostatnie są także stosowane w skojarzeniu z inhibitorami β-laktamaz sulbaktamem, kwasem klawulanowym lub tazobaktamem. Spośród penicylin izoksazolilowych, aktywnych wobec gronkowców złocistych wytwarzających penicylinazy, w Polsce dostępna jest jedynie kloksacylina. Należy podkreślić, że skuteczność kliniczna kloksacyliny jako leku bakteriobójczego w zakażeniach wywołanych przez gronkowce wrażliwe na metycylinę (MSSA) jest większa niż skuteczność antybiotyków glikopeptydowych, tj. wankomycyny. Aktywność przeciwbakteryjna nie jest jedynym kryterium przesądzającym o skuteczności leczenia, w tym o zdolności do eradykacji patogenu z ogniska zakażenia. Na ostateczny rezultat kliniczny oprócz aktywności przeciwbakteryjnej, której miarą jest wartość MIC/MBC (najmniejsze stężenie hamujące/najmniejsze stężenie bakteriobójcze) składają się także parametry farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne leku (określane jako PK/PD). Są to: dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym (na którą wpływają m.in. właściwości hydrofilne lub lipofilne leku), wartości stężenia maksymalnego (C max ) i minimalnego (C min ) w surowicy, objętość dystrybucji (V d ), stopień wiązania z białkami osocza, metabolizm, eliminacja i wiążący się z nią okres biologicznego półtrwania (t 0,5 ), określający częstość dawkowania leku. 7,8 β-laktamy należą do leków lipofilnych, które cechuje mniejsza objętość dystrybucji, brak biernej dyfuzji przez błony komórek eukariotycznych, brak aktywności wobec patogenów wewnątrzkomórkowych oraz eliminacja z moczem w postaci niezmienionej (aktywnej). 9 Najważniejsze parametry PK/PD niektórych β-laktamów przedstawiono w tabeli. Przenikanie antybiotyków β-laktamowych do oun Wszystkie antybiotyki β-laktamowe bardzo słabo przenikają do oun osób zdrowych; współczynnik wielko- 54 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012

ści pola pod krzywą w płynie mózgowo-rdzeniowym do analogicznej wielkości w surowicy (AuC CSF /AuC S ) wynosi zaledwie 0,15. Większość z nich, stosowanych w leczeniu zakażeń oun, charakteryzuje się doskonałą aktywnością wobec S. pneumoniae, który jest najczęstszym czynnikiem etiologicznym tych zakażeń. W celu poprawy PK/PD, a więc i skuteczności terapeutycznej, w zakażeniu szczepem o zmniejszonej wrażliwości można zwiększyć dawkę cefotaksymu do kilkunastu gramów na dobę. Leki te ze względu na działanie wywołujące drgawki nie mogą być jednak podawane dokanałowo. 10,11 Największy potencjał w wywoływaniu drgawek ma imipenem, dlatego w zakażeniach oun stosowany jest meropenem. 4 Istotne znaczenie z punktu widzenia przenikania przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy ma wielkość cząsteczek leku i jego właściwości hydrofobowe oraz stopień wiązania z białkami osocza. Proces ten nie jest zwykłą dyfuzją, ale transportem czynnym, w którym uczestniczą białka transportujące. Stężenie antybiotyku w płynie mózgowo- -rdzeniowym zależy zatem od powinowactwa antybiotyku do białek transportujących, biorących udział w czynnym usuwaniu leku z określonej przestrzeni, np. ceftriakson nie jest usuwany z oun ze względu na niskie powinowactwo do tych białek. 10 Niektóre antybiotyki mimo dystrybucji do płynu mózgowo-rdzeniowego są szybko usuwane, nie osiągając stężeń terapeutycznych, a więc nie mogą być stosowane w terapii zakażeń oun. Przenikanie leków zwiększa się w stanie zapalnym, ponieważ cytokiny prozapalne mają zdolność aktywowania transporterów odpowiedzialnych za dystrybucję antybiotyków do oun, zaś zmniejszenie aktywności cytokin wiąże się ze zmniejszeniem stężenia terapeutycznego antybiotyku w oun. 12 Należy też pamiętać, że antybiotyki o bardzo dużym stopniu wiązania przez albuminy nie osiągną pożądanego stężenia terapeutycznego w surowicy u chorych z małym stężeniem tych białek, a lek zostanie natychmiast usunięty drogą filtracji kłębuszkowej, nie wywołując pożądanego działania terapeutycznego. Właściwości PK/PD β-laktamów Do antybiotyków β-laktamowych o wysokim stopniu wiązania z albuminami należą kloksacylina, cefazolina, ceftriakson, cefoperazon. Podstawowym parametrem farmakodynamicznym antybiotyków β-laktamowych jest T f >MIC, czyli wyrażony w procentach czas między dawkami leku, w którym jego stężenie utrzymuje się powyżej wartości najmniejszego stężenia hamującego (MIC), gdzie T to czas, a f niezwiązana z białkami osocza frakcja antybiotyku (free). Warunkiem osiągnięcia działania bakteriobójczego jest T f >MIC = T f >4 x MIC utrzymujący się przez 40-50% odstępu między kolejnymi dawkami. 8 od tego parametru zależy wielkość dawki oraz sposób podania. Aby zapewnić optymalne parametry PK/PD, zalecany jest dla niektórych antybiotyków β-laktamowych ciągły lub przedłużony wlew zamiast podawania w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub krótkotrwałym wlewie (15-60 min). Dotyczy to zwłaszcza leków, których roztwory charakteryzują się dużą stabilnością. Najwięcej doświadczeń i publikacji na temat wlewów ciągłych dotyczy piperacyliny i tazobaktamu, ceftazydymu oraz meropenemu u chorych hemodynamicznie niestabilnych, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii. 13 u noworodków i niemowląt właściwości PK/PD antybiotyków β-laktamowych są odmienne, stąd też ich dawkowanie różni się od dawkowania u dorosłych. Różnice te wiążą się przede wszystkim z objętością wody i grubością tkanki tłuszczowej, a także niedojrzałością układu wydalniczego, tj. nerek i wątroby. W podsumowaniu należy stwierdzić, że o ostatecznej skuteczności antybiotyku β-laktamowego, wyrażonej jako skuteczność kliniczna oraz zdolność do eradykacji patogenu z ogniska zakażenia, decydują oprócz aktywności przeciwbakteryjnej leku także jego właściwości PK/PD, wielkość dawki oraz sposób podania. Krótka charakterystyka poszczególnych antybiotyków ze wskazaniem zastosowania klinicznego penicyliny Na rycinie 1 przedstawiono podział penicylin stosowanych w pediatrii. Penicylina benzylowa 2,5 Jest pierwszym odkrytym przez A. Fleminga antybiotykiem β-laktamowym. Występuje wyłącznie w postaci do podawania pozajelitowego, dlatego w polskich warunkach stosowana jest głównie w leczeniu szpitalnym. Ma szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem tlenowych pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae oraz pałeczek niefermentujących z rodzajów Pseudomonas i Acinetobacter. W zakresie działania antybiotyku mieszczą się głównie ziarenkowce Gram-dodatnie z rodzaju Streptococcus, w tym S. pneumoniae, S. pyogenes i inne z grupy paciorkowców zieleniejących (S. viridans) oraz Enterococcus z gatunku E. faecalis. Wśród dwoinek zapalenia płuc występują szczepy o zmniejszonej wrażliwości lub oporne na penicylinę. około 30% izolatów z zakażeń inwazyjnych w Polsce należy do niewrażliwych lub opornych na ten antybiotyk. W zakresie działania penicyliny mieszczą się również ziarenkowce Gram-ujemne z rodzajów Moraxella i Neisseria, krętki Borrelia, Leptospira i Treponema, laseczki Clostridium sp., Listeria monocytogenes, promieniowce, maczugowce błonicy oraz beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie z rodzajów Peptostreptococcus i Peptococcus, zaś beztlenowe pałeczki Gram-ujemne są oporne. Warto podkreślić, że dotychczas nie wyodrębniono szczepu klinicznego paciorkowca ropnego (S. pyogenes) opornego na penicylinę. Nadal Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Pediatria Po dyplomie 55

Penicyliny Pozajelitowe Doustne Penicyliny izoksazolilowe (przeciwgronkowcowe) Penicylina benzylowa Penicylina benzatynowa Temocylina (aktywna jedynie wobec pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae, w tym szczepów ESβl(+) i ampc: w Polsce niezarejestrowana) Ampicylina/ampicylina + sulbaktam Piperacylina/piperacylina + tazobaktam Amoksycylina/amoksycylina + kwas klawulanowy Tykarcylina + kwas klawulanowy Penicylina fenoksymetylowa Amoksycylina Amoksycylina/kwas klawulanowy Kloksacylina RyCINA 1. Penicyliny stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych u dzieci. esβl enzymy o rozszerzonym profilu substratowym, ampc cefalosporynazy chromosomowe. w leczeniu zakażeń wywołanych przez paciorkowce ropne lekiem pierwszego rzutu jest penicylina. Ze względu na krótki okres biologicznego półtrwania (30 min) lek jest podawany w odstępach co 4-6 h. Penicylina benzylowa wiąże się w 55-60% z albuminami osocza. Po podaniu dożylnym w dawce 3 g (5 mln j.m.) C max wynosi około 400 mg/l. Dla osiągnięcia działania terapeutycznego w zakażeniach oun wymagane jest stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym równe wartości 10 x MIC dla czynnika etiologicznego zakażenia. Penicylina benzylowa wykazuje działanie synergiczne z aminoglikozydami i glikopeptydami. Skojarzenie z aminoglikozydami może być istotne w leczeniu zakażeń wywołanych przez ziarenkowce Gram-dodatnie, np. w zapaleniu wsierdzia, w którym leczenie samą penicyliną jest niewystarczające dla eradykacji patogenu (pozostałe przy życiu komórki określone są mianem persisters ). Należy także pamiętać, że wśród szczepów dwoinek zapalenia płuc oraz w grupie paciorkowców zieleniących występują szczepy o zmniejszonej wrażliwości (niewrażliwe) lub całkowicie oporne na penicylinę, zaś szczepy Enterococcus faecium są naturalnie oporne. European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing (EuCAST) opracował nowe wartości graniczne MIC penicyliny dla szczepów S. pneumoniae wrażliwych i opornych na penicylinę. Wartość MIC dla szczepów wrażliwych wynosi 0,06 mg/l, zaś dla opornych >2 mg/l. Inwazyjne zakażenia pneumokokowe wywołane przez szczepy niewrażliwe lub oporne na penicylinę nie mogą być leczone tym antybiotykiem. Najczęściej szczepy niewrażliwe, a zwłaszcza oporne na penicylinę, są także oporne na cefalosporyny wyższych generacji, stąd w terapii empirycznej zakażenia opon mózgowo-rdzeniowych zaleca się leczenie antybiotykiem β-laktamowym w skojarzeniu z wankomycyną. Penicylina benzylowa jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez paciorkowca ropnego, zakażeń o etiologii S. pneumoniae (szczepy wrażliwe), natywnego zapalenia wsierdzia o etiologii S. viridans (szczepy wrażliwe), a także w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii N. meningitidis, posocznicy meningokokowej oraz kiły (w tym także oun). Ze względu na krótki okres półtrwania penicyliny benzylowej wprowadzono do lecznictwa jej preparaty o przedłużonym działaniu, tj. penicylinę prokainową i benzatynową do podawania domięśniowego. Zazwyczaj ta ostatnia jest stosowana w leczeniu anginy paciorkowcowej u chorych, którzy z różnych powodów nie mogą przyjmować leku drogą doustną, ponadto w leczeniu kiły oraz w profilaktyce. Penicylina fenoksymetylowa Penicylina fenoksymetylowa (penicylina V) jest naturalną penicyliną przeznaczoną do podawania doustnego, gdyż charakteryzuje się znaczną odpornością na działanie soku żołądkowego i osiąga stężenie terapeutyczne w surowicy po podaniu doustnym. Jej zakres działania przeciwbakteryjnego jest identyczny jak penicyliny benzylowej, ma jednak nieco mniejszą od niej aktywność biologiczną wobec ziarenkowców Gram-dodatnich. Podobnie jak penicylina benzylowa, jest hydrolizowana przez β-laktamazy bakteryjne. Penicylina V jest stosowana w leczeniu anginy paciorkowcowej jako lek z wyboru (pierwszego rzutu) na całym świecie. 14 Wszystkie opracowania, aktualne przewodniki i rekomendacje dotyczące leczenia zakażeń górnych dróg oddechowych zalecają jej stosowanie w anginie paciorkow- 56 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012

cowej jako leku pierwszego rzutu o udokumentowanej skuteczności klinicznej. Fakt ten nie oznacza jednak jej 100% skuteczności w terapii tego zakażenia. Wśród przyczyn niepowodzeń wymieniana jest hydroliza antybiotyku przez β-laktamazy wytwarzane przez mikroflorę gardła chorego. Kolejnym wskazaniem do stosowania fenoksypenicyliny są zakażenia skóry i tkanek miękkich wywołane przez paciorkowce, w tym róża i liszajec, a także aktynomykoza (Actinomyces israeli) oraz profilaktyka gorączki reumatycznej. Penicyliny izoksazolilowe oporne na penicylinazę gronkowcową Szybkie pojawienie się szczepów gronkowca złocistego opornego na penicylinę w mechanizmie wytwarzania penicylinazy było wyzwaniem do syntezy antybiotyków opornych na działanie tego enzymu. Dzięki temu wprowadzono do lecznictwa penicyliny półsyntetyczne, określane terminem izoksazolilowych, z których w Polsce jest stosowana jedynie kloksacylina. Podobnie jak cała grupa (oksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina), jest aktywna szczególnie wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, zwłaszcza wytwarzających penicylinazę szczepów gronkowca złocistego wrażliwych na metycylinę. Kloksacylina ma w swoim zakresie działania także paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc oraz beztlenowe ziarenkowce, jednak powszechnie została zaakceptowana jedynie w terapii zakażeń gronkowcowych. Niestety, już w 1963 r. zaczęto izolować szczepy MRSA i od tego momentu ich odsetek wzrasta dynamicznie nie tylko w Polsce, ale i na całym świecie. Aktualnie w Polsce wynosi on około 25%. Najczęściej szczepy MRSA występują w środowisku szpitalnym, jednak od kilku lat notuje się ich występowanie także w środowisku pozaszpitalnym. Szczepy te są określane terminem CAMRSA. Charakteryzują się większą zjadliwością, z reguły wytwarzają toksynę Panton-Valentine o aktywności cytolitycznej i są w większym odsetku wrażliwe na antybiotyki przeciwgronkowcowe. Niewiele wiadomo o roli tych drobnoustrojów w zakażeniach w Polsce. Warto dodać, że mechanizm oporności na metycylinę polega na zdolności syntezy dodatkowego białka wiążącego penicyliny (PBP 2a) o bardzo niewielkim powinowactwie do β-laktamów, w tym kloksacyliny. Szczepy MRSA są oporne na wszystkie β-laktamy z wyjątkiem ceftaroliny, część z nich także na aminoglikozydy, makrolidy i fluorochinolony. utrzymana została ich wrażliwość na glikopeptydy, daptomycynę, linezolid i tygecyklinę. Należy pamiętać, że koagulazoujemne szczepy gronkowca skórnego (S. epidermidis) są naturalnie oporne na β-laktamy, dlatego ponad 70% wszystkich izolatów szpitalnych jest opornych na metycylinę. Kloksacylina jest antybiotykiem, który może być podawany zarówno doustnie, jak i pozajelitowo. Jej aktywność wobec gronkowca złocistego wynosi 0,1-0,25 mg/l. Lek wiąże się w bardzo dużym stopniu (93-95%) z białkami osocza, ma krótki okres półtrwania (30 min), biodostępność po podaniu doustnym wynosi 40-60%, a stężenie maksymalne w surowicy po podaniu 500 mg 8 mg/l. W bardzo małym stopniu przenika do oun, natomiast dobrze do ognisk ropnych, a także zmienionych zapalnie kości i stawów. W zasadzie jedynym, niemniej bardzo istotnym, wskazaniem do terapii kloksacyliną są zakażenia gronkowcowe. Warto pamiętać, że jej aktywność i skuteczność w terapii zakażeń gronkowcowych jest większa niż wankomycyny w odniesieniu do szczepów wrażliwych na metycylinę. Kloksacylina jest stosowana w leczeniu zakażeń gronkowcowych skóry i tkanek miękkich, kości i stawów, ropni, zapalenia wsierdzia oraz w profilaktyce zakażeń gronkowcowych przed zabiegiem chirurgicznym. Penicyliny o szerokim zakresie działania Są to antybiotyki półsyntetyczne obejmujące aminopenicyliny ampicylinę i amoksycylinę, pochodną piperazyny piperacylinę oraz preparaty skojarzone penicylin z inhibitorami β-laktamaz, tj. połączenia ampicylina/sulbaktam, amoksycylina/kwas klawulanowy, tykarcylina/kwas klawulanowy oraz piperacylina/tazobaktam. Ampicylina, ampicylina/sulbaktam. Pierwszą penicyliną o szerokim zakresie działania wprowadzoną do lecznictwa była ampicylina. W porównaniu do penicyliny jej zakres przeciwbakteryjny został rozszerzony o niektóre gatunki pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae, tj. Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp., Shigella sp. oraz pałeczki hemofilne. Ponadto ampicylina jest aktywna także wobec beztlenowców z rodzajów Prevotella i Fusobacterium, przy czym szczepy Prevotella sp. wytwarzające β-laktamazę są oporne. Antybiotyk ma postać do podawania pozajelitowego i doustnego, jednak w lecznictwie otwartym postać doustna ampicyliny nie jest już stosowana ze względu na dostępność amoksycyliny o większej aktywności przeciwbakteryjnej i lepszych parametrach PK/ PD. Postać pozajelitowa ampicyliny zapewnia jej trwałą pozycję w lecznictwie zamkniętym jako jednego z głównych leków stosowanych w profilaktyce okołoporodowej u kobiet nosicielek paciorkowca grupy B. Lek stosowany jest również w terapii zapalenia wsierdzia, opon mózgowo-rdzeniowych (Listeria) oraz w zakażeniach enterokokowych, zwłaszcza o etiologii E. faecalis. Ze względu na wrażliwość ampicyliny na β-laktamazy wytwarzane przez szczepy lekooporne wprowadzono do lecznictwa jej połączenie z sulbaktamem w stosunku 1:1. W Polsce preparat ten jest dostępny jedynie w postaci podawanej pozajelitowo, dlatego stosowany jest głównie w lecznictwie zamkniętym, najczęściej w enterokokowym zapaleniu wsierdzia u dzieci, we wczesnej postaci posocznicy noworodkowej oraz w zakażeniach układu moczowego. Amoksycylina, amoksycylina/kwas klawulanowy. Amoksycylina ma działanie przeciwbakteryjne identyczne jak ampicylina, ale znacznie większą od niej aktywność wobec Helicobacter pylori i Borrelia burgdorferi. Antybiotyk jest dostępny Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Pediatria Po dyplomie 57

w Polsce jedynie w postaci doustnej. W porównaniu do ampicyliny ma większą aktywność bakteriobójczą oraz lepsze właściwości PK/PD. Dostępność biologiczna wynosi 15-90%, wiązanie z białkami osocza 20%, okres półtrwania 1 h, zaś stężenie maksymalne osiągane po 1-2 h od podania leku w dawce 500 mg wynosi 5,5-7,5 mg/l. Dobrze przenika do ropnej plwociny oraz płynu opłucnowego i otrzewnowego. Jest wydalana w 70% w postaci niezmienionej (aktywnej) z moczem. Należy do antybiotyków dobrze tolerowanych przez chorych, a nieliczne działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego. Większość szczepów S. pneumoniae opornych lub o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę jest wrażliwa na amoksycylinę, a wywołane przez nie zakażenia mogą być w warunkach ambulatoryjnych leczone amoksycyliną lub amoksycyliną z kwasem klawulanowym. W takich przypadkach dla osiągnięcia działania terapeutycznego antybiotyk stosowany jest u dzieci w dawce 80-90 mg/kg/24 h, co pozwala przełamać niewrażliwość na penicylinę. Zasada ta nie dotyczy zakażeń inwazyjnych. u dzieci amoksycylina stosowana jest głównie jako lek pierwszego rzutu w zakażeniach górnych dróg oddechowych, zwłaszcza w zapaleniu ucha środkowego, ropnym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok, a także w zapaleniu płuc, terapii eradykacyjnej H. pylori oraz w boreliozie. Szczepy oporne występują głównie wśród Moraxella catarrhalis (prawie 100%) i E. coli (60-70%) oraz zdecydowanie rzadziej wśród H. influenzae (ok. 5-10%). oporność pałeczek Gram-ujemnych oraz M. catarrhalis jest związana z wytwarzaniem β-laktamaz, dlatego wprowadzono do lecznictwa preparat amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Skojarzenie z inhibitorem enzymu przywróciło pierwotną aktywność amoksycyliny wobec szczepów wytwarzających β-laktamazy oraz bakterii beztlenowych, co poszerzyło wskazania do stosowania postaci pozajelitowej leku o zakażenia mieszane z udziałem beztlenowców (rany kąsane, zakażenia skóry i tkanek miękkich) oraz profilaktykę w chirurgii. Dostępny jest także preparat o zmniejszonej zawartości kwasu klawulanowego i zmodyfikowanym uwalnianiu amoksycyliny, który w postaci dla dorosłych zawiera 1000 mg amoksycyliny oraz 62,5 mg kwasu klawulanowego, a dla dzieci 600 mg amoksycyliny i 42,9 mg kwasu klawulanowego. Preparaty o zmniejszonej zawartości kwasu klawulanowego są lepiej tolerowane, gdyż rzadziej wywołują działania niepożądane, zwłaszcza biegunkę poantybiotykową. Piperacylina, piperacylina/tazobaktam. Piperacylina ma bardzo szeroki zakres działania, obejmujący oprócz ziarenkowców Gram-dodatnich także pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Podobnie jak w przypadku ampicyliny/ amoksycyliny, szczepy E. faecalis mogą być wrażliwe. Lek stosowany jest głównie w leczeniu zakażeń szpitalnych, jednak nigdy nie należy go stosować w terapii empirycznej ze względu na wysokie odsetki opornych szczepów pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających β-laktamazy. Piperacylina, podobnie jak ampicylina/amoksycylina, jest wrażliwa na wszystkie β-laktamazy klasyczne oraz enzymy o rozszerzonym profilu substratowym (ESβL) i cefalosporynazy chromosomowe (ampc) oraz karbapenemazy. Może być skuteczna w leczeniu bakteriemii/posocznicy, zakażeń wewnątrzbrzusznych, dolnych dróg oddechowych, układu moczowego, a także skóry i tkanek miękkich wtedy, gdy szczep odpowiedzialny za zakażenie jest wrażliwy. W zakażeniach o etiologii P. aeruginosa jest najczęściej stosowana przez pierwsze 3-5 dni terapii w skojarzeniu z aminoglikozydem lub fluorochinolonem. Ze względu na wrażliwość piperacyliny na hydrolityczne działanie β-laktamaz antybiotyk ten skojarzono z ich inhibitorem tazobaktamem. uzyskany w ten sposób preparat znalazł szersze niż piperacylina zastosowanie kliniczne. Warto jednak pamiętać, że szczepy pałeczek Gram-ujemnych, zwłaszcza Klebsiella pneumoniae z wysoką ekspresją syntezy β-laktamaz, mogą być oporne na piperacylinę z tazobaktamem. W warunkach szpitalnych stosowana jest u dzieci głównie w leczeniu zapalenia płuc na oddziałach intensywnej terapii, w zakażeniach wewnątrzbrzusznych (z reguły w monoterapii, a w ciężkich postaciach także w skojarzeniu z metronidazolem), w zakażeniach układu moczowego oraz terapii empirycznej gorączki neutropenicznej. Tykarcylina/kwas klawulanowy. W lecznictwie dostępny jest jeszcze jeden preparat skojarzony zawierający połączenie tykarcyliny z kwasem klawulanowym. Jego szczególną właściwością jest aktywność wobec P. aeruginosa oraz Stenotrophomonas maltophilia i w pewnych sytuacjach klinicznych może to być jedyny antybiotyk skuteczny w terapii zakażeń o tej etiologii. cefalosporyny 3,5,6 oprócz penicylin do β-laktamów należy duża grupa antybiotyków cefalosporynowych, które w zależności od zakresu działania przeciwbakteryjnego, właściwości PK/PD oraz czasu wprowadzenia do lecznictwa dzielą się na generacje. Pierwsze trzy generacje obejmują preparaty przeznaczone do terapii zarówno doustnej, jak i pozajelitowej, czwarta jedynie preparaty do stosowania pozajelitowego. Spośród cefalosporyn doustnych w lecznictwie otwartym najczęściej stosowane są cefaleksyna, aksetyl cefuroksymu, cefaklor, cefadroksyl i nieco rzadziej cefiksym i ceftybuten. Niektóre z nich, takie jak aksetyl cefuroksymu i cefaklor są stosowane głównie w terapii zakażeń górnych dróg oddechowych u dzieci, zaś cefadroksyl w leczeniu anginy paciorkowcowej. Cefiksym i ceftybuten charakteryzują się brakiem aktywności wobec gronkowców złocistych i niewielką aktywnością wobec dwoinek zapalenia płuc. Są stosowane głównie w zakażeniach układu moczowego. Cefiksym może być stosowany w zapaleniu ucha środkowego, jeśli znana jest etiologia (H. influenzae lub M. catarrhalis). 58 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012

Cefalosporyny Pozajelitowe Doustne Cefazolia i generacja Cefuroksym ii generacja Cefamandol Ceftrialson Cefotaksym Ceftazydym iii generacja Cefoperazon/Sulbaktam Cefepim iv generacja Ceftarolina (MRSA) dorośli Cefaleksyna Cefadroksyl Cefaklor Aksetyl cefuroksymu Cefiksym Ceftybuten i generacja ii generacja iii generacja RyCINA 2. antybiotyki cefalosporynowe stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych u dzieci. Na rycinie 2 przedstawiono podział cefalosporyn stosowanych w pediatrii. Krótka charakterystyka cefalosporyn doustnych Cefadroksyl. Jego zakres działania obejmuje ziarenkowce Gram-dodatnie (paciorkowiec ropny, gronkowiec złocisty), bakterie nitkowate z rodzaju Actinomyces oraz pałeczki Gram-ujemne z gatunku E. coli, K. pneumoniae i Proteus mirabilis (szczepy niewytwarzające β-laktamaz). Ma doskonałe właściwości farmakokinetyczne, w tym biodostępność około 90%, okres półtrwania 90 min, niewielki (20%) stopień wiązania z białkami. osiąga duże stężenie w surowicy po podaniu doustnym w dawce 500 mg, wynoszące około 18 mg/l. Doskonale przenika do tkanek migdałków, dlatego jest uważany za lek alternatywny dla penicyliny fenoksymetylowej w terapii anginy paciorkowcowej. Stosowany jest też w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich, w terapii sekwencyjnej gronkowcowych zakażeń kości, a także w zakażeniach układu moczowego. Nie jest zalecany w terapii zakażeń górnych dróg oddechowych, w których patogenem są dwoinki zapalenia płuc, ze względu na niewielką aktywność wobec szczepów S. pneumoniae (MIC=1,0 mg/l) oraz brak aktywności wobec szczepów o zmniejszonej wrażliwości i opornych na penicylinę. Cefaklor. Jest doustną cefalosporyną II generacji, aktywną wobec szczepów ziarenkowców Gram-dodatnich odpowiedzialnych za zakażenia dróg oddechowych, tj. paciorkowca ropnego, dwoinki zapalenia płuc (jedynie szczepy wrażliwe na penicylinę), H. influenzae oraz M. catarrhalis. Ma dobre właściwości farmakokinetyczne: biodostępność po podaniu doustnym 90%, maksymalne stężenie w surowicy po podaniu 15 mg/kg 16,8 mg/l, okres półtrwania 30-60 min, wiązanie z białkami osocza 25%. Dostępna jest też postać leku o przedłużonym uwalnianiu. Cefaklor dobrze przenika do wydzieliny ucha środkowego (stężenie 3,8 mg/l po 30 min od podania). W pediatrii stosowany jest głównie w leczeniu anginy paciorkowcowej, zapalenia ucha środkowego (jedynie u dzieci, u których nie występuje ryzyko zakażenia szczepem S. pneumoniae o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę), w zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz w zakażeniach układu moczowego u dzieci wcześniej niehospitalizowanych. Jest uważany za antybiotyk alternatywny dla penicyliny w leczeniu anginy paciorkowcowej u osób z nadwrażliwością typu późnego na penicyliny lub w przypadku niepowodzenia terapeutycznego po zastosowaniu leku pierwszego rzutu. 15 aksetyl cefuroksymu/cefuroksym. Jest estrem cefuroksymu do podawania doustnego, którego działanie przeciwbakteryjne jest identyczne jak innych cefalosporyn II generacji. Wykazuje jednak większą aktywność wobec dwoinek zapalenia płuc i pałeczek hemofilnych. Jest również aktywny wobec pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae. Jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 40%, stężenie w surowicy po podaniu 500 mg 6-9 mg/l, okres półtrwania ponad 60 min (1,1-1,4 h), a wiązanie z białkami osocza 30%. Jest często stosowany u dzieci w leczeniu wszystkich postaci zakażeń górnych dróg oddechowych, także w pozaszpitalnym zapaleniu płuc, zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz układu moczowego. Cefuroksym podawany pozajelitowo ma szersze zastosowanie, jednak nigdy nie powinien być podawany w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych ze względu na niedostateczne stężenie osiągane w oun. Dużą ostrożność należy także zachować w terapii pozaszpitalnego zapalenia płuc u dzieci hospitalizowanych, zwłaszcza wówczas, gdy istnieje ryzyko zakażenia szczepem S. pneumoniae opornym na penicylinę. Według nowych kryteriów EuCAST szczepy S. pneumoniae z wartością MIC cefuroksymu (postać pozajelitowa) >1 mg/l należy kwalifikować jako opor- Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Pediatria Po dyplomie 59

ne. Antybiotyk stosowany jest także w zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz bardzo szeroko w profilaktyce zakażeń miejsca operowanego w operacjach w czystym polu, obarczonych poważnymi konsekwencjami ewentualnego zakażenia (np. plastyka stawów, kardiochirurgia, neurochirurgia). Cefalosporyny stosowane pozajelitowo w pediatrii Najszerzej w profilaktyce okołooperacyjnej w kardiochirurgii, ortopedii i neurochirurgii stosowane są cefalosporyny podawane pozajelitowo, takie jak cefazolina, cefuroksym i cefamandol. Wynika to z ich aktywności wobec szczepów gronkowca złocistego, które są najczęściej odpowiedzialne za zakażenia operowanego miejsca. Są też aktywne wobec pałeczek Gram-ujemnych z gatunków E. coli, K. pneumoniae i P. mirabilis. oprócz profilaktyki pozajelitowo podawany cefuroksym jest także stosowany w zapaleniu płuc u dzieci, z zachowaniem wcześniej wspomnianej ostrożności. W ciężkich postaciach klinicznych z podejrzeniem zakażenia szczepem S. pneumoniae niewrażliwym na penicylinę preferowana jest cefalosporyna III generacji, najczęściej ceftriakson. Należy jednak pamiętać, że szczepy dwoinki zapalenia płuc mogą być też oporne na cefalosporyny III generacji. Podawany pozajelitowo cefuroksym jest często stosowany w terapii zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli, odmiedniczkowego zapalenia nerek, w zakażeniach skóry, tkanek miękkich i wewnątrzbrzusznych (w skojarzeniu z metronidazolem). Cefuroksym źle przenika do oun, dlatego nie jest stosowany w terapii zakażeń tego układu. Szerokie zastosowanie w pediatrii znalazły cefalosporyny III generacji, głównie ceftriakson, rzadziej inne, takie jak cefotaksym i ceftazydym, lub należący do IV generacji cefepim. Dwa ostatnie leki mają szczególne zastosowanie w terapii zakażeń wywołanych przez pałeczki P. aeruginosa i A. baumannii. Ceftazydymu nie należy stosować w terapii zakażeń pneumokokowych z uwagi na jego małą aktywność w porównaniu do ceftriaksonu lub cefotaksymu oraz całkowity brak skuteczności w przypadku zakażenia szczepem niewrażliwym na penicylinę. Ceftriakson. Charakteryzuje się bardzo szerokim zakresem działania, obejmującym ziarenkowce Gram-dodatnie oraz pałeczki Gram-ujemne, przy czym szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę mogą być także oporne na ceftriakson i cefotaksym. Zgodnie z wytycznymi EuCAST MIC ceftriaksonu dla wrażliwych szczepów S. pneumoniae wynosi 0,5 mg/l lub mniej. Wśród pałeczek Gram-ujemnych oporne na ceftriakson są szczepy wytwarzające tzw. β-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym (ESβL) syntetyzowane głównie przez pałeczki K. pneumoniae, E. coli i inne oraz szczepy wytwarzające chromosomową cefalosporynazę ampc takie jak Enterobacter sp., Citrobacter sp., Morganella sp. oraz Bacteroides sp., a także szczepy wytwarzające karbapenemazy. Ceftriakson charakteryzuje się doskonałymi właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Przenika do oun (stężenia 3,2-10,4 mg/l), dlatego jest podstawowym antybiotykiem w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (z wyłączeniem okresu noworodkowego), zapalenia płuc, a także posocznicy w monoterapii lub w skojarzeniu, najczęściej z wankomycyną lub aminoglikozydem, a przy podejrzeniu zakażeń pałeczkami Gram-dodatnimi z gatunku Listeria monocytogenes także z ampicyliną. Stosowany jest też w dawce jednorazowej lub trzykrotnie (3 doby) w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci, którym nie można podać antybiotyku doustnie (wymioty), a także alternatywnie dla ryfampicyny w profilaktyce zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Ze względu na bardzo duży (95%) stopień wiązania z białkami nie należy noworodkom podawać ceftriaksonu tylko cefotaksym. Ceftriakson jest w znacznym stopniu wydalany z żółcią, w której osiąga bardzo duże stężenia. Jego wyjątkowo długi okres półtrwania (8 h) sprawia, że jest podawany w jednorazowej dawce dobowej, jednak w zapaleniu oun lub w ciężkiej posocznicy preferowane jest podawanie leku dwa razy na dobę. Jest też antybiotykiem bardzo skutecznym w leczeniu boreliozy, zwłaszcza jej postaci z zajęciem oun lub mięśnia sercowego. Nie może natomiast być stosowany w terapii empirycznej zakażeń szpitalnych z udziałem pałeczek Gram-ujemnych ze względu na wysokie w Polsce odsetki szczepów lekoopornych (40% i więcej), co jest związane z syntezą ESβL. Cefotaksym. Jest pozajelitowo podawaną cefalosporyną III generacji o działaniu przeciwbakteryjnym identycznym jak ceftriakson. Pewne różnice dotyczą parametrów PK/PD, głównie okresu półtrwania wynoszącego 60 min, co ma przełożenie na częstsze dawkowanie leku, zwykle co 8 lub 6 h. Antybiotyk tylko w 40% jest wiązany z białkami osocza, dlatego może być bezpiecznie podawany noworodkom. Doskonale przenika do tkanek, w tym do oun. około 15-25% leku jest metabolizowane przez esterazy wątrobowe do pochodnej dezacetylowej cefotaksymu, kumulującej się w żółci, szczególnie u chorych z niewydolnością nerek. Podobnie jak ceftriakson, jest nieaktywny wobec szczepów L. monocytogenes, Bacteroides sp., P. aeruginosa, S. maltophilia, pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających enzymy ESβL oraz ampc, a także MRSA. Ta ostatnia cecha dotyczy wszystkich β-laktamów. Zastosowanie kliniczne antybiotyku jest identyczne jak ceftriaksonu. 60 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Cefalosporyny o szczególnej aktywności wobec pałeczek P. aeruginosa Ceftazydym. Poszerzenie działania przeciwbakteryjnego antybiotyku o pałeczki niefermentujące nastąpiło kosztem zmniejszonej aktywności wobec ziarenkowców Gram- -dodatnich, tj. paciorkowców (w tym S. pneumoniae) i gronkowców. Należy podkreślić, że wśród pałeczek P. aeruginosa znaczny odsetek szczepów klinicznych jest wrażliwy na ceftazydym. Antybiotyk ma korzystne para

metry PK/PD. Charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza (10%) i łatwym przenikaniem do tkanek i płynów, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego, co oznacza jego przydatność w terapii zakażeń oun o etiologii P. aeruginosa. okres półtrwania wynosi 90-120 min, stężenie pod koniec wlewu po podaniu 2 g wynosi w surowicy 185 mg/l, a w oun 20-30 mg/l. u wcześniaków okres półtrwania znacznie się wydłuża (do 7-14 h). Lek jest wydalany z moczem oraz w niewielkim stopniu także z żółcią. Stosowany jest w terapii respiratorowego zapalenia płuc na oddziale intensywnej terapii (w monoterapii lub w skojarzeniu z aminoglikozydem aktywnym wobec P. aeruginosa), w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii P. aeruginosa, zakażeniach układu moczowego i wewnątrzbrzusznych, zapaleniu kości i szpiku, oparzeniach oraz w posocznicy noworodkowej. Podobnie jak inne cefalosporyny, jest rozkładany przez ESβL, ampc oraz karbapenemazy. Cefepim. Jest kolejną cefalosporyną aktywną wobec P. aeruginosa i w odróżnieniu od ceftazydymu charakteryzuje się dobrą aktywnością wobec ziarenkowców Gram- -dodatnich, zwłaszcza gronkowców. Różni się także od ceftazydymu bardzo dużym (85-95%) stopniem wiązania z białkami osocza, ma natomiast podobny okres półtrwania (90-120 min) i podobną zdolność przenikania do tkanek, w tym do oun. około 20% podanej dawki jest wydalane z żółcią, co może powodować podczas leczenia przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz biegunkę poantybiotykową o etiologii Clostridium difficile. Podobnie jak ceftazydym, cefepim jest wrażliwy na szereg β-laktamaz wytwarzanych przez szczepy oporne. Wskazania kliniczne do jego stosowania są identyczne jak ceftazydymu. Warto dodać, że antybiotyk ten znajduje się też w standardzie terapii empirycznej gorączki neutropenicznej. W ostatnich latach na liście cefalosporyn wprowadzonych do lecznictwa znalazły się antybiotyki aktywne wobec szczepów MRSA oraz opornych na ampicylinę enterokoków i pałeczek Gram-ujemnych. Są to ceftobiprol i ceftarolina. Warto podkreślić, że ceftarolina ze względu na aktywność wobec gronkowców (w tym MRSA) oraz paciorkowców (w tym S. pneumoniae opornych na penicylinę) znalazła zastosowanie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy wrażliwe na penicylinę (brak badań klinicznych dotyczących jej skuteczności w terapii zapalenia płuc wywołanego przez szczepy oporne) oraz zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych. Antybiotyk nie jest aktywny wobec szczepów pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających wszystkie znane typy β-laktamaz. karbapenemy 4-6,16 Karbapenemy są antybiotykami β-laktamowymi, które dotychczas mają najszerszy zakres działania przeciwbakteryjnego oraz są oporne na większość β-laktamaz, z wyjątkiem Obejmujące zakresem pałeczki Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. Karbapenemy stosowane u dzieci Imipenem/cylastatyna Ertapenem Meropenem RyCINA 3. karbapenemy stosowane u dzieci. Szeroki zakres działania bez aktywności wobec Pseudomonas aeruginosa, mała aktywność wobec Acinetobacter sp. karbapenemaz typu KPC, IMP, VIM, NDM, wytwarzanych głównie przez lekooporne szczepy pałeczek K. pneumoniae, E. coli i P. aeruginosa. W zakresie ich działania mieszczą się ziarenkowce Gram-dodatnie (z wyjątkiem MRSA oraz E. faecium), wszystkie pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae i niefermentujące z rodzajów Pseudomonas i Acinetobacter oraz beztlenowce. W Polsce zarejestrowane są: imipenem, meropenem, doripenem (niestosowany u dzieci) oraz ertapenem, nieaktywny wobec P. aeruginosa i wykazujący słabą aktywność wobec Acinetobacter sp. Antybiotyki te mają doskonałe parametry PK/PD, przenikają do oun oraz innych narządów i tkanek, dlatego zarezerwowane są do leczenia najcięższych postaci zakażeń szpitalnych wywołanych przez szczepy bakteryjne oporne na inne antybiotyki. Na rycinie 3 przedstawiono preparaty karbapenemów stosowane w pediatrii. Imipenem Jest to pierwszy antybiotyk z grupy karbapenemów wprowadzony do lecznictwa przed 20 laty. Dostępny jest w postaci preparatu skojarzonego z cylastatyną, tj. inhibitorem dihydropeptydazy, zapewniającym stabilność leku w kanalikach nerkowych. Imipenem ma krótki okres półtrwania (około 60 min) i jest w niewielkim (20%) stopniu wiązany z białkami osocza. Stężenie w surowicy po podaniu 500 mg w 30-minutowym wlewie wynosi około 20 mg/l. Dobrze przenika do płynów ustrojowych. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 0,5-11 mg/l, jednak ze względu na możliwość wywołania drgawek imipenem nie jest stosowany w terapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Wydalany jest głównie z moczem (60%). Szeroki zakres działania, doskonała aktywność przeciwbakteryjna oraz korzystne parametry PK/PD zapewniają mu trwałą pozycję w pediatrii w leczeniu ciężkich zakażeń szpitalnych, m.in. respiratorowego zapalenia płuc, posocznicy, zapalenia wsierdzia, zakażeń skóry i tkanek miękkich, zakażeń wewnątrzbrzusznych, kości, stawów, układu moczowego. Jest stosowany w zakażeniach mieszanych ze względu na aktywność wobec beztlenowców. oporność dotyczy najczęściej szczepów P. aeruginosa i jest to zwykle oporność nieenzymatyczna, związana z zaburzeniami transportu antybiotyku (opr) lub polegająca na czynnym usuwaniu leku Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012 Pediatria Po dyplomie 61

z komórki (efflux). Szczepy takie mogą być wrażliwe na ceftazydym. W ostatnim czasie obserwuje się zmniejszenie liczby szczepów P. aeruginosa opornych na karbapenemy w omówionym powyżej mechanizmie. oporność na karbapenemy związana z syntezą karbapenemaz, chociaż pierwotnie opisana wobec P. aeruginosa, w ostatnich latach coraz częściej występuje wśród klinicznych szczepów pałeczek K. pneumoniae i rzadziej E. coli. Meropenem W odróżnieniu od imipenemu wykazuje mniejszą aktywność biologiczną wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, natomiast większą wobec pałeczek Gram-ujemnych. Charakteryzuje się wyjątkowo małym (około 10%) stopniem wiązania z białkami osocza, okres półtrwania wynosi 60 min. Lek nie wymaga kojarzenia z cylastatyną, ponieważ nie ulega hydrolizie pod wpływem dihydropeptydazy. Wskazania kliniczne do stosowania meropenemu są identyczne jak imipenemu, a ze względu na mniejszy potencjał wywoływania drgawek rozszerzono je o zakażenia oun. Ertapenem Ertapenem jest niedawno wprowadzonym do lecznictwa karbapenem, stosowanym także u dzieci. Różni się od pozostałych karbapenemów brakiem aktywności wobec P. aeruginosa. Zgodnie z rejestracją jego zastosowanie kliniczne obejmuje terapię pozaszpitalnych zakażeń wewnątrzbrzusznych i pozaszpitalnego zapalenia płuc. Dane z piśmiennictwa, a także doświadczenia rodzimych klinicystów wskazują na dużą skuteczność leku również w zakażeniach układu moczowego. Podsumowanie Lista antybiotyków β-laktamowych jest dość długa, jednak pojawienie się szczepów wieloopornych, głównie w szpitalach wysokospecjalistycznych, zawęża liczbę preparatów skutecznych w terapii zakażeń bakteryjnych. Brak perspektyw dotyczących nowych leków przeciwbakteryjnych wymusza na klinicystach racjonalne podejście do terapii w celu zapewnienia możliwości leczenia zakażeń również w przyszłości. Ta racjonalizacja polega przede wszystkim na stosowaniu antybiotyków wyłącznie w zakażeniach bakteryjnych i w odpowiednio dużych dawkach, zgodnie z wrażliwością czynników etiologicznych w środowisku chorego, właściwościami PK/PD, a także z optymalnym czasem trwania terapii. Jednym z niedocenianych sposobów zmniejszenia odsetka szczepów bakteryjnych w szpitalu jest przestrzeganie reżimu sanitarnego (dezynfekcja rąk), co zapobiega horyzontalnemu szerzeniu się lekoopornych szczepów bakteryjnych w środowisku. Piśmiennictwo 1. opal SM, Pop-Vicas AI. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. (Eds) Mandell, Douglas, Bennett. Churchill Livingstone 2010:279-295. 2. Chambers HF. Penicillins and β-lactam inhibitors. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. (Eds) Mandell, Douglas, Bennett. Churchill Livingstone 2010:309-322. 3. Andes DR, Craig WM. Cephalosporins. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. (Eds) Mandell, Douglas, Bennett. Churchill Livingstone 2010:323-339. 4. Chambers HF. Carbapenems and Monobactams. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. (Eds) Mandell, Douglas, Bennett. Churchill Livingstone 2010:341-354. 5. Dzierżanowska D. Penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy. W: Antybiotykoterapia praktyczna. a-medica press, Bielsko-Biała 2009:85-114. 6. Ackerman G. Antybiotyki i środki przeciwgrzybicze. Med Pharm Polska, 2009. 7. Finch RG, Hammer SM. Antimicrobial Therapy. In: Infectious Diseases. (Eds) Cohen J, Powderly WG, opal SM. Mosby Elsevier 2010:1275-1414. 8. Amsden GW, Ballow CH, Bertino JS Jr, Kashuba ADM. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of antiinfective agents. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. (Eds) Mandell, Douglas, Bennett. Churchill Livingstone 2010:297-307. 9. Pea F, Viale P. Bench-to-bedside review: Appropriate antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock-does the dose matter? Crit Care 2009;13(3):214. 10. Spector R. Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters: four decades of progress. J Neurochem 2010;112(1):13-23. 11. Nau R, Sörgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin Microbiol Rev 2010;23(4):858-883. 12. www.eucast.org. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010. 13. Mac Govan A. Revisiting beta-lactams PK/PD improves dosing of old antibiotics. Curr opinion Pharm 2011;11:470-476. 14. Paul M. ESCMID guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012;18(s):1-27. 15. Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatrics 2004;113(4):866-882. 16. Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA, Bonomo RA. Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):4943-4960. 62 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 6, Grudzień 2012