Siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny przegląd badań klinicznych. Badania nad skutecznością leczenia choroby zwyrodnieniowej preparatami glukozaminy i chondroityny. Badania prowadzono w różnych układach: glikozaminoglikan lub glukozamina vs placebo podawane dożylnie, domięśniowo, dostawowo lub doustnie. 1 W każdym z badań ponad połowa chorych odczuwała znaczącą poprawę wyrażoną lepszymi wynikami w stosowanych kwestionariuszach oceny nasilenia objawów chorobowych. Badanie 3 letnie przeprowadzone przez Register J. i wsp. 2, jak również Pavelka K. i wsp. 3 dowiodły, że 3 letnie przyjmowanie siarczanu glukozaminy może opóźnić rozwój destrukcji w stawie kolanowym w porównaniu z placebo. Istnieje również kilka badań, które nie dowiodły skuteczności glukozaminy większej niż placebo, z reguły prowadzone na małej grupie chorych. 4 chondroityna vs NLPZ. Szybka odpowiedź na lek przeciwbólowy (diklofenak), po jego odstawieniu powrót dolegliwości. Chorzy leczeni chondroityną wolniej osiagali efekt przeciwbólowy, który utrzymywał się ponad 3 miesiace. 5 glukozamina vs niesterydowy lek p/zapalny (NLPZ, np. ibuprofen). Chorzy po NLPZ odczuwali szybką poprawę, która osiągała stan plateau, podczas gdy w grupie z glukozaminą efekt przeciwbólowy i poprawy narastał powoli i osiągał pułap NLPZ, a nawet lekko go przekraczał, utrzymując się przez kilka tygodni po odstawieniu leku. 6 chondroityna + NLPZ vs NLPZ. Uzyskano zmniejszenie skutecznej dawki stosowanych jednocześnie NLPZ o ok. 72%. 7 W innym badaniu, po odstawieniu NLPZ dolegliwości szybko wracały, w przeciwieństwie do grupy, w której chorzy jednocześnie przyjmowali siarczan chondroityny i kontynuowali to leczenie po odstawieniu NLPZ. Efekt utrzymywał się przez około 3 miesiące od zakończenia leczenia. 8 Badanie nad koniecznością przyjmowania NLPZ (A-37) wykazało zdecydowanie rzadsze sięganie przez chorych po leki przeciwbólowe (NLPZ) w czasie przyjmowania siarczanu chondroityny. 9 chlorek glukozaminy (2x1g) + siarczan chondroityny (2x0,8g) + askorbinian manganu (2x152mg) vs placebo. Badanie u 93 chorych z chorobą zwyrodnieniową kolana (postać łagodna lub średnia w ocenie radiologicznej), obserwacja 6 miesięczna. Uzyskano poprawę (istotną statystycznie p = 0,04) w ocenie stanu chorego przy użyciu wskaźnika Lesquene a. 10 glukozamina, chondroityna vs glukozamina + chondroityna vs celekoksyb badanie GAIT (Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial), 11 jedno z największych i najbardziej solidnych badań (próba wieloośrodkowa, podwójnie ślepa, randomizowana oceniające skuteczność i bezpieczeństwo w/w substancji. Badanie przeprowadzone u 1583 chorych na chorobę zwyrodnieniową kolana. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy pojedynczo, czy też razem
stosowanymi lekami (w tym dla celekoksybu) a placebo w całej grupie chorych. Jednak u pacjentów ze średnim lub silnym bólem stosujących razem glukozaminę i chondroitynę różnica okazała się statystycznie znamienna (stopień odpowiedzi na leczenie 79,2% vs 54,3%, p<0,002). metaanalizy badań przeprowadzonych dla glukozaminy i chondroityny. a) Metaanaliza McAlidon T.E i wsp. 12 przeprowadzona na bazie 15 randomizowanych, podwójnie ślepych prób, kontrolowanych placebo, badających skuteczność doustnego lub domięśniowego siarczanu glukozaminy, chlorku glukozaminy, u łącznie 911 chorych, wykazała średniej wielkości skuteczność tej substancji (średni współczynnik skuteczności 0,44, w zakresie od 0,24 do 0,64). Bazę do metaanalizy dla siarczanu chondroityny stanowiło 9 randomizowanych, podwójnie ślepych prób, kontrolowanych placebo, z udziałem 799 chorych. Wynik był dużo lepszy (średni współczynnik skuteczności 0,78, w zakresie od 0,6 do 0,95). Niedoskonałością tego zestawienia jest wykorzystanie do oceny stanu chorych różnorodnych metod badawczych (WOMAC, indeks Lequesne a, nasilenie bólu, poprawa ruchomości stawu itp.). b) Metaanaliza Towheed T.E i wsp. 13 przeprowadzona na 20 badaniach (2570 chorych) o charakterze podwójnie i pojedynczo ślepych prób, randomizowanych, wykazała, że chorzy leczeni glukozaminą uzyskali 28% poprawę w nasileniu bólu w stosunku do stanu wyjściowego oraz 21% w skali Lequesne. Ze względu na różnice w preparatach stosowanych w ocenianych badaniach inne wyniki uzyskiwano dla grupy stosującej preparaty firmy Rottapharm, a inne dla grup mieszanych. W 4 badaniach porównujących działanie siarczanu glukozaminy z NLPZ w 2 uzyskano lepsze wyniki, a w 2 podobne. c) Kolejna metaanaliza to badanie F. Richy i wsp., 14 przeprowadzone na bazie 15 prób prospektywnych, randomizowanych, podwójnie ślepych, zrealizowanych w latach 1980 2002, z czego w 4 określano zwężenie szpary stawowej. W badaniach wzięło udział 1775 chorych (1020 w grupie z glukozaminą i 755 w grupie z chondroityną). Ogólnie zdecydowanie wyższą jakość miały próby prowadzone z siarczanem glukozaminy (wskaźnik jakości 90% vs. 68,4%). W badaniach, w których do oceny używano zmian w szerokości szczeliny stawowej w okresie 3 lat przyjmowania siarczanu glukozaminy, wykazano niską do średniej skuteczność w porównaniu z placebo (średnia różnica 0,27mm, w zakresie 0,13 do 0,41mm). Ze względu na niewystarczającą jakość, badania z chondroityną w tej ocenie odrzucono. Badania, których celem była obserwacja zmniejszenia objawów choroby wykazały, że zarówno przy leczeniu siarczanem glukozaminy, jak i siarczanem chondroityny chorzy uzyskiwali znaczną poprawę, w przeciwieństwie do grupy leczonej placebo. Minimalnym czasem, w jakim ujawniała się poprawa po stosowaniu siarczanu glukozaminy lub chondroityny były 2 tygodnie. W ocenie wszystkich wskaźników symptomatologicznych (skala Lequesne, WOMAC, ból VAS, zakres ruchomości) uzyskano znaczącą poprawę w stosunku do grupy placebo, w zakresie średnim odpowiednio: 0,43, 0,30, 0,45, 0,59 z wartościami p<0,001.
Prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie chorych, którzy byli leczeni tymi lekami vs placebo wynosi średnio 1,6. Oznacza to, że 5 osób musi być leczonych, aby 1 mogła uzyskać znaczącą poprawę. Po przeanalizowaniu wielkości prób klinicznych i otrzymywanych wyników okazało się, że w badaniach na małych grupach chorych częściej uzyskiwane są lepsze oceny. Warto podkreślić, że metaanaliza ta udowadnia, że długookresowe, 3-letnie przyjmowanie siarczanu chondroityny w dawce minimum 1500mg/db, pozwala zwolnić dość znacząco postęp choroby zwyrodnieniowej, wyrażonej zwężeniem szczeliny stawowej. Bezpieczeństwo i toksyczność. W większości przypadków nie stwierdzono poważniejszych objawów ubocznych. Tapadinhas i wsp. 15, w badaniu, w którym wzięło udział 1208 chorych leczonych glukozaminą, u 146 zaobserwował mniej poważne, ustępujące po odstawieniu, objawy uboczne. Były to wg częstości występowania (od najczęstszych, w % chorych z danymi skargami): bóle/tkliwość w nadbrzuszu (3,48), zgaga (2,73), biegunka (2,48), nudności (1,16), dyspepsja (0,99), wymioty (0,83), osłabienie (0,83), zaparcie (0,66), reakcje skórne (0,33), bóle głowy (0,33), anorexia (0,25), bóle brzucha (0,25), wzdęcia (0,17) senność (0,17), bezsenność (0,08), obrzęki (0,08), tachykardia (0,08). W badaniu Oliviero U. i wsp. 16 stosujących w leczeniu artrozy chondroitynę, tylko 3% chorych skarżyło się na dolegliwości dyspeptyczne lub nudności. Zarówno glukozaminę jak i chondroitynę podawano w wielu różnych schorzeniach i stanach chorobowych i nie zauważono, aby w konkretnej chorobie lub przy danym leczeniu wystąpiły szczególnie bardziej nasilone lub częstsze objawy uboczne. Sygnalizowano pewien problem u chorych z owrzodzeniem żołądka/dwunastnicy i u chorych przyjmujących diuretyki u tych pacjentów spodziewana jest niższa skuteczność leczenia. 15 Wnioski końcowe 1. Jak dotychczas nie rozstrzygnięto, czy glukozamina i chondroityna powinny być traktowane jako leki, czy też substancje odżywcze. Wiąże się z tym problem kontroli nad jakością dostępnych na rynku preparatów, związany z odpowiednim procesem rejestracji leków. 2. Chociaż dość dobrze poznano mechanizm działania tych substancji in vitro oraz u zwierząt, nie jest jasne czy można bezpośrednio płynące wnioski z tych obserwacji przełożyć na leczenie ludzi. Problem powstaje np. przy wyznaczeniu odpowiedniej, skutecznej dawki, gdyż stężenia substancji badanych, używanych do testów in vitro, były dużo większe od tych, jakie obserwowano w surowicy krwi u ludzi, podobnie jak dawki leków podawane zwierzętom (w przeliczeniu na kg masy ciała). 3. Pomimo wykonanych wielu badań oceniających skuteczność glukozaminy jak i chondroityny, w wielu z nich używana metodyka była nie wystarczająco dokładna, co nasuwa wątpliwości w
interpretacji otrzymanych wyników. Najczęściej grupy chorych były zbyt małe, okres leczenia krótki, a różnorodność stanu klinicznego włączanych chorych (zwłaszcza nasilenia dolegliwości bólowych) uniemożliwiała znalezienie istotnych statystycznie różnic. Należy pamiętać, że istotnym problemem przy porównywaniu wyników badań w chorobie zwyrodnieniowej pozostaje efekt placebo, gdyż w niektórych obserwacjach odsetek poprawy w grupie go przyjmujących dochodził do 60%(?!). 4. Jak dotychczas w większości przeprowadzonych badań najskuteczniejsze okazywało się łączne działanie glukozaminy i chondroityny, stąd wspólne stosowanie tych substancji wydaje się przynosić najlepsze wyniki. 5. Ostatecznie należy stwierdzić, że ze względu na duży profil bezpieczeństwa tych leków, niewielkie objawy uboczne, nawet przy istniejących wątpliwościach, co do skuteczności leczenia, próba leczenia tymi preparatami jest godna polecenia. Mogą spowodować zmniejszenie dawki leku przeciwbólowego (np. NLPZ) lub nawet jego czasowe odstawienie. Opracował: Dr med. Dariusz Chudzik Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Akademia Medyczna w Lublinie,Ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin, dariuszbchudzik@wp.pl Piśmiennictwo: 1 Reichelt A. i wsp.: Efficacy and safety of intramuscular glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. A randomised, placebo-controlled, double-blind study. Arzneim Forsch 1994; 44: 75-80. Giordano N. i wsp.: The efficacy and safety of glucosamine sulfate in the treatment of gonarthritis. Clin. Ter.1996; 147: 99-105. Hehne H. i wsp.: Therapy of gonarthrosis using chondroprotective substances. Prospective comparative study of glucosamine sulphate and glycosaminoglycan polysulphate. Fortschr. Med. 1984; 102: 676-682. D Ambrosio E. i wsp.: Glucosamine sulphate: a controlled clinical investigation in arthrosis. Pharmatherapeutica 1981; 2: 504-508. Crolle G. i wsp..: Glucosamine sulphate for the management of arthrosis: a controlled clinical evaluation. Curr. Med. Res. Opin. 1980;7: 104-109. Tapadinhas M. i wsp.: Oral glucosamine sulfate in the management of arthrosis: report on a multi-centre open investigation in Portugal. Pharmatherapeutica 1982; 3: 157-168. Pujalte J. i wsp. Double-blind clinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr. Med. Res. Opin. 1980; 2: 110-114 2 Register J. i wsp. : Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebocontrolled clinical trial. Lancet, 2001; 357: 251-6 3 Pavelka K. i wsp.: Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study Arch. Intern. Med. 2002, 162: 2113-23 4 Hughes R. i wsp. : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee. Rheumatology, 2002, 41:279-84., McAlindon T. i wsp.: Effectiveness of glucosamine for symptoms of knee osteoarthritis: results from an internet-based randomized double-blind controlled trial. Am J Med. 2004; 117: 643-9. Cibere J.: Randomized, double-blind, placebo-controlled glucosamine discontinuation trial in knee osteoarthritis, Arthritis Rheum. 2004; 51: 738-45 5 Morreale P.: "Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J. Rheumatol. 1996; 23:1385-91 6 Vaz A.: Double-blind clinical evaluation of the relative efficacy of ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthrosis of the knee in out-patients. Curr. Med. Res. Opin. 1982; 8: 145-149 7 Leeb B. i wsp.: Results of a multicenter study of chondroitin sulfate (Condrosulf) use in arthroses of the finger, knee and hip joints. Wien Med. Wochenschr. 1996;146:609-14 8 Morreale P.: "Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J. Rheumatol. 1996; 23:1385-91 9 Mazieres B.: Chondroitin sulfate in the treatment of gonarthrosis and coxarthrosis. 5-months result of a multicenter double-blind controlled prospective study using placebo, Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 1992;59:466-72.
10 Das A. i wsp.: Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2000 8:343-50 11 Clegg: Glucosamine, Chondroitin Sulfate and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis D. Clegg; The New England Journal of Medicine, 2006, 354, 795-811 12 McAlidon T.E i wsp.: Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000 Mar 15;283(11):1469-75. Review 13 Towheed T.E i wsp.: Glucosamine therapy for treating osteoarthritis ; Cochrane Database Syst. Rev. 2001; 1: CD002946 14 F. Richy i wsp.: Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis, Ach. Int. Med.; 2003,163: 1514-22 15 Tapadinhas i wsp.: Oral glucosamine sulphate in the management of arthrosis: report on a multi-centre open investigation in Portugal. Pharmatherapeutica. 1982;3:157-68 16 Oliviero U. i wsp.: Effects of the treatment with matrix on elderly people with chronic articular degeneration. Drugs Ex. Clin. Res. 1991;17: 45-51