Farmakoterapia przewlekłej niewydolności serca

Farmakoterapia przewlekłej niewydolności serca W leczeniu farmakologicznym niewydolności serca uzasadnione wynikami badań wieloośrodkowych oraz doświadczeniem klinicznym jest stosowanie leków z czterech grup: leki moczopędne, naparstnica, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) oraz beta-adrenolityki. W leczeniu farmakologicznym niewydolności serca uzasadnione wynikami badań wieloośrodkowych oraz doświadczeniem klinicznym jest stosowanie leków z czterech grup: leki moczopędne, naparstnica, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) oraz beta-adrenolityki. Leki o dodatnim działaniu inotropowym, rozszerzające naczynia, blokery kanału wapniowego, leki antyarytmiczne i przeciwzakrzepowe mają zastosowanie tylko w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, a często mogą niekorzystnie wpłynąć na rokowanie. Jedną z podstawowych przyczyn prowadzących do wystąpienia jawnych cech niewydolności (uczucia duszności w okresie wczesnym lub obrzęków w okresie późnym) jest retencja wody i sodu w nerkach. Leczeniem uwzględniającym powyższe patomechanizmy jest stosowanie leków moczopędnych, dobieranych w zależności od stopnia niewydolności serca. Dobór leku zależy od stopnia zaawansowania niewydolności serca. U pacjentów z niewydolnością serca i objawami hiperwolemii leki moczopędne są więc niezbędne, choć nie powinny być stosowane w monoterapii. Poprzez obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory diuretyki wpływają na zmniejszenie stymulacji adrenergicznej, mogą więc poza działaniem objawowym wpływać na jedną z przyczyn NS. Poza diuretykami pętlowymi i tiazydami, najczęściej stosowanymi w leczeniu niewydolności są antagoniści aldosteronu. Łączenie diuretyków pętlowych lub tiazydów z antagonistami aldosteronu może być korzystne w leczeniu NS, ponieważ uniknąć można zaburzeń jonowych oraz zmniejszyć skutki pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron, wywołanych stosowaniem leków moczopędnych. W łagodnych postaciach niewydolności serca leczenie rozpoczyna się zwykle od tiazydów chyba, że wyjściowy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, co jest wskazaniem do podania diuretyków pętlowych. Podanie odpowiedniej dawki diuretyków zmniejsza uczucie duszności, powoduje ustąpienie obrzęków obwodowych oraz poprawia tolerancję wysiłku. Brak jest obiektywnych danych przemawiających za poprawą rokowania u chorych z niewydolnością serca leczonych diuretykami. Diuretyki oszczędzające potas zarezerwowane są dla sytuacji, w których stwierdza się hipokaliemię u chorych otrzymujących ACEI i diuretyki. Chorzy z łagodnymi objawami niewydolności serca (II klasa wg NYHA) mogą być skutecznie leczeni tiazydami lub klopamidem. Leki te wywołują mały efekt u chorych, u których klirens kreatyniny jest niższy niż 30 ml/min oraz u osób w wieku podeszłym. Chorzy z tej grupy oraz chorzy z zaawansowaną niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) powinni być leczeni diuretykami pętlowymi. Przy braku efektu leków tiazydowych, należy zastąpić je lub dołączyć diuretyki pętlowe. Jeżeli małe lub umiarkowane dawki łączonych leków nie wywołują efektu, dawki poszczególnych diuretyków należy zwiększyć. W zasadzie leki moczopędne powinny być podawane doustnie jeden 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

raz dziennie, w przypadku braku efektu diuretyki pętlowe można podawać dwa razy dziennie. Często leczenie klasycznymi diuretykami uzupełniane jest podawaniem preparatów dodatkowo oszczędzających potas. Należy unikać łączenia tych leków z inhibitorami ACE. Do późnych lat 60-tych nie było klinicznej oceny przydatności digoksyny w leczeniu niewydolności serca. Pierwszym duży badaniem potwierdzającym korzyści wynikające ze stosowania digoksyny u pacjentów z niewydolnością serca było badanie Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Oceniało ono efekt przyjmowania kaptoprylu, digoksyny lub placebo u chorych z niewydolnością serca pozostających na leczeniu diuretykiem. W badaniu wykazano, że pacjenci przyjmujący digoksynę wykazywali znaczącą poprawę funkcji lewej komory serca, co więcej digoksyna i kaptopril podobnie redukowały potrzebę zwiększenia terapii diuretykiem lub hospitalizacji w porównaniu do placebo. W badaniach PROVED (Prospective Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy of Digoxin) oraz RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin and Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme) wykazano że wyłączenie digoksyny z leczenia u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (II lub III okres NS wg NYHA) leczonych diuretykami (PROVED) lub diuretykami i ACEI (RADIANCE) skutkowało pogorszeniem tolerancji wysiłku, jakości życia, pogorszeniem klasy NYHA oraz zwiększoną liczbą hospitalizacji. Do klinicznego pogorszenia dochodziło po 6-12 tygodniach od zaprzestania przyjmowania digoksyny. Badania te nie oceniały jednak wpływu stosowania digoksyny na przeżycie [24,25]. Zadania tego podjęli się badacze Digitalis Investigational Group (DIG). Badanie to miało na celu ocenę wpływu przyjmowania digoksyny na śmiertelność u pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym rytmem zatokowym, otrzymujących standardową terapię: diuretyk oraz ACEI. W średnim okresie obserwacji 37 miesięcy, wyniki badania DIG nie wykazały wpływu stosowanie leku na całkowitą śmiertelność. Dopiero dokładna analiza podgrup wykazała trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności z powodu niewydolności serca w grupie digoksyny. W grupie digoksyny wykazano ponadto znamienne statystycznie zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 6%-ową redukcję hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny oraz 10%-ową z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dokładniejsza analiza wyników badania DIG zdaje się wskazywać, że digoksynę należy stosować w mniejszych niż dotychczas dawkach, co powinno przełożyć się na zmniejszenie jej efektu proarytmicznego, a co za tym idzie zmniejszenie ryzyka nagłych zgonów sercowych. Co więcej wyniki badania DIG i innych wskazują, że skuteczne i bezpieczne stężenie digoksyny powinno być mniejsze niż 1 ng/ml. Do głównych wskazań stosowania glikozydów naparstnicy wg Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) należą : - chorzy z objawową niewydolnością serca i migotaniem przedsionków z szybką czynnością komór - chorzy z rytmem zatokowym w przypadku dysfunkcji skurczowej lewej komory z objawami niewydolności serca utrzymującymi się pomimo leczenia ACEI i diuretykami Przeciwwskazania do stosowania glikozydów naparstnicy to: blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia, zespół preekscytacji, kardiomiopatia przerostowa, stenoza aortalna, restrykcja i/lub konstrykcja serca, niewydolność rozkurczowa lewej komory serca oraz zespół tachykardia-bradykardia. W przypadku zespołu tachy-brady stosowanie glikozydów jest dopuszczalne po uprzednim zabezpieczeniu elektrodą endokawitarną lub stałą stymulacją serca. Podstawą leczenia farmakologicznego niewydolności serca są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI). Inhibitory konwertazy angiotensyny wpływają na wszystkie mechanizmy zastoinowej niewydolności serca. Poprzez zahamowanie enzymu konwertującego zmniejszają stężenie 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

angiotensyny i prowadzą do spadku oporu obwodowego. Dochodzi do zablokowania systemów tkankowych układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), co powoduje działanie cytoprotekcyjne w stosunku do nerek i serca, przejawiające się poprawą przepływu wieńcowego i kłębuszkowego. Zmniejszone stężenie angiotensyny II powoduje obniżenie poziomu noradrenaliny oraz zmniejszenie uwalniania wazopresyny. Inhibitory konwertazy wpływają również na syntezę kinin i prostaglandyn. Zmniejszony rozpad bradykininy prowadzi do obniżenia obciążenia następczego serca. Kolejnym efektem działania tej grupy leków jest zmniejszenie napięcia układu żylnego. Znamienny wpływ na wielkość obciążenia wstępnego ma działanie inhibitorów ACE na ośrodkowy układ nerwowy, w efekcie czego dochodzi do zwiększenia diurezy i zmniejszenia uczucia pragnienia. Niezmiernie istotny jest wpływ tych leków na przebudowę komory, zwłaszcza u chorych z pozawałową lub niedokrwienną niewydolnością serca. W efekcie dochodzi do poprawy synergii skurczu, a tym samym do dalszego obniżenia obciążenia wstępnego i następczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami pierwszego rzutu u chorych ze skurczową lewokomorową niewydolnością serca, manifestującą się obniżeniem frakcji wyrzutowej EF% Podstawowym problemem w doborze optymalnej dawki ACEI jest skojarzenie z diuretykami. Tak więc przed rozpoczęciem podawania ACEI należy rozważyć konieczność kontynuowania uprzednio rozpoczętego leczenia diuretykami. Jeżeli chory już otrzymuje diuretyki, należy dawkę tych leków zmniejszyć lub, o ile to możliwe, odstawić je. W okresie zwiększania dawki inhibitorów ACE należy kontrolować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz poziomy elektrolitów dwa tygodnie po zwiększeniu dawki, a w trakcie przyjmowania stałej docelowej dawki co trzy, a następnie co 6 miesięcy. Pomimo rozpowszechnienia stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu niewydolności serca, pewna grupa chorych powinna pozostawać pod szczególną opieką specjalistyczną. Są to chorzy o nie ustalonej ostatecznej przyczynie choroby. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z niskim ciśnieniem tętniczym (150 mmol/l oraz niskim poziomem sodu ( Reasumując inhibitory ACE są lekami o udowodnionej skuteczności u pacjentów z uszkodzeniem pozawałowym serca, z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą czy przerostem lewej komory serca. Gdy leki te stosowane są z zachowaniem ostrożności, objawy uboczne (hipotonia, kaszel) nie występują zbyt często. Dla uniknięcia istotnego spadku ciśnienia po pierwszej dawce konieczne jest wcześniejsze odstawienie leków moczopędnych oraz zastosowanie małej dawki, stopniowo zwiększanej, aż do maksymalnej tolerowanej przez pacjenta. Uporczywy kaszel po inhibitorze ACE (ACEI) może być wskazaniem do stosowania leku z grupy antagonistów receptorów angiotensynowych. Podanie leków tej grupy należy rozważyć u chorych, którzy nie tolerują inhibitorów ACE. Niestety brak jest jednoznacznych wyników, które wskazywałyby na przewagę tej grupy leków nad inhibitorami ACE w obniżaniu chorobowości i umieralności. Łączne podawanie tych dwóch grup leków może ograniczyć objawy niewydolności serca i częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Nie należy jednak łączyć antagonistów receptorów angiotensyny z blokerami receptorów beta-adrenergicznych, ze względu na negatywną interakcję. Trwające obecnie liczne badania kliniczne prawdopodobnie wyjaśnią rzeczywistą rolę antagonistów angiotensyny w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

Leki rozszerzające naczynia: alfa-adrenolityki, azotany, hydralazyna, stosowane dawniej w niewydolności serca nie są obecnie zalecane jako leki podstawowe. Azotany mogą być podawane jako leki wspomagające w leczeniu niewydolności serca, działające objawowo w dusznicy bolesnej. Nowe blokery kanału wapniowego: amlodypina i felodypina nie wykazują tak istotnego niekorzystnego wpływu u chorych ze skurczową niewydolnością serca, jak starsze preparaty i mogą być stosowane w tej grupie chorych jako uzupełniające leczenie przy współistniejącym nadciśnieniu. Odrębną grupę stanowią leki o dodatnim działaniu inotropowym (dobutamina, dopamina, inhibitory fosfodiesterazy). Są to preparaty stosowane u chorych ze schyłkową niewydolnością serca, leczonych w warunkach szpitalnych, oczekujących na przeszczep lub inny zabieg kardiochirurgiczny. Podawanie przewlekłe tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu i zgonu [21]. Reasumując niewydolność serca jest zespołem klinicznym, wywołanym najczęściej przez dysfunkcję lewej komory, cechującym się niedostateczną perfuzją tkanek obwodowych, zaburzeniami regulacyjnymi oraz retencją płynów. Zazwyczaj rozwija się powoli, przez kilka lat, co powoduje, że wielu pacjentów nie zdaje sobie sprawy z nieprawidłowej pracy własnego serca. Początkowo, przy niewielkim jeszcze upośledzeniu czynności mięśnia sercowego, wpływ niewydolności na życie pacjenta jest słabo zaznaczony. Jednak w miarę upływu lat, niewydolność serca może znacząco wpływać na jakość życia chorego i bardzo pogarszać rokowanie, które staje się zbliżone do stwierdzanego w chorobie nowotworowej. Niewydolność serca to choroba, której śmiertelność nadal wzrasta, mimo obserwowanego już w krajach rozwiniętych zmniejszenia liczby zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i udarów mózgu. Ponadto wzrastają znacznie koszty związane z leczeniem szpitalnym niewydolności serca (2-5% chorych przyjmowanych do szpitala), która jest główną przyczyną hospitalizacji osób starszych. Rokowania są znacznie lepsze odkąd wprowadzono do leczenia niewydolności serca inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę oraz beta blokery nowej generacji. Dokładne poznanie wytycznych odnośnie diagnozowania oraz leczenia pacjentów z niewydolnością serca, w tym mechanizmów działania leków, mających zastosowanie w terapii NS jest kluczowe, aby skutecznie leczyć pacjentów z objawami niewydolności i przeciwdziałać krytycznym zmianom mięśnia lewej komory serca, prowadzącym do krańcowej niewydolności. Piśmiennictwo: 1. K. Swedberg (Chairperson), J. Cleland, H. Dargie, H. Drexler, F. Follath, A.,M. Komajda, L. Tavazzi, O. A. Smiseth /Other contributors: A. Gavazzi, A. Haverich, A. Hoes, T. Jaarsma,, J. Korewicki, S. Levy, C. Linde, J.L. Lopez-Sendon, M. Nieminen, L. Piérard, W.J. Remme. Chronic Heart Failure (Diagnosis and Treatment of). Guidelines & Scientific Statements. Task Force 2005. 2. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM i wsp. The natura history of congestive Heart failure: the Framingham Study. N Engel J Med 1971, 285: 1441-1446. 3. Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP i wsp. Predictors of congestive Heart failure in the eldery: the Cardiovascular Heath Study. J Am Coll Cardiol 2000, 35, 1628-1637. 4. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ i wsp. Congestive Heart failure in the community: trends in incidence and survival in a 10-year period. Arch Intern Med. 1999, 159, 29-34. 5. Rodeheffer JR. Nowa epidemiologia niewydolności serca. Current Cardiol Reports, 2003, 5, 181-186. 6. Cowie M.R. i wsp.: Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population-based study. Heart 2000, 83: 505-10. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

7. Colucci W., Braunwald E.: A Textbook of Cardiovascular Mecicine, W.B. Saunders Co, Philadelphia 1997: 394-420. 8. A report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidlines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). Circulation 2001, 104: 2996-3007. 9. Banerjee P. i wsp.: Diastolic Heart Failure: Neglected or Misdiagnosed? J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39: 138-41. 10. Torre-Amione G. i wsp.: An overview of tumor necrosis factor a and the failing human heart. Curr. Opin. Cardiol. 1999, 14: 206-10. 11. Torre-Amione G. i wsp.: Proinflamatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). J. Am. Coll. Cardiol. 1996, 27: 1201-6. 12. Bozkurt B. i wsp.: Patophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor - promote progressive left ventricular dysfunction and remodelling in rats. Circulation 1998, 97: 1382-91. 13. Seta Y. i wsp.: Basic mechanism in heart failure: the cytokine hypothesis. J. Card. Fail. 1996, 2: 243-9. 14. Agnoletti L. i wsp.: Serum from patients with severe heart downregulates enos and is proapoptoic. Role of tumor necrosis factor-a. Circulation 1999, 100: 1983-91. 15. Chakraborti S., Chakraborti T.: Oxidant-mediated activation of mitogen-activated protein kinases and nuclear transcription factors in the cardiovascular system: a brief overview. Cell Signal. 1998, 10: 675-83. 16. Pitt B. i wsp.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 1999, 314: 709-17. 17. Captopril Digoxin Multicenter Research Group: Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA 1988, 259: 539. 18. Uretsky B.F. i wsp.: Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. PROVED Investigative Group. J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 4: 955-62. 19. Packer M. i wsp.: Withdrawal of Digoxin from Patients with Chronic Heart Failure Treated with Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors N. Engl. J. Med. 1993, 329: 1. 20. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and mordibidity in patients with heart failure. N. Engl. J.Med. 1997, 336: 525-33. 21. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001, 22: 1527-1560. 22. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventrucular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991, 325: 293-302. 23. Flather M. i wsp.: Long-term ACE-inhibitor therapy in pts with heart failure of left-ventricular dysfunction - a systematic overwiev of data from indyvidual pts. ACE-inhibitor Myocardial Infaction Collaborative Group. Lancet 2000, 355: 1575-81. 24. Grassi G. i wsp.: Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve trafficaud baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997, 19: 1173-9. 25. Lechat P. i wsp.: Clinical Effects of Adrenergic Blockade in Chronic Heart Failure. Circulation 1998, 98: 1184-91. 26. Swedberg K. i wsp.: Candesartan in heart failure - assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design: CHARM - Programme Investigators. J. Cardiac. Failure 1999, 5: 276-82. 27. Ross J. Jr: Myocardial perfusion-contraction matching: implications for coronary heart disease 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

and hibernation. Circulation 1991, 83: 1076. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6