Leczenie siarczanem glukozaminy choroby. zwyrodnieniowej stawów podstawowe informacje dla farmaceuty

Transkrypt

1 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby Wysi³ek fizyczny lek bez recepty zwyrodnieniowej stawów podstawowe informacje dla farmaceuty Dr n. med. Przemys³aw Nowak Specjalista farmakolog Katedra i Zak³ad Farmakologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Zabrzu Wstęp Lata zostały ogłoszone przez Świa- tową Organizację Zdrowia (WHO World Health Organization) i Organizację Narodów Zjednoczo- nych (ONZ ang. United Nations) Dekadą adą kości i stawów. To spektakularne docenienie znaczenia chorób stawów nakazuje azuje zwrócenie specjalnej uwagi na tę grupę schorzeń. Ostatnie lata przyniosły znacz- ny postęp w poznaniu natury choroby zwyrodnie- niowej stawów (ChZS), określanej przez już przez wielu ekspertów jako kopciuszek w reumatologii. Choroba zwyrodnieniowa stawów jest najczęst- szą postacią zaburzeń czynności stawów,, rozpoczy- na się czasami już w 2 i 3 dekadzie życia. Powyżej 60-go roku życia występuje u około 60% osób, bę- dąc najczęstszą przyczyną bólu stawów.. Należy jednak podkreślić, że zwyrodnienie stawów nie jest kon- sekwencją starzenia jest to proces chorobowy nie występujący w warunkach ach prawidłowych. Definicja Pomimo powszechnej znajomości określenia choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) schorzenie to dotychczas nie doczekało się w pełni akceptowanej definicji. Pod pojęciem tym rozumiemy zespół chorobowych zmian struktury i funkcji elementów tworzących staw (chrząstki stawowej, warstwy podchrzęstnej kości, płynu stawowego, torebki stawowej, więzadeł i mięśni). Zmiany te polegają na uszkodzeniu chrząstki stawowej, sklerotyzacji (stwardnieniu) kości w warstwie podchrzęstnej, tworzeniu wyrośli kostnych i torbieli podchrzęstnych oraz zaburzeniu funkcji błony maziowej (wewnętrznej warstwy torebki stawowej). 8 Czynniki ryzyk yzyka oraz patogeneza ChZS Do czynników ryzyk yzyka ChZS należą przede wszystkim: wiek (powyżej 55 roku życia); płeć (żeńska); rasa czarna; czynniki genetyczne (defekt genu kodującego kolagen typu II); nadwaga; wady postawy, koślawość, szpotawość kolan; wrodzona dysplazja stawu biodrowego; złuszczanie nasady kości udowej; jałowa martwica kości; choroba Pageta; hemofilia; choroba Gauchera; hemochromatoza; krystalopatie (dna, pseudodna, ochronoza); akromegalia; zespół Sticklera (dziedziczna artrooftalmopatia); zespół Ehlers-Danlosa; artropatie neurogenne (syringomielia, kiła, cukrzyca, trąd); nikotynizm; osłabienie mięśni, mała aktywność fizyczna; urazy, mikrourazy; złamania i nieprawidłowe nastawienie kości; uszkodzenia więzadeł i torebek stawowych; wycięcie lub uszkodzenie łąkotki; zakażenie stawu; podnoszenie nadmiernych ciężarów (ciężka praca fizyczna); sporty wyczynowe; sporty rekreacyjne u kobiet w wieku przedmenopauzalnym; nawykowe, zwyczajowe kucanie. Uszkodzenie chrząstki stawowej jest zjawiskiem pierwotnym w patogenezie choroby zwyrodnienio- wej stawów. Prowadzi to do zaburzeń czynności chondrocytów, komórek o kluczowym znaczeniu dla integralności chrząstki. Zmiana fenotypu chondrocyta zaburza równowagę procesów anabolicznych i katabolicznych, co z kolei jest przyczyną zmiany struktury, składu chemicznego i właściwości substancji podsta-

2 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów 10 wowej chrząstki. Wzmożony katabolizm tkanek sprzyja zwiększonej ekspresji antygenów wewnątrzkomórkowych, niedostępnych uprzednio dla komórek układu immunologicznego. Otyłość powoduje przeciążenie stawów kończyn dolnych i przyspiesza rozwój zmian zwyrodnieniowych stawów kolanowych. Osłabienie siły mięśniowej i zaburzenia kontroli ruchowej stanowią dodatkowe czynniki ryzyka. Przeciążenie i urazy związane z wykonywanym zawodem lub aktywnością sportową mogą być przyczyną uszkodzenia chrząstki stawowej i rozwoju zmian zwyrodnieniowych. Zmiany w chrząstce związane z procesem starzenia mogą odgrywać znaczną rolę w rozwoju zmian zwyrodnieniowych i dotyczą wszystkich struktur stawu. Wrodzone anomalie układu ruchu o nieznanym podłożu (np. wrodzona dysplazja panewki stawu biodrowego, wrodzona szpotawość lub koślawość stawów) często prowadzą do rozwoju choroby zwyrodnieniowej. Choroba zwyrodnieniowa może rozwijać się w wyniku wrodzonych defektów struktury kolagenu, np. w zespole Ehlersa- Danlosa, a także w wyniku uwarunkowanych genetycznie defektów metabolicznych. Zmian stwierdzanych lokalnie w obrębie stawów objętych procesem chorobowym nie można jednak rozpatrywać w oderwaniu od układu immunologicznego całego ustroju. Należy podkreślić, że jest to układ immunologiczny, w którym również zachodzą zmiany związane z procesem starzenia się ustroju. Wraz z wiekiem zmieniają się proporcje subpopulacji limfocytów krążących we krwi obwodowej. Obniża się liczba limfocytów CD4+ (pomocniczych), a narasta liczba CD8+ (supresorowych/cytotoksycznych). Obniża się także liczba i aktywność limfocytów B. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej stwierdzono obniżenie produkcji IL-2 i wynikającą z tego obniżoną zdolność tych komórek do proliferacji, a także zmniejszoną ekspresję cząsteczki CD28, warunkującą aktywację limfocytów T podczas prezentacji antygenu. W wyniku tych przemian odpowiedź układu immunologicznego osób, u których rozwija się choroba zwyrodnieniowa, może być osłabiona. Podkreślić też trzeba, że w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces immunologiczno-zapalny toczy się w szczególnym rodzaju tkanki, bowiem chrząstka pobawiona jest naczyń krwionośnych i naczyń limfatycznych, a także receptorów nerwowych. Nie ma zatem możliwości przekrwienia w ognisku zapalnym (rubor), a w konsekwencji wzmożonego ucieplenia (calor) i obrzęku (tumor). Nie ma też swobodnego dostępu limfocytów do ogniska i możliwości nasilenia i uogólnienia odpowiedzi poprzez naczynia limfatyczne i węzły chłonne, jak ma to miejsce w przypadku procesu toczącego się głównie w błonie maziowej stawów u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Nieobecne są zatem kliniczne i laboratoryjne objawy uogólnionej choroby zapalnej. Niemniej, wszystkie opisane powyżej zmiany rozpatrywane na poziomie biologii molekularnej są zmianami charakterystycznymi dla reakcji zapalnej z konsekwencją w postaci postępującego zniszczenia tkanki. Objawy choroby Początek choroby jest dyskretny, pierwszymi objawami mogą być osłabienie kończyny i uczucie zmęczenia. Czasami dolegliwości występują dopiero przy znacznym zaawansowaniu choroby. Ból będący często najwcześniejszym objawem, zwykle nasila się podczas ćwiczeń i wysiłku. W miarę postępu zmniejsza się ruchomość stawów, pojawiają się przykurcze. Stawy stają się bolesne przy dotyku, a w czasie ruchu zauważalne jest trzeszczenie lub tarcie. W miarę upływu czasu choroba zazwyczaj postępuje, pojawiają się bóle również w spoczynku (bóle nocne), sprawność chorego ulega coraz to większemu upośledzeniu. Jest ono wywołane rozrostem chrząstki, kości, więzadeł, ścięgien i torebek oraz przewlekłym stanem zapalnym błony maziowej. Profilaktyka Procesu zwyrodnieniowego nie da się zatrzymać, można jedynie zmniejszyć szybkość niszczenia stawu. Dlatego najważniejszym postępowaniem jest zapo- bieganie rozwojowi choroby. Należy przywrócić prawidłowe stosunki anatomiczne i czynnościowe w stawie (korekcja szpotawości i koślawości) oraz leczyć wewnątrzstawowe nieprawidłowości (naprawa zerwanych łąkotek, usuniecie ciał wolnych, rekonstrukcja uszkodzonych więzadeł). Szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej masy ciała tzn. do wartości 25 kg/m2 wg wskaźnika masy ciała (BMI Body Mass Index). Istotne jest osiągnięcie i utrzymanie, jak najwyższego poziomu sprawności fizycznej. Ćwiczenia podtrzymują dobry stan chrząstki i zakres ruchów oraz rozwijają ścięgna i mięśnie, które absorbują urazy. Zalecana jest jazda na rowerze zwykłym lub stacjonarnym, pływanie oraz ćwiczenia rozciągające i ćwiczenia postawy. Należy zachować właściwe proporcje między odpoczynkiem (4-5 godzin dziennie) a ćwiczeniami i wysiłkiem. Szczególną uwagę powinno się zwracać na czynności dnia codziennego. Zaleca się noszenie obuwia na elastycznej podeszwie i pokonywanie dalszych od-

3 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów ległości z odciążaniem chorej kończyny przy pomocy parasola lub laski. Powinno unikać się miękkich krzeseł oraz podpórek i poduszek pod kolana, siedzieć na prostych krzesłach bez pochylenia oraz spać na równym i twardym podłożu. Wskazane jest kontynuowanie pracy zawodowej (wyjąwszy przypadki, w których niekorzystne warunki pracy są przyczyną choroby), aktywności fizycznej i intelektualnej. Leczenie Celem leczenia ma być przede wszystkim usunięcie dolegliwości pacjenta, a co za tym poprawę jakości życia (ból i ograniczenie ruchów w stawach). Środkiem do osiągnięcia tego celu są rozmowy z pacjentem o przyczynach jego dolegliwości, niezbędnym trybie życia i metodach zapobiegania rozwojowi choroby (eduk edukacja chorego, opieka farmaceutyczna) oraz zlecenie niefarmakologicznego, a także farmakologicznego leczenia. Do celów dydaktycznych, a także wyliczeń kosztów planowanego leczenia proponowane są standardy leczenia. Stanowią one niewątpliwie konstrukcję, na której ma się opierać terapia. Najbardziej istotne z nich zawarto w tabeli. Tabela. Standardy leczenia choroby zwyrodnienio- wej stawów. Standardy leczenia CHZ: ciężar ciała, wiek, stopień zaawansowania choroby (okres choroby) i aktywności zapalnej, współistniejące choroby wewnętrzne, a w szczególności przewlekłe choroby krążenia i oddychania (np. nie można osobie z niewydolnością wieńcową zlecić intensywnej kinezyterapii, ani osobie z rozrusznikiem serca elektroterapii), oraz endokrynologiczne, umotywowanie do aktywności ruchowej, warunki bytowe (stan zamożności). Warto zauważyć, że większość standardów dotyczy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego, inne lokalizacje zwykle nie są wymieniane. Jest to związane z odpowiednio opracowanymi i powszechnie uznanymi metodami oceny choroby zwyrodnieniowej biodra i kolana oraz zaleceniami dotyczącymi sposobu prowadzenia badań klinicznych. Ocena leczenia ChZS o innym umiejscowieniu (np. ręce) wymaga standaryzacji. Najważniejszą składową leczenia zachowawcze- go jest postępowanie niefarmakologiczne. Obejmuje ono m. in: fizykoterapię i balneoterapię, terapię zajęciową, kinezyterapię połączoną z wyuczeniem chorego ćwiczeń wzmacniających mięśnie okołostawowe, przepisywanie stosownego do potrzeb zaopatrzenia ortopedycznego, a wreszcie nauczenie chorego zasad chronienia zajętego chorobą stawu. Farmakoterapia stanowi uzupełnienie leczenia niefarmakologicznego, a jej intensywność winna zależeć od fazy choroby i stopnia nasilenia objawów. Stosowane w ChZS leki dzieli się zazwyczaj na objawowe, modyfikujące przebieg choroby oraz substancje eksperymentalne i o nieznanym mechanizmie działania. Rola siarczanu glukozaminy w terapii ChZS W leczeniu ChZS stosowanych jest kilka preparatów, których działanie jest nakierowane na wzmaganie odnowy chrząstki stawowej lub nawet bezpośredni wpływ na mediatory zapalenia, odpowiadające za jej niszczenie. Można tu zaliczyć siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny, mieszaninę wyciągów z owoców soi i awokado oraz chrząstkę rekina. W Polsce najbardziej popularnym lekiem tej grupy jest siarczan glukozaminy ozaminy. Jest on syntetyczną solą glukozaminy naturalnego aminocukru, będącego składnikiem glikozaminoglikanów substancji podstawowej chrząstki stawowej i płynu stawowego. W badaniach na zwierzętach siarczan glukozaminy zmniejszał strukturalne uszkodzenie chrząstki, a w kilku niewielkich próbach klinicznych korzystnie wpływał na objawy choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania nad zastosowaniem siarczanu glukozaminy w chorobie zwyrodnieniowej stawów zapoczątkowano w Belgii. Przeprowadzono badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo wykazało, że siarczan glukozaminy w dawce 1,5 g/d znamiennie zmniejszył objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i zahamował zmniejszenie szerokości szpary stawowej. Do badania kwalifikowano osoby w wieku >50 lat z pierwotną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (przyśrodkowej części stawu udowo-piszczelowego). Kryteria wykluczające stanowiły: obecna lub przebyta choroba układu ruchu mogąca być przyczyną wtórnych zmian zwyrodnieniowych stawu, nasilone zapalenie stawu, zmiany pourazowe kolana, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, znaczne nieprawidłowości morfologii krwi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia metaboliczne, kortykoterapia ogólna lub dostawowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Chorych losowo przydzielano losowo do grup, w których otrzymywali doustnie raz dziennie przez 3 lata odpowiednio: siarczan glukozaminy w dawce

4 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów mg lub placebo. Chorzy mogli doraźnie, w razie bólu, przyjmować doustnie następujące leki: paracetamol, diklofenak, piroksykam lub proglumetacynę. Do badania zakwalifikowano 212 chorych, po 106 do obu grup. Obie grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych (śr. wiek: 66 lat; kobiety stanowiły 77%) i klinicznych (śr. wskaźnik masy ciała: 27,4 kg/m2; czas trwania choroby: 7,8 roku; całkowita i najmniejsza szerokość szpary stawowej i nasilenie objawów). Badania nie ukończyło 33% chorych z grupy placebo i 36% z grupy leczonej glukozaminą; w tym nieznane były losy odpowiednio 11% i 13% chorych. Odsetek pacjentów, którzy w trakcie badania przyjęli >=70% leku (lub placebo), wyniósł Po 3 latach leczenia nie zaobserwowano znamiennej zmiany średniej szerokości szpary stawowej w grupie leczonej glukozaminą (-0,06 mm [95% CI: od - 0,22 do 0,09]), natomiast w grupie placebo szerokość ta znamiennie się zmniejszyła (-0,31 mm [95% CI: od -0,48 do -0,13]). Różnica między grupami była istotna statystycznie (0,24 mm [95% CI: 0,01-0,48]). Podobnie korzystny wpływ glukozaminy wykazano, porównując najmniejszą szerokość szpary stawowej (różnica między grupami: 0,33 mm [95% CI: 0,12-0,54]). W porównaniu z grupą placebo chorzy otrzymujący glukozaminę znamiennie lepiej oceniali wpływ leczenia na objawy choroby. Średnia zmiana nasilenia objawów w skali WOMAC wynosiła 9,8% (95% CI: od -6,2 do 25,8) w grupie kontrolnej (pogorszenie) i 11,7% (95% CI: od -20,3 do -3,2) wśród leczonych glukozaminą (poprawa); różnica między grupami była istotna statystycznie (21,6% [95% CI: 3,5-39,6]). Obserwowano znamienne zmniejszenie natężenia bólu i poprawę czynności stawu, ale nie sztywności. Nie było różnicy między grupami pod względem zapotrzebowania na leki przeciwbólowe. Objawy niepożądane występowały równie często w obu grupach. Blisko połowę tych objawów stanowiły ból brzucha i biegunka. Kolejne badania przeprowadzono w Pradze. Celem badania było sprawdzenie, czy rzeczywiście stosowanie siarczanu glukozaminy może wpłynąć na zahamowanie choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych. Badania przeprowadzono na losowo wybranych 202 chorych, obojga płci powyżej 45 roku życia, w podwójnie ślepej próbie. Przez trzy lata 101 chorych otrzymywało raz dziennie 1500 mg siarczanu glukozaminy, pozostali placebo. Co roku uczestnicy badań byli kontrolowani zawsze w takich samych warunkach za pomocą procedury radiologicznej. Po trzech latach okazało się, że w grupie pacjentów, którzy stosowali siarczan glukozaminy postęp 12 choroby został w sposób znaczący zahamowany w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Pacjenci, którzy stosowali siarczan glukozaminy odnotowali znacznie lepsze efekty, jeśli chodzi o redukcję bólu i poprawę funkcjonalności stawów. Tym samym potwierdziły się wyniki zakończonych rok wcześniej w Belgii. Analiza 15 badań, opublikowanych w latach , z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których okres obserwacji wynosił >=4 tygodnie wykazała skuteczny wpływu siarczanu glukozaminy i siarczanu chondroityny w postaci preparatów doustnych w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Powodowały one zmniejszenie natężenia bólu, a stosowanie siarczanu glukozaminy wiązało się ponadto z wolniejszym zwężeniem się szpary stawowej, w porównaniu z grupą kontrolną. Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali doustnie odpowiednio siarczan glukozaminy ( mg/d przez 4 tygodnie do 3 lat) albo siarczan chondroityny ( mg/d przez 3-12 miesięcy) lub placebo. Wszyscy chorzy mogli jednocześnie przyjmować leki przeciwbólowe. Analizą objęto badania, w których wzięło udział 1775 chorych 1020 w badaniach z zastosowaniem siarczanu glukozaminy i 755 w badaniach z zastosowaniem siarczanu chondroityny. Średni wiek chorych wynosił 62 lata, a wskaźnik masy ciała 27,6 kg/m2. W większości badań uczestniczyły wyłącznie osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, a w dwóch (n = 138) również osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego. Wiarygodność badań z zastosowaniem siarczanu glukozaminy była większa w porównaniu z badaniami, w których stosowano siarczan chondroityny. U chorych na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego otrzymujących siarczan glukozaminy, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono: mniejsze zwężenie szpary stawowej, zmniejszenie nasilenia objawów w skali WO- MAC, zmniejszenie nasilenia objawów w skali Lequesne'a, zmniejszenie natężenia bólu w analogowej skali wzrokowej, poprawę czynności stawów w analogowej skali wzrokowej, większe prawdopodobieństwo dobrej lub bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie. Przedstawione powyżej wyniki badań klinicznych dotyczących roli siarczanu glukozaminy w leczeniu

5 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów ChZS przemawiają za skutecznością tego związku. Wydaje się celowe stosowania tej substancji, choć konieczne są dalsze badania patogenezy zmian zwyrodnieniowych w stawach i poszukiwanie metod zabezpieczania struktury chrząstki, jak i możliwości jej odbudowy. Zakończenie Dotychczas leczenie farmakologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów polegało przede wszystkim na zwalczaniu objawów. Chorym podawano środki przeciwbólowe albo niesteroidowe leki przeciwzapalne. Zmniejszały one objawy, ale nie powodowały jakichkolwiek modyfikacji strukturalnych. Na dodatek dawały wiele objawów niepożądanych. Siarczan glukozaminy jest związkiem, który nie tylko może zmniejszać objawy, ale również zapobiec zmianom strukturalnym stawu, opóźniając w ten sposób rozwój choroby. Należy jednak podkreślić, że leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów powinno być kompleksowe i oparte na długoterminowym podejściu. Każdy pacjent musi być traktowany indywidualnie i dla każdego musi być określone długofalowe postępowanie, nie tylko farmakologiczne, ale również oparte na fizjoterapii, pewnym reżimie, który chory musi stosować w życiu codziennym. Piśmiennictwo: 1. Altman D.R. i wsp.: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoartritis guidelines. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 9: Altman D.R., IAP Study Group: Ibuprofen, acetaminofen and placebo in osteoarthritis of the knee: a sixday double-blind study. Arthritis. Rheum. 1999, 42, Suppl. 9: S Altman R, Mareussen K. Effect of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis. Arthr Rheumat 2001; 44: Altman R.D. i wsp.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis ofthe hip and knee Update. Arthritis. Rheum. 2000, 43: American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthr Rheumat 2000; 43: American Pain Society: Guideline For the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis, Baltimore. 2002, Annefeld M.: Preclinical testing of the structure modifying potential of glucosamine sulfate in osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 8. Badurski J. i wsp.: Cele i możliwości farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów. Informator Leki Współczesnej Terapii w Polsce 2000, 2: Badurski J.: Choroba zwyrodnieniowa stawów aktualizacja ocen klinicznych. Nowa Medycyna 1996, 23: Bensen W.G. i wsp..: Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenaze 2-inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin.Proc.1999, 74: Blotman F, Maheu E, Wulwik A, et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsafonifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rev Rhumat 1997; 64: Bolten W.W.: Scientific rationale for specific inhibition of COX 2. J. Rheumat. 1998, 51: Cannon G.W. i wsp.: Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis. Rheum. 2000, 43, Choquette D. i wsp.: Medical management of Osteoarthritis. w: Osteoarthritis. Clinical and Experimental Aspects. Springer 1999: Clemett D, Goa K. Celecoxib: a reviewof its use in osteoarthritis, rheuma-toid arthritis, and acute pain. Drugs 2000; 59: Crofford L.J. i wsp.: Basic biology and clinical application of cyclooxygenaze -2. Arthritis. Rheum. 2000, 43: Day R, Morrison B, Luza A, et al. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160: Dougados M, Devogelaer J, Annefeld M, et al. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: Dreiser R.L.: A large randomised, placebo, controlled, double-blind study of glucosamine sulfate vs piroxicam and vs their association on the kinetics of the symptomatic effect in knee osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 20.Felson D.T. et al.: Weight loss reduces the risk for symptomatic osteoarthritis in women: the Framingham study. Ann. Intern. Med. 1992, 116: Fliciński J. i wsp.: Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych i biodrowych występowanie i czynniki ryzyka. Nowa Medycyna 1998, 5: Frondoza C. Doniesienie na konferencji naukowoszkoleniowej Reumatologiczne Dni Lubelskie. Baranów Sandomierski,

6 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów 23.Gaffney K, Ledingham J, Perry J. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing the clinical response. Ann Rheum Dis 1995; 54: Gburek Z. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Reumatologia. Red. S. Mackiewicz, I. Zimmermann-Górska. Wyd. PZWL 1995; Griffin M, Piper J, Daugherty J, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: Henrotin Y, Labasse A, Jaspar J, et al. Effect ofthree avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metaloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chonrocytes. Clin Rheumatol 1998; 17: Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management of osteoarthrits. Part I Osteoarthritis ofthe hip. Arthritis. Rheum. 1995, 38: Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management ofosteoarthrits. Part II Osteoarthritis ofthe knee. Arthritis. Rheum. 1995, 38: Hyick E, Heiman H, Skates S, et al. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA 1998; 279: Jordan K.M i wsp.: EULAR recomendations: an evidence based medicine approach to knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003,62, suppl1: OP Khayyal M, el-ghazaly M. The possible "chondroprotective" effect of the unsaponifable constituents of avocado and soya in vitro. Drugs Exp Clin Res 1998; 24: Knutson K, Lewold S, Lidgren L, et al. The Swedish knee arthroplasty register. A nationwide study of knees Acta Orthop Scand 1994; 65: Largo R, Alvarez-Saria M, Diez-Orte-go I, et al. Glucosamine nnhibits IL-1b induced NFkB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2003; 11: Lequesne M, Mery C, Samson M, Gerard P. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand J Rheumatol 1987 (suppl.); 65: Lozada C.J., Altman R.D.: Management of osteoarthritis. w: Arthritis and Allied Conditions, red.w.j.koopman, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia 2000: McAlindon T.F. i wsp.: Glucosamine and chondroityn for treatment of Osteoarthritis: a systemic quality assessment and meta-anałysis. JAMA 2000, 283: Miltner O, Schneider U, Siebert C, et al. Efficacy of intraarticular hyaluronic acid in patients with osteoarthritis a prospective clinical trial. Osteoarthr Cartil 2002; 10: O`Reilly S, Muir K, Doherty M, et al. Effectiveness of home exercise on pain and disability from osteoarthritis of the knee: a randomised controlled trial. Ann 14 Rheum Dis 1999; 58: Pendleton A. et al.: EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCI- SIT). Ann. Rheum. Dis. 2000, 59: Pujalte J, Lawore E, Ylescupides F. Double-blind clinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr Med Res Opin 1980; 7: Qiu G.X., Gao S.N., Giacovelli G. i wsp.: Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Arzneimittelforschung, 1998; 48: Ravaud P, Moulinier L, Giraudeau B, et al. Effects of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee: results of a multicenter, randomized, controlled trial. Arthr Rheum 1999; 42: Rehman Q., Lane N.E.: Getting control of osteoarthritis pain.an update on treatment options. Postgrad. Med. 1999, 106: Rene J, Weinberger M, Mazzuca S, et al. Reduction of joint pain in patients with knee osteoarthritis who have received monthly telephone calls from lay personnel and whose medical treatment regimens have remained stable. Arthr Rheum 1992; 35: Rovati L.C.: Clinical development of glucosamine sulfate as selective drug in osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 46.Singh G., Ramey D.R.: NSAID-induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective J.Rheumatol. 1998, 25: Szczepański L.: Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartoza). Reumatol. 2000, 38: Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulphate: S/DMOAD (structure/disease modifying antios-teoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthr Cartil 1998; 6 (suppl. A): Westacott C, Sharif M. Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction? Semin Arthritis Rheum 1996; 25: Williams H, Ward J, Egger M, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthrosis of the knee. Arthr Rheum 1993; 36: Wolfe F. i wsp.: Preference of nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminofen by rheumatic disease patients, a survey of 1,799 patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis. Rheum..2000, 9: Yeomans N, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: