AUTOREFERAT prof. dr hab. Anetta Undas (ur. 31.05.1965) W latach 1984-1990 studiowałam na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej im. Mikołaja Kopernika w Krakowie. W latach 1991 1996 pracowałam na Oddziale Pulmonologii II Katedry Chorób Wewnętrznych najpierw Akademii Medycznej a następnie Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego (CM UJ). W 1994 roku otrzymałam stypendium Fundacji na rzecz Rozwoju Nauki Polskiej. W 1996 roku uzyskałam stopień doktora nauk medycznych na podstawie rozprawy pt. Wpływ aspiryny na generację trombiny w krzepnącej krwi u osób z hipercholesterolemią (promotor: prof. dr hab. A. Szczeklik). W tym samym roku uzyskałam specjalizację II stopnia w zakresie chorób wewnętrznych. W 1997 roku zostałam zatrudniona w CM UJ w Klinice Alergii i Immunologii. W latach 1999-2000 jako stypendystka fundacji im. W. Fulbrighta prowadziłam badania w laboratorium prof. K.G. Manna (Department of Biochemistry, Uniwersytet Stanowy, Burlington, VT) zajmując się wyjaśnieniem prozakrzepowego działania homocysteiny oraz wpływem leków na aktywację układu krzepnięcia. Po powrocie przedstawiłam rozprawę habilitacyjną pt. Przeciwzakrzepowe działanie simwastatyny i w grudniu 2001 roku uzyskałam stopień naukowy doktora habilitowanego nauk medycznych. Kolejne wyjazdy naukowe do USA obejmowały trzymiesięczne stypendium w 2003 roku w laboratorium Prof. H. Jakubowskiego (Department of Genetics and Molecular Biology, University of New Jersey, Newark, NJ) oraz wyjazdy w latach 2003-2006 jako visiting professor w Department of Biochemistry, Uniwersytet Stanowy, Burlington, VT. W 2006 roku otrzymałam nagrodę Prezesów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego za badania nad działaniem przeciwzakrzepowym statyn i kwasu acetylosalicylowego. Od 2006 zostałam powołana na stanowisko kierownika Zakładu Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytutu Kardiologii CM UJ i rozpoczęłam prace w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II. W tym samym roku zainicjowałam powstanie Poradni Zaburzeń Krzepnięcia w Szpitalu im. Jana Pawła II w Krakowie. Ten wysokospecjalistyczny ośrodek dla pacjentów ambulatoryjnych, którym kieruję, udziela porad związanych z diagnostyką i leczeniem przeciwzakrzepowym. Od 2006 roku jestem członkiem Rady Instytutu Kardiologii CM UJ, a od 2010 jestem w składzie Komisji ds. Nauki Rady Instytutu, kierując nią od października 2014 roku. W październiku 2007 roku uzyskałam tytuł naukowy profesora nauk medycznych. W listopadzie 2007 roku przyznano mi Nagrodę Prezesa Rady Ministrów za badania nad wpływem statyn i aspiryny na krzepnięcie krwi. 1
W lutym 2008 roku po 4 lata sprawowania funkcji wiceprzewodniczącej Oddziału Krakowskiego Towarzystwa Internistów Polskich (TIP) zostałam wybrana na Przewodniczącą tego Oddziału i sprawuję ją obecnie już drugą kadencję. Od stycznia 2007 do kwietnia zostałam wybrana na stanowisko zastępcy Redaktora Naczelnego Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej prof. A. Czyżyka, a od kwietnia 2008 roku sprawuję funkcję Redaktor Naczelnej tego czasopisma, które od 2011 ma Impact Factor wynoszący 2,05 za rok 2013. W 2009 roku otrzymałam nagrodę Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego za całość badań nad krzepnięciem krwi w chorobach sercowo-naczyniowych. W kwietniu 2011 uzyskałam stanowisko profesora zwyczajnego CM UJ. W listopadzie 2011 otrzymałam nagrodę im. Jędrzeja Śniadeckiego Wydziału Nauk Medycznych PAN za badania nad krzepnięciem krwi. Od 2011 roku kieruję Ośrodkiem Nowoczesnej Diagnostyki Laboratoryjnej i pełnię funkcję pełnomocnika Dyrektora Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. Jana Pawła II ds. Krakowskiego Centrum Badań i Technologii Medycznych oraz przewodniczącej Rady Naukowej tego szpitala. Mój aktualny dorobek obejmuje 307 artykułów w czasopismach indeksowanych w bazie Medline i nie obejmują artykułów przedstawiających wyniki wielośrodkowych badań klinicznych. Łączny Impact Factor czasopism, w których ukazały się moje artykuły wynosi 891,493, a łączna liczba punktów KBN/MNiI/MNiSW - 6182. Mój współczynnik Hirscha wyliczony w dniu 16.01.2015 roku wynosi 31 (wg bazy Web of Science). Moje publikacje były dotąd cytowane ponad 3500 razy. Jestem pierwszym lub ostatnim autorem artykułów oryginalnych, które ukazały się na łamach Lancet, Circulation, Blood, Arterioscler Thromb Vasc Biol, Diabetes Care, Stroke, J Biol Chem, atakże artykułów poglądowych opublikowanych m.in. w Blood, Arterioscler Thromb Vasc Biol, Thromb Haemost. Działalność naukowa Całość mojego dorobku naukowego wiąże się z zagadnieniami krzepnięcia krwi, zwłaszcza tymi związanymi z miażdżycą. Swoją działalność naukową rozwijałam pracując w zespole prof. dr hab. Andrzeja Szczeklika w II Katedrze Chorób Wewnętrznych CM UJ. W początkowym okresie pracy zajmowałam się zaburzeniami hemostazy, a zwłaszcza fibrynolizy w chorobach autoimmunologicznych i alergicznych. Badałam m.in. wpływ leczenia interferonem gamma na parametry układu fibrynolitycznego u osób zdrowych oraz tych z chorobami autoimmunologicznymi i alergicznymi. Udało się wykazać, że interferon gamma może nasilać fibrynolizę w twardzinie układowej, ale upośledza ją w atopowym zapaleniu 2
skóry (mimo dobrych efektów klinicznych terapii), podobnie jak u zdrowych ochotników. Badania te pokazywały także jedne z pierwszych obserwacji wskazujących na bliskie związki miedzy układem dopełniacza i jego inhibitorami a aktywnością mechanizmów aktywacji fibrynolizy i sprawnością indukowanej przez plazminę lizy. Od 1992 roku brałam udział w badaniach nad mechanizmami krzepnięcia krwi, w których stosowano i udoskonalano model oceny hemostazy po uszkodzeniu drobnych naczyń skóry wprowadzony przez M. Thorngren w 1983 roku. Model polega na pomiarze markerów generacji trombiny, aktywności płytek krwi i innych analitów w próbkach krwi wypływającej ze standaryzowanych nacięć na skórze przedramienia, wykorzystywanych dawniej do oceny czasu krwawienia w praktyce klinicznej. Udoskonalenie tego modelu i zastosowanie u chorych ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi lub obciążonych czynnikami ryzyka sercowonaczyniowego umożliwiło wykazanie, że znaczna hipercholesterolemia osłabia przeciwzakrzepowe działanie aspiryny oceniane za pomocą uwalniania fibrynopeptydu A. Wyniki tych badań zaowocowały rozprawą doktorska, której obrona miała miejsce w czerwcu 1996 roku. Wyniki zawarte w rozprawie doktorskiej ukazały się na łamach Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. Konsekwencja obserwacji poczynionych w czasie tych badań doprowadziły do hipotezy, że można zmieniać nasilenie generacji trombiny poprzez zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi obserwowane np. w czasie terapii obniżającej stężenie cholesterolu za pomocą statyny, co może poprawić efekty przeciwkrzepliwe opisywane wcześniej u osób zdrowych przyjmujących aspirynę. Badanie interwencyjne z zastosowaniem simwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią przyniosło nieoczekiwane spostrzeżenia. Okazało się, że u osób z hipercholesterolemią leczenie simwastatyną w dawce 20-40 mg/d, jeśli obniża stężenie cholesterolu całkowitego we krwi minimum o 1 mmol/l, upośledza powstawanie trombiny w miejscu uszkodzenia drobnych naczyń, a dodanie aspiryny do simwastatyny nie wywoływało dodatkowego działania przeciwzakrzepowego. To ciekawe odkrycie było jednym z pierwszych u ludzi wykazujących istnienie dodatkowych tzw. plejotropowych działań satyn na krzepnięcie krwi, dostarczając ważnego dowodu na potencjalne korzyści w innych chorobach o podłożu nie-miażdżycowym z terapii tą klasą leków skutecznych w prewencji zawału serca, a także w wielu innych schorzeniach, jak się okazało w następnych latach. Wobec dużego zainteresowania częstymi polimorfizmami genetycznymi jako czynnikiem istotnie modyfikującym krzepniecie krwi na różnych jego etapach końcem lat 90-tych XX wieku, prowadziłam badania nad polimorfizmem genu glikoproteiny 3 PlA1A2. U osób bezobjawowych przyjmujących aspirynę zauważyłam, że nosiciele rzadszego allelu PlA2 3
charakteryzują się mniejszym osłabieniem generacji trombiny pod wpływem małej dawki aspiryny. Obserwacje te opublikowane w Lancecie w 1999 roku pozwoliły lepiej scharakteryzować związek między tą mutacją i intensywnie badanym zjawiskiem tzw. opornością na aspirynę, a dokładniej utrzymywaniem się wysokiej aktywności agregacyjnej płytek krwi mimo zablokowania cyklooksygenazy 1 przez ten lek. Dotąd ten polimorfizm genu glikoproteiny 3 PlA1A2 ma najsilniejsze dane z licznych badań sugerujące jego wpływ na działanie antyagregacyjne aspiryny zwłaszcza u osób o małym ryzyku zakrzepowo-zatorowym. Oceniałam także wpływ azotanów stosowanych u osób obciążonych dużym ryzykiem wystąpienia incydentów serowo-naczyniowych na generację trombiny, wykazując istotne zahamowanie tej reakcji po wpływem leków z tej grupy poprzez wpływ na biodostępność tlenku azotu w modelu uszkodzenia mikronaczyń skóry. Wyniki tych badań opublikowane w Kardiologii Polskiej zostały nagrodzone nagrodą II stopnia PTK w 1999 roku. Innym tematem moich badań była hiperhomocysteinemia od połowy lat 90-tych XX wieku, która w wielu badaniach wykazywała niekorzystne działania sprzyjające miażdżycy i zakrzepicy żylnej. Wykorzystując model generacji trombiny w miejscu uszkodzenia mikronaczyń badałam również wpływ witamin B6, B2 i kwasu foliowego na krzepnięcie krwi, wykazując, że suplemetacja witamin u osób z hiperhomocysteinemią wiąże się z upośledzeniem powstawania trombiny. Kontynuacja tych badań przyniosła spostrzeżenia na temat prozakrzepowego efektu testu doustnego obciążenia metioniną, modelu wywoływania ostrej hiperhomocysteinemii. Taki nagły wzrost stężenia homocysteiny całkowitej we krwi wiązał się m.in. ze zwiększeniem trombinogenezy oraz nasileniem aktywacji czynności płytek krwi, głownie u osób obciążonych małym lub umiarkowanym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych. W 1999 roku otrzymałam stypendium im. W. Fulbrighta i we wrześniu tego roku wyjechałam na 9 miesięcy do USA, gdzie pracowałam w laboratorium kierowanym przez Prof. K.G. Manna na Wydziale Biochemii Uniwersytetu Stanowego w Burlington, VT. Planowany temat badań dotyczył dodatkowych mechanizmów prozakrzepowego działania homocysteiny przy uzyciu modeli krzepnięcia krwi, w tym tzw. syntetycznego osocza, opracowanych przez Prof. Manna, jednego z największych autorytetów w dziedzinie biochemii układu krzepnięcia krwi. Najważniejszym owocem doświadczeń in vitro nad wpływem zwiększonego stężenia homocysteiny w osoczu na białka układu krzepnięcia z wykorzystaniem modeli doświadczalnych stosowanych w laboratorium Prof. Manna była publikacja dokumentująca homocysteinylację czynnika V i zmianę jego aktywności wskutek tej postranslacyjnej modyfikacji. Kontynuując prowadzone w Polsce badania nad oddziaływaniem statyn i kwasu acetylosalicylowego na układ hemostazy, opracowałam sposób zastosowania modelu krzepnięcia pełnej krwi 4
Prof. Manna do oceny próbek krwi zbieranych po uszkodzeniu drobnych naczyń skóry. Stosując metodę immunoblotingu i analizę chromatograficzną, udało się scharakteryzować ilościowo i jakościowo kinetykę reakcji powstawania trombiny w tym modelu oraz przebieg reakcji katalizowanych przez tą proteazę, w tym uwalnianie fibrynopeptydów A i B, a także aktywację czynnika XIII. Umożliwiło to porównanie modelu uszkodzenia mikronaczyń z modelami krzepnięcia krwi in vitro. Ponadto zastosowanie dokładnych ilościowych analiz pozwoliło ocenić wpływ simwastatyny na krzepnięcie i udokumentować przeciwzakrzepowe działanie tego leku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po powrocie z USA w czerwcu 2000 roku, napisałam rozprawę habilitacyjną (opiekun prof. dr hab. A. Szczeklik) przedstawiającą wyniki tych badań, którą złożyłam we wrześniu 2000 roku. Obrona publiczna rozprawy habilitacyjnej odbyła się w październiku 2001 roku. Już w maju 2001 roku najważniejsze rezultaty moich badań nad działaniem simwastatyny na krzepnięcie ukazały się w Circulation. Praca ta jest jednym z najważniejszych dowodów na osłabienie aktywacji układu krzepnięcia przez statyny u ludzi potwierdzając znaczenie zmniejszonej ekspresji czynnika tkankowego w czasie ich stosowania, a wykazywanej głównie w modelach eksperymentalnych. Rozwijając nadal model uszkodzenia mikronaczyń we współpracy z Prof. Mannem i jego zespołem, badałam bardziej szczegółowo reakcje krzepnięcia zachodzące po przerwaniu ciągłości naczyń krwionośnych, w tym ich kinetykę. Wyniki tych badań u osób zdrowych opisałam w artykule, opublikowanym w czasopismie Blood w październiku 2001 roku. Wykorzystując te same metody do oceny wpływu polimorfizmu glikoproteiny 3 PlA1A2 na krzepnięcie krwi, potwierdziłam wcześniejsze obserwacje poczynione w II Katedrze Chorób Wewnętrznych, które świadczyły o związku między obecnością allelu PlA2 a stanem prozakrzepowym na poziomie mikronaczyń. Okazało się, że osoby posiadające allel PlA2 charakteryzują się słabszym upośledzeniem generacji trombiny i katalizowanych przez nią reakcji krzepnięcia w porównaniu z osobami homozygotycznymi pod względem allelu PlA1. Wyniki tych doświadczeń ukazujące nowy aspekt oddziaływania kwasu acetylosalicylowego na krzepnięcie krwi, a dokładniej reakcje powstawania trombiny i przez nią katalizowane, oraz wskazujące na genetyczne uwarunkowania działania przeciwzakrzepowego tego popularnego leku również ukazały się w Circulation w 2001 roku. Całość badań nad krzepnięciem w modelu uszkodzenia mikronaczyń u osób zdrowych oraz chorych wysokiego ryzyka wieńcowego została uhonorowana Nagrodą Specjalną PTK za rok 2001. Kontynuacja badań nad modelem krzepnięcia krwi po uszkodzeniu mikronaczyń z uwzględnieniem farmakogenetycznych aspektów hemostazy przyniosła zaskakujące spostrzeżenie. Okazało się, że aspiryna spowalnia aktywację czynnika XIII, a ta zmiana zależy przynajmniej 5
częściowo od polimorfizmu tego czynnika Val34Leu. Okazało się, że obecność allelu Leu34 czynnika XIII wiązała się z większym upośledzeniem aktywacji czynnika XIII po 7 dniach leczenia małą dawka aspiryny. Wyniki tych doświadczeń opublikowałam w Circulation w styczniu 2003 roku. Ich dopełnieniem były badania nad wpływem tych zmian na tworzenie się wiązań krzyżowych katalizowanych przez aktywny czynnik XIII prowadzone w 2004 roku. Pięcioletnie badania prowadzone w II Katedrze Chorób Wewnętrznych CM UJ w Krakowie we współpracy z zespołem Prof. Manna wykazały przydatność modelu uszkodzenia mikronaczyń do oceny wpływu różnych leków, czynników środowiskowych i genetycznych oraz potwierdziły jego zalety poprzez pokazanie wpływu elementów ściany naczyniowej na fizjologiczną hemostazę. W 2003 roku odbywałam 3-miesięczny staż na Wydziale Biologii Molekularnej i Genetyki Uniwersytetu w Newark, New Jersey, na zaproszenie Prof. Hieronima Jakubowskiego. Tematem badań w tym laboratorium było scharakteryzowanie i oczyszczenie przeciwciał przeciwko N-homocysteinylowanym białkom, przede wszystkim albuminie i hemoglobulinie, u immunizowanych zwierząt, a następnie u pacjentów ze zwiększonym stężeniem homocysteiny całkowitej we krwi. Udało się wykazać obecność takich przeciwciał u chorych po udarze mózgu i po zawale serca przebytym przed 50. rokiem życia. Miano tych przeciwciał było znamiennie większe w tych chorobach w porównaniu z osobami zdrowymi. Scharakteryzowałam także miana przeciwciał przeciwko N-homocysteinylowanym białkom u chorych hemodializowanych i poddawanych dializie otrzewnowej, wykazując wysokie ich miana mimo leczenia kwasem foliowym. Wykazałam także względną oporność procesu N-homocysteinylacji białek krwi na normalizację wcześniejszej hiperhomocysteinemii na 6-miesieczne leczenie kwasem foliowym mimo redukcji stężenia homocysteiny całkowitej we krwi. Nowym tematem będącym kontynuacją współpracy z Prof. Jakubowskim stały się zależności między stężeniem homocysteiny a właściwościami skrzepu fibrynowego u chorych na miażdżycę, z cukrzycą, a także tych z hipercholesterolemią. Wykazałam, że hiperhomocysteinemia może zmniejszać przepuszczalność skrzepu i jego podatność na lizę, a zmniejszenie stężenia homocysteiny w trakcie terapii kwasem foliowym prowadzi do poprawy tych właściwości. Ten nowy mechanizm niekorzystnego działania homocysteiny in vivo wzbogacił wiedzę na temat roli hiperhomocysteinemii w zakrzepicy. Dodatkowym kierunkiem badań były badania nad szybkimi działaniami przeciwzakrzepowymi i przeciwzapalnymi statyn. Wykazałam, że nawet 3 dni leczenia simwastatyną wystarczy, aby nastąpił znamienny spadek generacji trombiny, wiążący się z obniżeniem stężenia 6
białka C-reaktywnego w surowicy, co sugeruje związek tych 2 niezależnych od cholesterolu efektów podawania statyn. W ostatnich 8 latach, głównym kierunkiem mojej działalności badawczej była ocena struktury i czynności sieci fibrynowej w różnych jednostkach chorobowych. Stwierdziłam, że te jednostki chorobowe wiążą się z obecnością niekorzystnych parametrów sieci fibrynowej, co może stanowić dodatkowy czynnik sprzyjający rozwojowi chorób i ich powikłań. Analizy, które prowadziłam pozwoliły wykazać nowy efekt przeciwkrzepliwy statyn polegający na zwiększaniu przepuszczalności i podatności na lizę skrzepów oraz poznać niekorzystny wpływ wysokiego stężenia lipoproteiny(a) na strukturę sieci fibrynowej. Publikacja z 2007 roku była pierwszą dokumentującą wpływ lipoproteiny(a) na fibrynę i jej właściwości. W następnych latach wykazałam także genetyczne podłoże tej zależności. Badania nad właściwościami osoczowego skrzepu fibrynowego umożliwiły pośrednią ocenę struktury sieci fibrynowej u osób z rozpoznaną miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych lub choroba Buergera. Połączenie doświadczeń zdobytych w ośrodkach w USA pozwoliły zaprojektować badanie nad wpływem aspiryny i mutacji Val34Leu czynnika XIII na stabilność skrzepu fibrynowego. W 2007 roku opisałam, jak zmienia się budowa i czynność fibryny w ostrych incydentach wieńcowych oraz wykazać znaczenie właściwości fibryny dla rozwoju częstego powikłania zabiegów angioplastyki wieńcowej w zawale serca tj. zjawiska no-reflow. Szczególne znaczenie w poznawaniu patofizjologii zakrzepicy żylnej miało badanie opisujące właściwości skrzepu fibrynowego u osób po przebytej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej oraz u ich krewnych pierwszego stopnia w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, którego wyniki ukazały się końcem 2009 roku w Blood. Wyniki badań wykazały nowy czynnik sprzyjający zakrzepicy żylnej u osób, u których nie udawało się dotąd znaleźć jej przyczyny oraz udowodniły tendencję rodzinną do występowania takich cech. Odmienne właściwości sieci fibrynowej stwierdzono u pacjentów po zatorowości płucnej w porównaniu z osobami, które mają w wywiadzie zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych z lub bez incydentu zatorowego, co stanowi pierwszą taką cechę odkrytą w populacji osób z zakrzepicą żylną. Kontynuując te badania wykazałam 2 lata później, że rezydualna zakrzepica w żyłach głównych obserwowana u części chorych po zakrzepicy występuje u chorych ze szczególnie niekorzystnym fenotypem fibryny współistniejącym z upośledzeniem fibrynolizy, a zjawisko to w znacznej części jest zależne od wysokich stężeń lipoproteiny(a), dotąd mało znanego czynnika sprzyjającego incydentom zakrzepicy w różnych lokalizacjach. Co ciekawe, podobne niekorzystne cechy sieci fibrynowej wykryto u pacjentów, u których doszło do zakrzepicy w stencie wszczepionym do tętnicy wieńcowej, rzadkim ale groźnym 7
powikłaniu zabiegów angioplastyki wieńcowej o niejasnej i wieloczynnikowej etiologii. Okazało się, że taki niekorzystny fenotyp występuje u tych chorych po kilku miesiącach lub latach od incydentu bez związku z czasem, jaki minął od wszczepienia stentu oraz czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pokazanie, że w patogenezie tego groźnego powikłania biorą udział nie tylko zaaktywowane płytki, ale także fibryna o swoistej budowie jest cennym wkładem w badania nad powikłaniami angioplastyki wieńcowej. Wykazałam także nieprawidłowy fenotyp fibryny u chorych ze skurczowa niewydolnością serca bez migotania przedsionków i wywiadu w kierunku zakrzepicy, wskazując na role tego nowego mechanizmu prozakrzepowego w tej częstej chorobie. Potwierdziłam także wyraźną niekorzystną modyfikację struktury fibryny prowadzącą do zmniejszenia sprawności lizy u chorych na cukrzycę typu 2, wykazując to zjawisko po raz pierwszy także u chorych z zaawansowaną chorobą wieńcową. Dane opublikowane w 2014 roku pozwoliły także pokazać, że czas trwania cukrzycy niezależnie od aktualnego stopnia jej wyrównania niekorzystnie zmienia właściwości sieci fibrynowej, czyniąc ją zbitą i mało podatną na lizę. Moja hipoteza fibrynowej pamięci układu krzepnięcia występującej u chorych, u których minęło wiele lat od rozpoznania, niezależnie od wieku pacjentów, pozwoliła wzbogacić wiedzę na temat mechanizmów prozakrzepowych w cukrzycy typu 2. Ciekawym rodziałem w moich badaniach nad fibryną jest wykazanie, że choroby cechujące się przewlekłym procesem zapalnym, w tym często występująca przewlekła obturacyjna choroba płuc i reumatoidalne zapalenie stawów, charakteryzują się szybkim powstawaniem zbitych struktur fibryny mało wrażliwych na fibrynolizę. Wyniki te poszerzają naszą wiedzę o związkach między krzepnięciem a stanem zapalnym z wysokim poziomem białka C- reaktywnego, które per se pogarsza parametry czynności fibryny przyłączając się do ich włókien. Ponadto, w 2009 roku po raz pierwszy wykazałam niekorzystne zmiany w strukturze i czynności fibryny wywołane przez nałogowe palenie tytoniu mimo braku innych chorób, co wskazuje na nowy nieznany dotąd mechanizm prozakrzepowego działania dymu tytoniowego związany częściowo ze zwiększonym stresem oksydacyjnym. Prowadziłam również analizy morfologiczne zakrzepów uzyskanych w trakcie zabiegów inwazyjnych za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego, obrazując ilościowo i jakościowo obecność fibryny w zakrzepach m.in. u chorych po embolektomii z powodu zatoru tętnicy płucnej, u chorych poddawanych trombektomii w świeżym zawale serca, u chorych operowanych z powodu dużych skrzeplin w lewym lub prawym przedsionku oraz z tętniakiem aorty. 8
Nowym tematem badawczym, który realizuję od 5 lat, jest ocena roli krzepnięcia krwi i fibrynolizy w progresji stenozy aortalnej oraz w patogenezie zwiększonego ryzyka zakrzepowozatorowego, w tej chorobie wstępującego także u osób bez współistniejącej jawnej klinicznie choroby wieńcowej lub miażdżycy tętnic obwodowych. Jako pierwsi pokazaliśmy zwiększoną generację trombiny i aktywację płytek krwi wykrywalną w krążącej krwi u chorych z umiarkowaną i ciężką stenozą aortalną oraz znaczenie tego zjawiska korelującego z nasileniem wady serca w osłabieniu prokrwotocznego działania zaburzeń czynności czynnika von Willebranda (redukcji liczby bardzo dużych multimetrów) sprzyjającego krwawieniom skórno-śluzówkowym u takich chorych. Oryginalnym osiągnięciem mojego zespołu było wykazanie, że podobnie jak w miażdżycy, w stenozie aortalnej u ludzi nasilona akumulacja lipoprotein LDL i nacieki makrofagów wiążą się z dużą ekspresją czynnika tkankowego, czynnika zapoczątkowującego krzepnięcie krwi in vivo oraz nasilającego proliferację komórek. Pionierskie prace pozwoliły wykazać związek między upośledzeniem fibrynolizy w krwi krążącej i nasileniem zwężenia zastawki aortalnej oraz grubością zmienionych chorobowo płatków. Wykazałam także znaczenie lokalnej ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) w regulacji miejscowej i systemowej fibrynolizy. Koncepcja hipofibrynolizy stwierdzanej w krwi obwodowej jako czynnika sprzyjającego szybszemu rozwojowi stenozy aortalnej wskazuje na nieznane dotąd zależności między krzepnięciem krwi a ta coraz częstszą chorobą serca. Ponadto, jako pierwsi zidentyfikowaliśmy znaczną ekspresję czynnika XIII w płatkach zwężonych zastawek aorty uzyskanych w czasie operacji implantacji sztucznej zastawki. Sczególnie dumna jestem z pionierskich dokonań polegających na dokładnym opisaniu wraz z oceną genetyczną pierwszych w Polsce mutacji genów kodujących łańcuchy fibrynogenu, które odpowiadają za zaburzenia ilościowe i/lub jakościowe fibrynogenu, a w konsekwencji wrodzone zmiany struktury i czynności fibryny. Opisałam pierwszą w Polsce dysfibrynogenemię nazwaną fibrynogenem Kraków ( -Asn325Ile) związaną z tendencją prozakrzepową, o czym świadczyły wyniki szczegółowych badań czynności skrzepu fibrynowego. Wraz z moim zespołem przy współpracy międzynarodowej opisałam także pierwsze polskie mutacje odpowiadające za wrodzony niedobór inhibitorów krzepnięcia białka C i S, jako przyczyny zakrzepic żylnych i tętniczych, oraz nowe polskie fibrynogeny nazywane od miast polskich m.in. Fibrynogen Poznań, Gdańsk, Zabrze, Kraków II-IV. Współpracuję także w centralnymi europejskimi grupami ekspertów prowadzących rejestry wrodzonych trombofilii i dysfibrynogenemii/hipofibrynogenemii. 9
Jestem autorem kilku rozdziałów w podręcznikach i monografii, m.in. Thrombosis. Fundamental and clinical aspects wydanej w Leuven i Leczenie przeciwzakrzepowe wydanej w Krakowie. W podręczniku Choroby Wewnętrzne pod red. prof. A. Szczeklika (obecnie Interna Szczeklika ) wydanym po raz pierwszy w 2005 roku i co roku aktualizowanym jestem współautorem rozdziałów pt: Miażdżyca, Choroba niedokrwienna serca: Etiologia i patogeneza, Gorączka reumatyczna, Leczenie przeciwkrzepliwe przeciwwskazania i powikłania, Stany nadkrzepliwości. W Kardiologii pod red. prof. A. Szczeklika i M. Tendery wydanej w 2009 roku jestem autorem rozdziałów pt: Miażdżyca, Choroba niedokrwienna serca: Etiologia i patogeneza i Gorączka reumatyczna. Jestem także autorem rozdziałów w podręcznikach m.in. Migotanie przedsionków, Zakrzepy i zatory (wyd. III), Podręczniku Polskiego Forum Profilaktyki, Echokardiografii praktycznej oraz Problemy hematologiczne u chorych na nowotwory. Byłam promotorem 15 ukończonych przewodów doktorskich, a 2 następne są w trakcie realizacji. Jestem autorem 8 recenzji rozpraw doktorskich, 5 recenzji rozpraw habilitacyjnych, i jednej recenzji dorobku do tytułu profesora. Przewodniczyłam 5 komisjom habilitacyjnym w przewodach habilitacyjnych prowadzonych w nowym trybie. Byłam kierownikiem 3 projektów własnych badawczych oraz 3 grantów promotorskich finansowanych przez KBN w latach 2002-2011. Obecnie kieruję realizacją jednego grantu NCN w konkursie OPUS. Ponadto realizuję projekt własny finansowany ze środków UJ. Działalność dydaktyczna Od początku mojej pracy zawodowej biorę czynny udział w procesie dydaktyki studentów Wydziału Lekarskiego. Prowadziłam ćwiczenia i seminaria z chorób wewnętrznych dla studentów III roku oraz IV roku Wydziału Lekarskiego. W latach 2003-2004 zajmowałam się przygotowaniem comiesięcznych szkoleń z zakresu interny dla pracowników służby zdrowia zatrudnionych w II Katedrze Chorób Wewnętrznych. Od 2000 roku do 2005 prowadziłam Koło Naukowe w II Katedrze Chorób Wewnętrznych, w którym poza praktyką kliniczną prowadziłam szkolenie dotyczące pracy laboratoryjnej, nowych technik badawczych oraz strategii prowadzenia badań klinicznych, co zaowocowało nagrodami na studenckich konferencjach naukowych. Od 2007 roku przewodniczę komisji egzaminacyjnej do specjalizacji z chorób wewnętrznych w Instytucie Kardiologii CM UJ w Krakowie. Od roku akademickiego 2003/2004 do 2007 byłam kierownikiem fakultetu dla studentów IV roku Wydziału Lekarskiego pt. Evidence Based Medicine (EBM) podejmowanie decyzji w 10
praktyce klinicznej. Od roku 2007/8 zajęcia są obowiązkowe dla wszystkich studentów IV roku WL CM UJ i prowadzone przez pracowników kierowanej przeze mnie Pracowni EBM CM UJ. Od roku akademickiego 2005/6 Pracownia prowadzi także zajęcia fakultatywne dla studentów Szkoły Medycznej dla Obcokrajowców. Uczestniczę także w kursach do specjalizacji z zakresu kardiologii od 5 lat. Prowadzę od 3 lat także zajęcia na studiach podyplomowych organizowanych przez CM UJ z zakresu metodologii badań klinicznych. Działalność organizacyjna Jako członek Komitetu Organizacyjnego brałam udział w przygotowaniu 2 konferencji, które odbywały się w Krakowie pod egidą European Thrombosis Research Organization w 2001 i 2009 roku. Od 2000 roku jestem członkiem Towarzystwa Internistów Polskich (TIP). Od czerwca 2004 roku byłam wiceprzewodniczącą Oddziału Krakowskiego tego Towarzystwa, a od 2008 roku pełnię funkcję przewodniczącej tego Oddziału TIP. Od 2009 roku jestem także członkiem Zarządu Głównego TIP i członkiem Komisji Nagród tego towarzystwa. Ponadto od 2004 roku należę do Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK). Od listopada 2007 do 2011 byłam członkiem Zarządu Oddziału Krakowskiego PTK. Jestem członkiem Sekcji Chorób Serca u Kobiet. Od 2010 roku jestem członkiem Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów (PTHiT) oraz Sekcji ds. Hemostazy PTHiT. Aktywnie uczestniczę w przygotowaniu sympozjum organizowanych przez sekcję co roku oraz tych we współpracy z innymi towarzystwami m.in. PTK. Od 1999 roku jestem członkiem International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), biorąc aktywny udział we wszystkich kongresach tej organizacji. Od 2004 roku jestem również członkiem Rady European Society on Clinical Investigation (ESCI). Brałam udział w przygotowaniu Spotkania Naukowego ESCI w 2005 i 2006 roku. W latach 2007/8 pełniłam funkcję wiceprzewodniczącego Rady tej organizacji. Od 1998 roku jestem członkiem Rady Redakcyjnej miesięcznika Medycyna Praktyczna, odpowiadając za dział Praktyka Kliniczna. W latach 2000-2003 byłam zastępcą Redaktora Naczelnego edycji polskiej Circulation. Od stycznia 2006 roku pełnię funkcję zastępcy Redaktor Naczelnej oficjalnego organu TIP, tj. miesięcznika wydawanego od 1923 roku Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej (Pol Arch Med Wewn), a od kwietnia 2008 Redak- 11
tora Naczelnego tego czasopisma, którego aktualny Impact Factor wynosi 2,05, wykazując stałą tendencję wzrostową. W latach 2008-2012 byłam członkiem Komisji Dydaktyki CM UJ. Od listopada 2005 roku pełnię funkcję kierownika Zakładu Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytutu Kardiologii CM UJ. Zorganizowałam i prowadzę od 2006 roku Poradnię Zaburzeń Krzepnięcia w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II w Krakowie. Od lipca 2011 roku kieruję Ośrodkiem Nowoczesnej Diagnostyki Laboratoryjnej w tym szpitalu, skupiającym wszystkie laboratoria szpitala, a od stycznia 2014 roku sprawuję funkcję Pełnomocnika Dyrektora Szpitala ds. Krakowskiego Centrum Badań i Technologii Medycznych, kierując pracowniami: Pracownią Badan Genetycznych, Pracownią Innowacyjnych Zastosowań Komórek Macierzystych i Pracownią Diagnostyki Chorób Zakrzepowo-Zatorowych. Od 2013 roku kieruję także Radą Naukową tego szpitala. Od 2010 roku jestem w Brukseli członkiem panelu recenzenckiego w konkursach European Research Council w panelu Patofizjologia. W latach 2011-2012 kierowałam 3 razy pracami panelu NZ5 w Narodowym Centrum Nauki. Obecnie znów jestem przewodnicząca panelu NZ5. 12