SYMPOZJUM POSTĘPY ENDOKRYNOLOGII DOŚWIADCZALNEJ Łódź, 5-6 października 004 roku ORGANIZATORZY: Sekcja Endokrynologii Doświadczalnej Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego Komisja Endokrynologii i Metabolizmu Komitetu Nauk Fizjologicznych PAN Instytut Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Szanowni Państwo W imieniu Komitetu Organizacyjnego Sympozjum mam zaszczyt i wielką przyjemność zaprosić wszystkich zainteresowanych endokrynologią doświadczalną do Łodzi, w dniach od 5 do 6 października 004 roku, na Sympozjum Postępy Endokrynologii Doświadczalnej połączone z Jubileuszem, przypadającej w tym roku, 00 rocznicy urodzin Śp. Prof. Tadeusza Pawlikowskiego wybitnego naukowca i klinicysty, założyciela i dyrektora pierwszego w Polsce Instytutu Endokrynologii, Dziekana Wydziału Lekarskiego oraz Rektora Akademii Medycznej w Łodzi. Mam nadzieję, że Sympozjum Endokrynologii Doświadczalnej połączone z Jubileuszem 00 rocznicy urodzin Śp. Prof. Tadeusza Pawlikowskiego, pioniera polskiej endokrynologii doświadczalnej, zapoczątkuje tradycję regularnych spotkań naukowych w tej dziedzinie. Jednocześnie pragnę Państwu gorąco podziękować za zainteresowanie Sympozjum, szczególnie ciepło dziękując Tym, którzy mimo licznych obowiązków wyrazili chęć uczestniczenia w Sympozjum i przesłali streszczenia swoich prac. To dzięki Państwa obecności Sympozjum oraz Jubileusz 00 rocznicy urodzin Śp. Prof. Tadeusza Pawlikowskiego, wielkiego humanisty i endokrynologa, będą miały prawdziwie ogólnopolski charakter oraz profesorską rangę. Życzę Państwu owocnych obrad, burzliwych dyskusji i pogodnych wspomnień z pobytu w coraz piękniejszej secesyjnej Łodzi. 66
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 004; 5 (55) PROGRAM 5 października 004 roku JUBILEUSZ 00 ROCZNICY URODZIN ŚP. PROFESORA TADEUSZA PAWLIKOWSKIEGO z wykładami poświęconymi Jego Osobie połączony z UROCZYSTYM OTWARCIEM SYMPOZJUM Instytut Europejski, Łódź, ul. Piotrkowska 6/64 7.00-8.30 Sesja poświęcona 00 rocznicy urodzin śp. Profesora Tadeusza Pawlikowskiego Przewodniczący: Maciej Gembicki, Rudolf Klimek, Stefan Zgliczyński. Prof. dr hab. med. Tadeusz Pawlikowski - życie i działalność naukowa Marek Pawlikowski (Łódź). Kora i rdzeń nadnercza jedność z odrębności. Ich wzajemne interakcje, z komentarzem o opisanych przez T. Pawlikowskiego ziarnach zasadochłonnych komórek adrenalinogennych Ludwik K. Malendowicz (Poznań) 3. Rola neuroendokrynologii eksperymentalnej i klinicznej w rozwoju medycyny Rudolf Klimek (Kraków) 6 października 004 roku SYMPOZJUM POSTĘPY ENDOKRYNOLOGII DOŚWIADCZALNEJ Centrum Konferencyjne Uniwersytetu Medycznego, ul. Kopcińskiego 6/8 Sesja I Przewodniczący: Barbara Jarząb, Andrzej Lewiński, Maciej Zabel 9.00-9.5 Wykorzystanie metod mikromacierzy DNA w endokrynologii Barbara Jarząb (Gliwice) 9.5-9.50 Ocena regulacji ekspresji genu kalcytoninowego za pomocą hybrydocytochemii i immunocytochemii Maciej Zabel (Wrocław, Poznań) 9.50-0.5 Genetyczne aspekty etiopatogenezy chorób gruczołów dokrewnych Katarzyna Łącka (Poznań) Sesja II Przewodniczący: Michał Karasek, Małgorzata Karbownik, Ewa Sewerynek 0.5-0.40 Szyszynka, melatonina a nowotwory doświadczalne Michał Karasek (Łódź) 0.40-.00 Ochronny wpływ melatoniny w przypadku peroksydacji lipidów wywołanej przez czynniki kancerogenne w gruczole tarczowym Andrzej Lewiński, Małgorzata Karbownik (Łódź).00-.0 Wpływ melatoniny i tyreostatyków na procesy oksydacyjne w różnych stanach tyreometabolicznych oraz podczas stosowania jodku potasu Ewa Sewerynek, Joanna Wiktorska, Dominika Świerczyńska-Machura, Mariusz Klencki, Jolanta Kułak, Andrzej Lewiński (Łódź).0-.05 PRZERWA KAWOWA I SESJA PLAKATOWA 67
Sesja III Przewodniczący: Bogusława Baranowska, Marek Pawlikowski, Krystyna Pierzchała-Koziec.05-.30 Ocena stanu neuroendokrynnego w otyłości i anorexia nervosa Bogusława Baranowska, Agnieszka Baranowska-Bik, Ewa Wolińska-Witort, Magdalena Chmielowska, Lidia Martyńska (Warszawa).30-.45 Rola opioidów w modulacji działania ghreliny Krystyna Pierzchała-Koziec (Kraków).45-3.00 Ocena stężenia ghreliny w surowicy krwi pacjentów z akromegalią oraz ekspresji ghreliny w komórkach guzów typu somatotropinoma w zależności od zastosowanego leczenia Ryszard Waśko, Hanna Komarowska, Magdalena Jaskuła, Anna Goździcka-Józefiak, Joanna Waligórska-Stachura, Hanna Zamysłowska, Jerzy Sowiński (Poznań) 3.00-3.5 Kora nadnerczy kolejny zegar biologiczny? Marek Pawlikowski (Łódź) 3.5-4.45 PRZERWA OBIADOWA Sesja IV Przewodniczący: Krzysztof Kula, Ludwik K. Malendowicz, Bogdan Miśkowiak 4.45-5.0 Estrogeny w fizjologii i patologii homeostazy u mężczyzn Krzysztof Kula, Renata Walczak-Jędrzejowska, Jolanta Słowikowska-Hilczer, Jerzy Krzysztof Wranicz, Piotr Kula, Elżbieta Oszukowska i Katarzyna Marchlewska (Łódź) 5.0-5.5 Wpływ neuropeptydów: CCK-8, bombezyno-podobnych, ß-endorfiny oraz syntazy tlenku azotu (bnos) na układ reprodukcyjny męski w rozwoju postnatalnym szczura Bogdan Miśkowiak, Andrzej Limanowski, Małgorzata Partyka, Aneta Konwerska (Poznań) 5.5-5.40 Czynność kanalików jądra przy zmianach nowotworowych z komórek płciowych u dorosłych mężczyzn Jolanta Słowikowska-Hilczer, Elżbieta Oszukowska, Marek Sosnowski, Wojciech Kuzański, Jan Plaza, Katarzyna Marchlewska, Krzysztof Kula (Łódź, Katowice) Sesja V Przewodniczący: Ewa L. Gregoraszczuk, Kazimierz Kochman, Andrzej Łukaszyk 5.40-6.00 Transgenesis to study expression of the GnRH receptor gene Christian Bleux, Anne Granger, Raymond Counis and Jean-Noël Laverrière (Paryż) 6.00-6.5 JV--38 długodziałający antagonistyczny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu spowalnia wzrost wszczepionego myszom ludzkiego mięsaka kostnopochodnego Ryszard Braczkowski (Bytom) 6.5-6.30 Valproate - lek stosowany w leczeniu epilepsji działa jako czynnik apoptotyczny w jajniku - możliwość zastosowania w leczeniu nowotworów jajnika Ewa L. Gregoraszczuk, Erik Taubøll, Małgorzata Kajta (Kraków; Oslo) 6.30-6.45 Ekspresja substancji P o pozanerwowym pochodzeniu w komórkach blastycznych ostrych białaczek limfoblastycznych u dzieci Michał Nowicki, Bogdan Miśkowiak (Poznań) 6.45-7.00 Komórki wydzielające ghrelinę a narządowa dystrybucja 5 I-ghreliny u szczura Marek Ruchała, Jerzy Kosowicz, Andrzej Łukaszyk, Ludmiła Rafińska, Izabela Pieścikowska, Jerzy Sowiński (Poznań) 68
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 004; 5 (55) Prof. dr hab. med. Tadeusz Pawlikowski życie i działalność naukowa Marek Pawlikowski Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej Instytutu Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Tadeusz Ewaryst Pawlikowski urodził się 5.X.904 r. w Mikołajewie k/łęczycy, tak więc w roku 004 mija setna rocznica jego narodzin. Do szkoły średniej (Gimnazjum im. M. Kopernika) uczęszczał w Łodzi. Naukę czasowo przerwał mu ochotniczy udział w wojnie 90 r. W roku 95 uzyskał maturę i rozpoczął studia na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Poznańskiego. Równolegle jako wolny słuchacz uczęszczał na wykłady z historii, która przez całe życie pozostała jego wielką pasją pozazawodową. Studia ukończył w roku 93 uzyskując tytuł doktora wszech nauk lekarskich. Już jako student rozpoczyna pracę naukową i dydaktyczną w Katedrze Histologii i Embriologii pod kierunkiem Prof. Tadeusza Kurkiewicza. podstawie Tadeusz Pawlikowski uzyskuje stopień naukowy docenta w roku 938. Wybuch wojny przerywa karierę naukową Tadeusza Pawlikowskiego. Kampanię wrześniową odbywa jako lekarz batalionu w składzie Armii Poznań, uczestniczy w Bitwie nad Bzurą. Po zwolnieniu z niewoli niemieckiej osiada w Łodzi, gdzie przez cały okres okupacji pracuje w Ubezpieczalni Społecznej jako lekarz-pediatra. Działa w konspiracyjnym Komitecie Pomocy Lekarskiej, którego zadaniem jest nieść pomoc lekarską osobom ukrywającym się, jest zaangażowany w zaopatrywaniu oddziałów partyzanckich w materiały opatrunkowe i leki, jest także aktywnym członkiem Tajnego Komitetu Organizacji Szkolnictwa Wyższego Łodzi powołanego przez Delegaturę Rządu na Kraj. Po wojnie początkowo pracuje w Pocztowym Ośrodku Zdrowia w Łodzi i równocześnie jako docent dojeżdża na wykłady do Poznania. Jest zaangażowany w organizację Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Łódzkiego, ale jego kandydatura na kierownika Katedry Histologii i Embriologii, a następnie Endokrynologii zostaje z przyczyn politycznych odrzucona. W roku 948 zostaje mianowany profesorem i powołany na stanowisko kierownika Katedra Histologii i Embriologii w nowo tworzącej się Śląskiej Akademii Medycznej w Rokitnicy. Ryc.. Tadeusz Pawlikowski w poznańskim Zakładzie Histologii i Embriologii. Lata trzydzieste XX wieku. Równolegle specjalizuje się w pediatrii pod kierunkiem Prof. Karola Jonschera. Jego badania naukowe w latach trzydziestych koncentrują się na histofizjologii rdzenia nadnerczy. Głównymi osiągnięciami badawczymi T. Pawlikowskiego z tego zakresu było wykazanie głębokich zmian strukturalnych, zachodzących w cyklu rocznym w rdzeniu nadnerczy jeża - zwierzęcia zapadającego w sen zimowy oraz sformułowanie na podstawie badań morfologicznych nader trafnej hipotezy, że rdzeń nadnerczy ssaków wydziela jeszcze jakieś inne substancje poza znaną już wówczas adrenaliną. Podsumowaniem tych badań była rozprawa habilitacyjna pt. Badania nad tkanka chromochłonną adrenalinogenną nadnerczy kręgowców []. Na jej Ryc.. Tadeusz Pawlikowski - rysunek Zofii Gnatkowskiej Rokitnica 95 69
Zostaje pierwszym dziekanem Wydziału Lekarskiego tej uczelni, a następnie prorektorem ds. nauki. Organizowaną od podstaw Katedrę Histologii i Embriologii Tadeusz Pawlikowski ukierunkowuje na badania z zakresu endokrynologii doświadczalnej. Kontynuuje badania nad, jak to określa, drugim hormonem rdzenia nadnerczy, zapoczątkowane w rozprawie habilitacyjnej. Posługując się miazgą rdzenia nadnerczy zwierząt rzeźnych T. Pawlikowski stwierdza, że jej dodanie in vitro do płynu inkubacyjnego przywraca czynność skurczową mięśni gładkich jelita świnki morskiej zniesione przez uprzednie podanie adrenaliny. Autor wnioskuje, że tkanka gruczołowa rdzenia nadnerczy zawiera, zgodnie z założona hipotezą, czynnik odmienny, a nawet antagonistyczny w stosunku do adrenaliny []. Dzisiaj z dużym prawdopodobieństwem możemy przyjąć, że drugim hormonem rdzenia nadnerczy Tadeusza Pawlikowskiego jest wyizolowany wiele lat później hormon peptydowy adrenomedullina. Dalszymi ważnymi osiągnięciami badawczymi w tamtym okresie były opis pozapłodowych zmian struktury nadnerczy [3] oraz opisanie struktury i lokalizacji tkanki tłuszczowej brunatnej u ludzi [4]. W roku 956 Tadeusz Pawlikowski publikuje ważną pracę na temat tzw. komórek jasnych, które interpretuje jako rozproszone komórki wewnątrzwydzielnicze [5]. Praca ta w znacznej mierze wyprzedzała wprowadzone przez Pearse a pojęcie układu komórek APUD. Poza badaniami endokrynologicznym należy wymienić badania Tadeusza Pawlikowskiego nad krzemicą doświadczalną, związane z Jego współpracą z Instytutem Medycyny Pracy. W badaniach tych wykazał wspólnie ze swym uczniem Tadeuszem Niebrojem ochronny wpływ środków alkalizujących na rozwój zmian pyliczych [6]. Należy tu także podkreślić, że z inspiracji Tadeusza Pawlikowskiego powstają w latach pięćdziesiątych liczne prace realizowane przez Jego uczniów, dotyczące cyklicznych zmian w gruczołach dokrewnych i innych narządach zwierząt w cyklu rocznym i okołodobowym. Był to pionierski wkład w tworzącą się dopiero wówczas dziedzinę wiedzy chronobiologię. W latach rokitnickich powstają także ważne publikacje książkowe: wydana w roku 95 monografia poświęcona histofizjologii gruczołów dokrewnych [7] i Podręcznik histologii [8]. Książka ta miała do roku 98 osiem wydań i była podstawowym podręcznikiem z tego przedmiotu dla wielu pokoleń lekarzy. W roku 957 Tadeusz Pawlikowski powraca do Łodzi, gdzie obejmuje kierownictwo Katedry Endokrynologii Akademii Medycznej. W roku 966 organizuje w ramach Katedry Klinikę Endokrynologii, a następnie w roku 975 pierwszy i jedyny w kraju Instytut Endokrynologii, którego zostaje pierwszym dyrektorem. Pełni ważne funkcje w Uczelni: w latach 966-969 jest dziekanem Wydziału Lekarskiego, a w latach 969-97 rektorem. Ryc. 3. Tadeusz Pawlikowski jako rektor Akademii Medycznej w Łodzi. Inauguracja roku akademickiego 97/7 W okresie łódzkim Tadeusz Pawlikowski ukierunkowuje swoją działalność naukową na endokrynologię wieku rozwojowego. Kontynuuje badania morfologiczne nad gruczołami dokrewnymi u dzieci, zwieńczone pracą opublikowaną w roku 96 [9]. Prowadzi badania kliniczne nad zaburzeniami różnicowania płciowego i tworzy bardzo przejrzystą klasyfikację tych zaburzeń [0]. Jest współredaktorem (z Bolesławem Górnickim) pierwszego polskiego podręcznika endokrynologii pediatrycznej []. Przez wiele lat jest Redaktorem Naczelnym Endokrynologii Polskiej organu Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. Pełną bibliografię prac naukowych Tadeusza Pawlikowskiego znajdzie Czytelnik w monografii wydanej przez Łódzkie Towarzystwo Naukowe [3]. Poza swoimi ścisłymi zainteresowaniami naukowymi, prof. Tadeusz Pawlikowski inspiruje rozwój wielu nowych kierunków badawczych, takich jak neuroendokrynologia, genetyka endokrynologiczna, andrologia, które będą następnie konty- 630
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 004; 5 (55) nuowane w Łódzkim Instytucie Endokrynologii przez Jego bezpośrednich i pośrednich uczniów. W 975 r. prof. Tadeusz Pawlikowski przechodzi na emeryturę, lecz nadal do końca życia aktywnie pracuje w Instytucie. Umiera dnia 9.IV.985 r. Wielu uczniów prof. Tadeusza Pawlikowskiego uzyskało tytuły profesorskie, można tu wymienić z okresu śląskiego: Kazimierza Zajusza, Tadeusza Niebroja, Jana Jonka, Jeremiego Czaplickiego, a z okresu łódzkiego: Henryka Mikołajczyka, Marka Pawlikowskiego, Tomasza Romera i Jerzego Zieleniewskiego. Tytuły profesorskie uzyskało także wielu nie wymienionych tutaj pracowników nauki, którzy stawiali pierwsze kroki w pracy naukowodydaktycznej i lekarskiej pod kierunkiem Tadeusza Pawlikowskiego i kontynuowali ją następnie pod kierunkiem uczniów Profesora. Profesor Tadeusz Pawlikowski był niekwestionowanym twórcą łódzkiej szkoły endokrynologicznej. Za swoje osiągnięcia naukowe, dydaktyczne i organizacyjne uzyskał wiele nagród i wyróżnień, m.in. nagrodę naukową miasta Łodzi. Dwie Uczelnie Śląska Akademia Medyczna i Akademia Medyczna w Łodzi obdarzyły Go doktoratami honoris causa. Piśmiennictwo. Pawlikowski T. Z badań nad tkanką chromochłonną adrenalinogenną nadnerczy kregowców Poznańskie Tow. Przyjaciół Nauk, Poznań 938: -30. Pawlikowski T. Badania nad drugim hormonem części rdzennej nadnerczy. Endokrynol Pol 95; : 79-84 3. Pawlikowski T. Pozapłodowy rozwój nadnercza u człowieka. Endokrynol Pol 95; : 85-9 4. Pawlikowski T. Tkanka tłuszczowa brunatna u człowieka. Folia Morphol 955: 09-6 5. Pawlikowski T. Komórki jasne - nowe zagadnienie w endokrynologii. Post Hig Med Dośw 956; 0: 9-98 6. Pawlikowski T, Niebrój T. Badania doświadczalne nad środkami hamującymi krzemice u białych myszek. Medycyna Pracy 955; 6: 36-38 7. Pawlikowski T. Histofizjologia gruczołów dokrewnych. PZWL Warszawa 95: -83 8. Pawlikowski T. Podręcznik histologii. PZWL Warszawa 954 9. Pawlikowski T. Gruczoły dokrewne u dziecka. Endokrynol Pol 96; 3: 467-485 0. Pawlikowski T, Reterski Z. Obojnactwo rzekome męskie zewnętrzne (rozpoznanie i podział). Endokrynol Pol 968; 9: 53-58. Pawlikowski T. Zaburzenia cielesno-płciowe. Endokrynol Pol 969; 0: 4-64. Górnicki B, Pawlikowski T. Endokrynologia kliniczna wieku rozwojowego. PZWL Warszawa 974 3. Stępień H, Zarzycki J. Profesor Tadeusz Pawlikowski. Łódzkie Tow. Naukowe, Łódź, 995 Experimental and clinical neuroendocrinology role in the medicine development Rudolf Klimek Gynaecology and Obstetrics Chair, Jagiellonian University, PL-3-50 Kraków, 3 Kopernika Street Summary The recognition of hypothalamic neurohormones can be compared to pioneer experiments, confirming the A. Einstein statement of mass and energy. Experimental and clinical confirmation of the neurosecretive regulation theory, postulated in 947 by G. W. Harris, not only opened a new age in medicine but, at least, it also enabled an objective examination of human psychoemotional processes by nuclear magnetic resonance imaging, in which the changes of mass and energy in concomitant events at the atomic levels are not possible to be separated. The patients complaints and symptoms, till now treated separately as functional or organic variables, are additionally linked to the human organism as a whole. Moreover, in 963, extremely small doses of neuropeptides appeared to be effective in treatment of those patients. The clinical model of hypothalamic insufficiency in women after postpartum hemorrhage enabled to demonstrate their existence in animal hypothalamic natural extracts. It also explained the failure in the establishing of their structures, caused by an insufficient quantity of investigated tissue specimens. Peptide neurohormones, being clinically efficient in femto-gram doses, caused a prolongation of the investigation programs, reaching a few million dollars for the subsequent three years. After the utillisation of 500 000 animal hypothalami, two competitive teams of A. V. Schally and R. Guillemin, established, at least, the structures of hypothalamic hormones, nowadays administered in many branches of medicine, including oncology. The participation of Polish scientists in that investigations, both in the country and abroad, was significant, like the use of magnetic nuclear resonance imaging in the functional monitoring of the brain activity status and the disclosure of the general biological role of oxitocinase in the organism, but also as the publication of the first handbook of Clinical Neuroendocrinology (PZWL, Warszawa, 973), written in 969-97, when the structure of the first two hypothalamic neurohormones was just established. Key words: neuroendocrinology, hypophysis, neuropeptides, oxytocin 63
Rola neuroendokrynologii eksperymentalnej i klinicznej w rozwoju medycyny* Rudolf Klimek Katedra Ginekologii i Położnictwa UJ, 3-50 Kraków, ul. Kopernika 3 Streszczenie Określenie struktury neurohormonów podwzgórzowych można porównać do pionierskich eksperymentów potwierdzających słuszność twierdzenia A. Einsteina o tożsamości masy i energii. Eksperymentalne, a później kliniczne potwierdzenie postulowanej w 947r. przez G.W. Harrisa neurosekrecyjnej regulacji ustroju nie tylko otworzyło nowy etap w rozwoju medycyny, ale ostatnio umożliwiło obiektywne badanie czysto ludzkich procesów psycho-emocjonalnych za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego, gdzie nie da się rozdzielić zmian masy i energii w równocześnie zachodzących zdarzeniach na poziomie atomów. W ten sposób połączono dolegliwości i objawy chorobowe, dotychczas oddzielnie traktowane jako odpowiednio zmienne czynnościowe i organiczne i dodatkowo odniesiono do stanu organizmu człowieka jako całości. Co więcej, w 963r. niewyobrażalnie niskie dawki neuropeptydów okazały się skuteczne w leczeniu ludzi. Model klinicznej niewydolności podwzgórza u kobiet po przebytych krwotokach położniczych pozwolił na udowodnienie nie tylko ich istnienia w naturalnych wyciągach neuroprzysadek zwierzęcych, ale przede wszystkim wyjaśnił kilkunastoletnie niepowodzenia w ustalaniu ich struktury z powodu niewystarczającej ilości przerabianego materiału zwierzęcego. Działające leczniczo w femtogramowych dawkach neuropeptydowe hormony stały się podstawą do uzasadnienia przedłużenie o kolejne, ale już ostanie 3 lata programów o wartości wielu milionów dolarów. Po zużyciu 500.000 podwzgórzy zwierzęcych dwa rywalizujące ze sobą zespoły A.V. Schally ego i R. Guillemin a ustaliły wreszcie struktury hormonów podwzgórzowych, obecnie stosowanych we wszystkich dziedzinach medycyny na czele z onkologią. Znaczny w tym udział mieli Polacy, czego dowodem m.in. jest wykorzystywanie magnetycznego rezonansu jądrowego do funkcjonalnego badania stanu mózgu i odkrycie ogólnobiologicznej roli oksytocynazy w ustroju oraz wydanie pierwszego na świecie podręcznika Neuroendokrynologii klinicznej (PZWL Warszawa 973), napisanego w latach 969-7, gdy dopiero ustalono strukturę pierwszych dwóch hipofizotropowych hormonów podwzgórzowych. Słowa kluczowe: neuroendokrynologia, podwzgórze, neuropeptydy, oksytocyna * Pracę tę poświęcam Rektorowi, Prof. dr h. c. Tadeuszowi Pawlikowskiemu Wstęp Określenie struktury neurohormonów podwzgórzowych można porównać do pionierskich eksperymentów potwierdzających słuszność twierdzenia A. Einsteina o tożsamości masy i energii. Eksperymentalne, a później kliniczne potwierdzenie postulowanej w 947 r. przez G.W. Harrisa neurosekrecyjnej regulacji ustroju nie tylko otworzyło nowy etap w rozwoju medycyny, ale też pośrednio umożliwiło obiektywne badanie czysto ludzkich procesów psycho-emocjonalnych za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego, gdzie nie da się rozdzielić zmian masy i energii w równocześnie zachodzących zdarzeniach na poziomie atomów. W ten sposób połączono dolegliwości i objawy chorobowe, dotychczas oddzielnie traktowane jako odpowiednio zmienne czynnościowe i organiczne oraz dodatkowo odniesiono je do stanu organizmu człowieka jako całości. Co więcej, w 963r. niewyobrażalnie niskie dawki neuropeptydowych hormonów okazały się skuteczne w leczeniu ludzi. Model klinicznej niewydolności podwzgórza u kobiet po przebytych krwotokach położniczych pozwolił na udowodnienie nie tylko ich istnienia w naturalnych wyciągach neuroprzysadek zwierzęcych, ale przede wszystkim wyjaśnił kilkunastoletnie niepowodzenia w ustalaniu ich struktury z powodu niewystarczającej ilości przerabianego materiału zwierzęcego [,,3,4]. Działające leczniczo w femtogramowych dawkach neuropeptydowe hormony stały się m.in. podstawą do przedłużenia o kolejne, ale już ostanie 3 lata programów badawczych o wartości wielu milionów dolarów. Po zużyciu 500 000 podwzgórzy zwierzęcych dwa rywalizujące ze sobą zespoły A.V. Schally ego i R. Guillemin a ustaliły wreszcie struktury hormonów podwzgórzowych, obecnie stosowanych we wszystkich dziedzinach medycyny na czele z onkologią [5, 6, 7]. Znaczny w tym udział mieli Polacy, czego dowodem np. jest wykorzystywanie magnetycznego rezonansu jądrowego do funkcjonalnego badania stanu mózgu i odkrycie ogólnobiologicznej roli oksytocynazy w ustroju oraz wydanie pierwszego na świecie podręcznika Neuroendokrynologii klinicznej (PZWL Warszawa 973), napisanego w latach 969-7, gdy dopiero ustalono strukturę dwóch pierwszych hipofizotropowych hormonów podwzgórzowych: TRH i LH-RH [8]. Neuroendokrynologia w zarysie historycznym Neuroendokrynologia, jako wyróżniona część medycyny zajmująca się zdrowiem ludzi od ich poczęcia do starości, ze względu na podmiot i przedmiot jej zainteresowań znajduje się w centrum zainteresowania społecznego, ponieważ zapewnia 63
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 004; 5 (55) istnienie gatunku Homo sapiens przez zabezpieczenie pokoleniowego przekazu życia. Na tym polega szczególna odpowiedzialność zawodowa lekarzy, a zwłaszcza ginekologów, którzy na co dzień decydują o możliwości spełnienia macierzyństwa. W tym znaczącą rolę odgrywają problemy psychoemocjonalne, zawsze słusznie łączone ze stanem układu nerwowego, co ostatecznie zbliżyło całą medycynę do psychologii. Zasadnicze jednak w tym znaczenie miało włączenie produkcji przez komórki nerwowe hormonów w jeden złożony psychoneuro-endo-immunologiczny system, który znalazł doskonałe uzupełnienie przez możliwość badania procesów psycho-emocjonalnych mózgu na poziomie atomowym za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego. Wszystko to nastąpiło w drugiej połowie XX wieku dzięki postępowi technologii, opartej na kwantowej mechanice i w końcu termodynamice. Niestety nie nadąża za tym zmiana myślenia medcznego z trudnościami, opartego wreszcie na biologii molekularnej, a już skazanego na konieczne dostosowanie się do medycznej termodynamiki również w diagnostyce i terapii. Rozpoznawanie i leczenie zaburzeń neurohormonalnych podwzgórza u ludzi stało się osiągnięciem medycyny, w której mózg ludzki przez swą wyjątkową pozycję w przyrodzie faktycznie jednoczy wysiłki badaczy z wielu dziedzin nauki. Polscy ginekolodzy poświęcili neuroendokrynologii dwa międzynarodowe sympozja w 963 i 973 roku w Krakowie, gdzie po raz pierwszy na świecie wprowadzono do leczenia hipofizotropowe neurohormony podwzgórzowe [9, 0, ]. Pierwsze z nich odbyło się zanim poznano ich strukturę, a drugie tuż po ich zsyntetyzowaniu. Dzięki ich prostej budowie i niesłychanie wysokiej właściwej aktywności hormonalnej rozpoczęła się w klinikach całego świata faktyczna współpraca chemików, biochemików, farmakologów i klinicystów, którzy z racji swych zainteresowań stali się neuroendokrynologami ze specjalizacją wynikającą z ich przygotowania zawodowego. W 906 r. zaczęto wykorzystywać w klinice odkrycie H.H. Dale istnienia w wyciągach z przysadki mózgowej aktywności oksytotycznej. W 9 roku A. Frank po raz pierwszy zastosował w moczówce prostej ekstrakty z części nerwowej przysadki mózgowej, wykorzystując odkrycie aktywności wazopresynowej w przysadce przez C. Oliviera i E.A. Schafera w 895 r., a związanej w 898 r. z jej tylnym płatem przez W.H. Howella. Sam E.A. Schafer jako pierwszy w 93 r, w ten sam sposób pobudzał wydalanie mleka z gruczołów mlecznych u ludzi, nie przypisując przedniemu płatowi przysadki żadnej roli fizjologicznej. Należy dodać, że wcześniej w 894 r. G. Oliver i E.A. Schafer znaleźli też w nadnerczach czynnik podwyższający ciśnienie krwi. Niezależnie od nich w 895 r. N. Cybulski z Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie udowodnił, że izolowane z nadnerczy czynne ciało jest hormonem wydzielanym do krwi, a nie tylko produktem ekstrahowanym z tkanek. Dziś wiemy, że zakończenia nerwów parasympatycznych bezpośrednio regulują sekrecję adrenaliny w rdzeniu nadnerczy. W 947 roku G. Harris postulował neurohormonalną regulację przysadki mózgowej (wówczas zwaną jeszcze jej częścią gruczołową) drogą wrotnego podwzgórzowo-przysadkowego krążenia krwi, co dopiero w 955 M. Saffran i A.V. Schally potwierdzili in vitro obecność specyficznych mediatorów (czynników) podwzgórzowych przy wydzielaniu ACTH. Rok wcześniej V. du Vigneaud odizolował oksytocynę od wazopresyny i dokonał ich syntezy, co ostatecznie zapoczątkowało obiektywną weryfikację nagromadzonych przez lata informacji eksperymentalnych i klinicznych. W końcu XIX wieku omawianych aktywności hormonalnych nie można było rozróżniać na poziomie biochemicznym, a tylko fizjologicznym i na szczęście klinicznym. Na początku drugiej połowy XX wieku miałem trudności w łączeniu dobrych efektów klinicznych z nieznanymi ze swej struktury chemicznej hipofizotropowymi hormonami podwzgórzowymi tylko dlatego, że w naturalnych wyciągach z tylnego płata przysadki mózgowej uznawano istnienie tylko oksytocyny i wazopresyny. W latach 963-67 opublikowałem pierwsze efekty klinicznego leczenia kobiet naturalnymi, ale różnymi od oksytocyny i wazopresyny hormonami podwzgórzowymi [,, 9,, 3]. Wykorzystałem przy tym głównie równolegle prowadzone prace eksperymentalne nad uwalnianiem ACTH przez M. Pawlikowskiego. Drażnienie oraz niszczenie pewnych okolic podwzgórza prowadziło do zmian w wydzielaniu hormonu kortykotropowego (ACTH) oraz odpowiedzi przysadki na stres, co wiązano z obecnością w podwzgórzu neurohormonu, nazwanego czynnikiem lub hormonęm uwalniającym kortykotropinę (corticotropin releasing factor CRF, CRH). ACTH pobudza sterydogenezę w korze nadnerczy, a zwłaszcza wydzielanie glikokortykosterydów i androkortykosterydów oraz jest konieczny do utrzymania masy tkankowej kory nadnerczy. ACTH pobudza również proces regeneracji kory nadnerczy [4]. Nie ustalono również w sposób jednoznaczny lokalizacji neuronów wytwarzających kortykoliberynę w tzw. polu hipofizotrofowym podwzgórza, obejmującym wyniosłość pośrodkową, jądra łukowate, jądra brzuszno-przyśrodkowe i ich najbliższą okolicę. M. Pawlikowski obserwował zmiany wielkości jąder komórek nerwowych n. ventromedialis i n. arcuatus u szczurów w następstwie adrenalektomii oraz podawania kortyzolu [5]. Przede wszystkim wykazałem niespotykaną do tej pory bardzo wielką ich aktywność własną, co ułatwiło dokończenie prac nad ich strukturą m.in. przez A.V. Schally ego [6]. Podwzgórzowe neurohormony są peptydami i zaliczamy do nich oksytocynę, wazopresynę i hormony uwalniające. Pierwsze dwa z nich, obok lizyno-wazopresyny, wazotocyny, mezotocyny, izotocyny i glumitocyny należą do naturalnych hormonów nonapeptydowych uzyskanych już synte- 633
tycznie, przy czym synteza wazotocyny i mezotocyny nastąpiła jeszcze przed wykazaniem ich istnienia w przyrodzie. Oksytocyna występuje u kręgowców, wazopresyna u wszystkich dotąd zbadanych ssaków, z wyjątkiem zawierających lizyno-wazopresynę świni i hipopotama, wazotocyna u ptaków, płazów i ryb, mezotocyna u żab, a izotocyna i glumitocyna u różnych gatunków ryb. Badania z zakresu endokrynologii porównawczej, dzięki postępowi chemii i farmakologii wymienionych związków, wytyczają nowe możliwości bliższego poznania rozwoju układu neurohormonalnego w przyrodzie i interesują nas szczególnie ze względu na zbliżoną do nich budowę podwzgórzowych hormonów uwalniających, do niedawna zwanych czynnikami uwalniającymi (releasing factors), których cząsteczki zawierają od trzech do kilkunastu aminokwasów [4, 8, 9, 7]. W przeciwieństwie do badań eksperymentalnych obserwacja kliniczna jest procesem długotrwałym, wymagającym nierzadko wielu lat do jej dokończenia w całości. Leczenie dotyczy ludzi chorych i stąd ocena własności hormonów wymaga dużego i jednorodnego materiału klinicznego pod względem jak największej liczby branych pod uwagę parametrów. Związek przyczynowy pomiędzy stosowanym hormonem a efektem leczenia nie może budzić wątpliwości z powodu równoczesnego stosowania innych leków, czy poza farmakologicznych metod wspomagających terapię. Warunki te uwzględniano przy klinicznej ocenie skuteczności terapeutycznej naturalnych wyciągów neuroprzysadki oraz syntetycznej oksytocyny i wazopresyny. Opublikowane w 963 roku pierwsze wyniki leczniczego zastosowania tych hormonów dotyczyły jedynie sprawdzenia ich skuteczności w stałym stymulowaniu przysadki mózgowej [, 3]. W 966 roku udowodniłem wpływ hormonów podwzgórzowych na miesiączkowanie u 00 kobiet z zespołem podwzgórzycy pociążowej; miesiączkowanie wystąpiło u 7 kobiet z jego brakiem, jego uregulowanie u 3 na 58 nieregularnie miesiączkujących i poprawę natężenia miesiączki u 6 przy równoczesnym ustąpieniu dolegliwości ogólnoustrojowych []. W 968 r. wyniki potwierdziłem leczeniem wyłącznie hormonami podwzgórzowymi 83 kobiet, z których przed leczeniem tylko 9% wykazywało prawidłowe miesiączkowanie w porównaniu z 57% po leczeniu. Również wysoce statystycznie znamienne okazało się,5 krotne zwiększenie regularnych i,7 razy zmniejszenie nieregularnych krwawień, jak i prawie trzykrotnie zmniejszenie odsetka braku miesiączek. W 85% uległ poprawie stan ogólny chorych, a w 9% tych kobiet stwierdzono zajście w ciążę [3]. Wymiernym potwierdzeniem skuteczności omawianego leczenia była analiza 39 pól widzenia u kobiet z zespołem podwzgórzycy pociążowej i młodzieńczej w porównaniu z 45 kobietami bez klinicznie uchwytnych oznak niewydolności układu podwzgórzowo-przysadkowego. Tylko u osób z niedoczynnością podwzgórza stwierdzono powiększenie się pól widzenia []. Badania biochemiczne Dwadzieścia jeden lat trwająca, bezprzykładna rywalizacja dwóch zespołów uczonych, kierowanych przez Francuza R. Guillemin i Polaka A.V, Schally ego przez 4 pierwszych lat nie doprowadziła do wyizolowania i określenia struktury hipotetycznych wówczas hormonów przysadkotropowych dla udowodnienia teorii neurosekrecji G. Harrisa [5, 6, 7]. Obaj w 950 roku niezależnie od siebie rozpoczęli doktoraty w Montrealu nad kontrolą funkcjonowania przysadki mózgowej i niezależnie udowodnili, że do produkcji ACTH przez hodowlę komórek przysadki konieczny jest dodatek materiału z komórek podwzgórza. Przeprowadzali badania metodyczne w latach 954-96, od 957 roku pracując nawet wspólnie przez 5 lat, ale nie byli wówczas w stanie wyizolować CRF (corticotropin releasing hormone) pomimo olbrzymich wysiłków i dysponowania wieloma milionami dolarów dotacji. R. Guillemin używał materiału z podwzgórzy owiec, a A.V. Schally - ze świń. Po 7 bezowocnych latach poszukiwań CRF doszło 6 analogicznych lat prób izolacji TRF. W 966 r. AV. Schally na podstawie analizy 3 mg materiału uzyskanego ze 00.000 podwzgórzy świń mógł podać tylko trójaminokwasowy skład tego hormonu. Od stycznia 969 roku postanowiono nawet cofnąć im dotacje na dalsze badania. W tym czasie w Paryżu (967 i 968) ukazały się kolejne moje prace nad efektami klinicznymi naturalnych wyciągów podwzgórzowych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby [, 3]. Te kliniczne dowody uzmysłowiły badaczom podwzgórza, że hormony hipofizotropowe działają w nieprawdopodobnie małych, bo piko- i femtogramowych dawkach ( 0,0000000000 g). W grudniu 968 roku R. Guillemin na podstawie analizy mg TRF uzyskanego z 70.000 podwzgórzy owiec potwierdził trójaminokwasowy skład chemiczny podany przez A.V. Schally ego, który września 969 ze swoimi chemikami zsyntetyzował TRF (pyroglu- His-Pro-amide). Okazał się on identyczny u owiec, jak w donieśli rywale 5 tygodni później po wielu latach wzajemnej naukowej rywalizacji, bez chęci wzajemnej współpracy. Postulowane hormony przysadkotropowe okazały się faktem, co umożliwiło nowe dotacje na dokończenie badań nad czynnikami uwalniającymi gonadotropiny, przerwanych w Paryżu w 964 r. przez M. Jutisza i R. Guillemina. W 968 r. w wyciągach z podwzgórza ludzkiego T.W. Redding i A.V. Schally stwierdzili obecność hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH), a w roku następnym ustalono jego wzór i już w 970 r. niezależnie od siebie A. Fleischer, R. Burgus, W. Vale, T.F. Ounn i R. Guillemin, a także A. Hershman i B. Pittman zastosowali u ludzi syntetyczny hormon TRH. Rok 97 przyniósł syntezę dalszych hormonów podwzgórzowych, które od tej pory wraz ze swoimi analogonami systematycznie zostają wprowadzane do diagnostyki i terapii klinicznej. W 969r. rywalizujące zespoły w krótkim czasie opracowały nowe testy laboratoryjne i już w końcu 634