Insulinooporność u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy

Mirosław Adamski, Władysław Grzeszczak, Krzysztof Strojek PRACA ORYGINALNA Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu Insulinooporność u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy Insulin resistance in patients with essential hypertension and normal glucose tolerance Abstract Aim of study. The aim of the study was to answer the following question: Does insulin resistance co-occur with idiopathic hypertension in patients without glucose intolerance? Does insulin resistance co-occur more frequently with other elements of metabolic syndrome like anthropometric parameters (BMI, WHR), lipid metabolism parameters, uric acid concentration in blood serum. Material and methods. The study was performed in 26 patients, 13 women and 13 men, in whom the idiopathic hypertension was diagnosed. The control group consisted of 25 healthy subjects. In each subject the body mass index (BMI) and waist to hip ratio (WHR) were calculated. The insulin concentration (IRI), total cholesterol, triglycerides and uric acid in serum were assessed and the glucose tolerance test was performed. In each subject the insulin resistance was examined with the hyperinsulinaemic euglycaemic clamp and the tissue glucose uptake (TGA) was calculated. From the assessed glucose and insulin measurements the insulin resistance index HOMA was calculated. Results. The tissue glucose uptake (TGA) was significantly lower in patients with hypertension when compared to controls. No difference was found in fasting insulin concentration and insulin resistance index (HOMA) between the group of patients with hypertension and healthy subjects. Tissue glucose uptake significantly correlated with body mass index (BMI) and with waist to hip ratio (WHR) in all subjects. Studied other parameters did not correlate with tissue glucose uptake. In the group of healthy subjects a significant correlation was observed between tissue glucose uptake and waist to hip ratio as well as between tissue glucose uptake and fasting glucose. Other parameters did not correlate with tissue glucose uptake. No correlation between tissue glucose uptake and other analysed parameters was found in the group of patients with essential hypertension. Conclusions. Results obtained suggest that insulin resistance is present in patients with essential hypertension devoid of glucose intolerance, which is expressed as a decrease of tissue glucose uptake. However, no other association between tissue glucose uptake and parameters of metabolic syndrome has been found. It seems, that insulin resistance is a primary dysfunction, which precedes the occurrence of other features of metabolic syndrome. key words: idiopathic hypertension, insulin resistance, normoglycaemia Wstęp Nadciśnienie tętnicze należy do najbardziej rozpowszechnionych chorób w populacji. Stanowi jeden z głównych czynników decydujących o dużej chorobowości i śmiertelności z powodu schorzeń układu sercowo- -naczyniowego [1]. Koszty leczenia farmakologicznego i hospitalizacji chorych na nadciśnienie tętnicze są coraz większym problemem ekonomicznym w wielu kra- Adres do korespondencji: lek. med. Mirosław Adamski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM ul. 3 Maja 13/15, 41 800 Zabrze tel. +48 (0 prefiks 32) 271 25 11, faks +48 (0 prefiks 32) 271 46 17 Copyright 2002 Via Medica, ISSN 1643 3165 jach. Z tych powodów nadciśnienie tętnicze uznaje się za chorobę społeczną. W raporcie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) z 1999 roku wprowadzono pojęcie zespołu metabolicznego jako nowej jednostki chorobowej. Za kryterium omawianego zespołu przyjęto [2]: 1. Występowanie upośledzonej regulacji metabolizmu glukozy albo cukrzycy i/lub 2. Obecność insulinoporności (w sytuacji hiperinsulinemii i euglikemii wychwyt glukozy poniżej najniższego kwartylu w badanej populacji), 3. Współistnienie co najmniej 2 spośród składowych: ciśnienia tętniczego 140/90 mm Hg; stężenia triglicerydów w osoczu 1,7 mmol/l i/lub stężenia cholesterolu frakcji HDL w osoczu < 0,9 mmol/l u mężczyzn i < 1,0 mmol/l u kobiet; www.ddk.viamedica.pl 83

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1 otyłości centralnej (stosunek objętości talii do bioder u mężczyzn > 0,9, u kobiet > 0,85 i/lub indeks masy ciała > 30 kg/m 2 ; mikroalbuminurii (wydalanie albumin z moczem 20 mg/min lub stosunek stężenia albuminy do stężenia kreatyniny 30 mg/g); inne: hiperurykemia, zaburzenia krzepliwości, wzrost PAI. Dotychczasowe liczne obserwacje epidemiologiczne dowodzą współistnienia tych schorzeń. Istnieje wiele doniesień opisujących zmniejszoną wrażliwość na insulinę u chorych z nadciśnieniem samoistnym [3]. Coraz więcej uwagi poświęca się roli insulinooporności w etiopatogenezie samoistnego nadciśnienia tętniczego. Istotne wydaje się pytanie, czy istnieje powiązanie pomiędzy występowaniem insulinooporności a nadciśnieniem samoistnym u osób bez nietolerancji glukozy, a także kwestia, czy w omawianej grupie chorych istnieje powiązanie pomiędzy insulinoopornością a innymi składowymi zespołu metabolicznego, które można oceniać dostępnymi w codziennej praktyce badaniami klinicznymi. Większość badań nad insulinoopornością u chorych z nadciśnieniem tętniczym prowadzono w grupie chorych z nietolerancją glukozy [4 6]. Współistnienie nietolerancji glukozy świadczy o zaburzeniu wydzielania insuliny, które per se mogą wtórnie wywoływać insulinooporność. Badając chorych z nietolerancją glukozy, nie można określić, czy insulinooporność ma charakter pierwotny czy wtórny w stosunku do zaburzeń wydzielania insuliny. Istotne wydaje się pytanie, czy u chorych na nadciśnienie tętnicze, u których nie stwierdza się nietolerancji glukozy, występuje insulinooporność. Cel pracy Celem pracy było uzyskanie odpowiedzi na pytania: 1. Czy u chorych z nadciśnieniem samoistnym, u których nie stwierdza się nietolerancji glukozy, współistnieje insulinooporność. 2. Czy występowaniu insulinooporności towarzyszy współistnienie innych zaburzeń charakterystycznych dla zespołu metabolicznego, takich jak: zmiany parametrów antropometrycznych; zaburzenia gospodarki lipidowej; zaburzenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Materiał i metody Badaniami objęto chorych hospitalizowanych w Klinice Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu od 1.01.1998 do 31.03.2000 roku, przyjętych w celu badań diagnostycznych nadciśnienia tętniczego. Do badania włączono chorych według następujących kryteriów: nadciśnienie tętnicze rozpoznane na podstawie kryteriów WHO (ciśnienie tętnicze 3 140/90 mm Hg i/lub terapia lekami hipotensyjnymi); prawidłowa tolerancja glukozy (glikemia w drugiej godzinie po obciążeniu 75 g glukozy < 140 mg%) [2]. Do badań nie kwalifikowano osób, u których współistniały: wtórne nadciśnienie tętnicze; schorzenia towarzyszące, takie jak: choroba niedokrwienna serca, dna moczanowa, endokrynopatie; nieprawidłowa funkcja nerek lub wątroby (ocena na podstawie wywiadu, aktywności enzymów: transaminaz alaninowej i asparginowej w surowicy krwi oraz stężenia kreatyniny we krwi badanych); palenie tytoniu. Na podstawie wymienionych kryteriów spośród 123 hospitalizowanych chorych do dalszego badania zakwalifikowano 38 osób. Spośród wykluczonych u 47 osób w wywiadzie stwierdzono współistnienie choroby niedokrwiennej serca, u 11 rozpoznano wtórne nadciśnienie tętnicze. Kolejne 23 osoby wykluczono z powodu palenia tytoniu, zaś 4 osoby nie wyraziły zgody na proponowane badanie. Ostatecznie obserwacji poddano 26 osób (13 kobiet i 13 mężczyzn) w średnim wieku 53,1 ± 9,0 (zakres 40 72 lata). Badani chorzy podczas obserwacji oraz 6 miesięcy przed badaniem nie przyjmowali żadnych leków oprócz preparatów hipotensyjnych. Leki hipotensyjne z grupy antagonistów kanałów wapniowych podawano 3 kobietom i 2 mężczyznom, a 3 mężczyzn i 2 kobiety leczono inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Kobiety uczestniczące w badaniu nie stosowały doustnych preparatów antykoncepcyjnych. Grupę kontrolną stanowiło 25 zdrowych osób z ciśnieniem tętniczym poniżej 135/85 mm Hg (18 kobiet i 7 mężczyzn), bez nietolerancji glukozy, w wieku zbliżonym do wieku osób z badanej grupy 51,8 ± 7,7 lat (zakres 42 69 lat). Osoby te nie były obciążone rodzinnie nietolerancją węglowodanów, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, nie przyjmowały leków i nie paliły tytoniu. Żadna z kobiet nie stosowała hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Grupę kontrolną rekrutowano spośród personelu Szpitala Klinicznego Nr 1 w Zabrzu. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki ds. Badań Naukowych przy Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach. Wszystkie osoby objęte badaniem zostały poinformowane o jego celach i świadomie wyraziły na nie pisemną zgodę. 84 www.ddk.viamedica.pl

Mirosław Adamski i wsp. Insulinooporność a nadciśnienie Charakterystykę badanych grup przedstawiono w tabeli 1. Przed kwalifikacją do dalszych etapów programu u wszystkich badanych przeprowadzono szczegółowy wywiad lekarski i badanie fizykalne. Dokonano pomiaru parametrów antropometrycznych, a następnie wyliczono indeks masy ciała (BMI, body mass index) wyrażony jako iloraz masy ciała i wzrostu do kwadratu (BMI = W/H 2 ; W masa ciała [kg], H wzrost [m]) oraz wskaźnik talia/biodro (WHR, waist/hip ratio) będący ilorazem obwodu talii mierzonym na wysokości pępka oraz bioder na wysokości kolców biodrowych górnych. Przebieg badania Dzień 1. Wszyscy badani zgłaszali się do Kliniki w godzinach rannych (po przynajmniej 10-godzinnej przerwie od przyjęcia ostatniego posiłku), po 3 dniach nieograniczonej diety (> 150 g/d węglowodanów) i zwykłej aktywności fizycznej. Badanym pobierano 5 ml krwi żylnej na czczo w celu oznaczenia analizowanych parametrów laboratoryjnych: stężenia insuliny, cholesterolu całkowitego, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Następnie u wszystkich badanych wykonywano test tolerancji glukozy, podając doustnie 75 g glukozy (w ciągu 5 min rozpuszczonej w 250 300 ml wody) i oznaczano glikemię w osoczu krwi żylnej [2]. Dzień 2. W kolejnym dniu u wszystkich badanych przeprowadzono ocenę insulinooporności metodą euglikemicznej klamry metabolicznej (hyperinsulinemic euglycemic clamp). O godzinie 8.00, po 12-godzinnym odpoczynku nocnym, badanym zakładano wenflon do żyły odłokciowej w celu infuzji roztworów 20-procentowej glukozy oraz insuliny. Roztwór insuliny przygotowywano z 15 j.m. Humulin R (Eli Lilly, Fegersheim, Francja) oraz 45 ml 0,9-procentowego roztworu NaCl. Drugi wenflon zakładano do żyły odłokciowej drugiego ramienia, otoczonego mankietem ogrzewającym do temperatury 70 0 C, w celu pobierania próbek arterializowanej krwi. Pacjentowi po 20-minutowym odpoczynku w pozycji leżącej pobierano krew do badań wyjściowych, a następnie rozpoczynano wlew roztworu insuliny. Przez pierwsze 10 minut insulinę podawano najpierw z szybkością malejącą w sposób logarytmiczny w celu uzyskania zamierzonego wzrostu insulinemii, następnie zaś ze stałą szybkością 40 mj./m 2 /min. Pozwoliło to utrzymać stężenie insuliny w surowicy krwi na poziomie 100 mj./l. Stężenie glukozy utrzymywano na stałym poziomie 90 mg% (5 mmol/l), zmiennym wlewem 20-procentowej glukozy, regulowanym na podstawie kontrolnych pomiarów glikemii, wykonywanych co 5 minut przez cały czas trwania badania. Do oznaczania glikemii zastosowano aparat Glucometer M+ (Bayer Diagnostica, Elkhard, Stany Zjednoczone) i paski testowe Glucofilm. Za wartość glikemii przyjmowano średnią z dwóch pomiarów tej samej próbki krwi. Na podstawie średniej szybkości wlewu glukozy, ocenianej w ciągu 60 minut po uzyskaniu stabilizacji glikemii na zamierzonym poziomie 90 mg% (5 mmol/l), wyliczano tkankowe zużycie glukozy (TGA, tissue glucose uptake). Stężenie wolnej insuliny (IRI, insulin concentration) oznaczano metodą radioimmunologiczną zgodnie z za- Tabela 1. Ogólna charakterystyka grupy badanych chorych z nadciśnieniem samoistnym i grupy kontrolnej (osoby zdrowe); x ± SD Table 1. Clinical characteristics of analysed group of patients with idiopathic hypertension and in control group (healthy subjects); x ± SD Grupa badana (n = 26) Grupa kontrolna (n = 25) Wiek (lata) 53,1 ± 9,04 51,8 ± 7,73 Płeć (M/K) 13/13 7/18 Waga [kg] 77,1 ± 11,9 72,0 ± 17,3 BMI [kg/m 2 ] 27,5 ± 3,28 26,0 ± 4,88 BMI > 25 (n) 15 12 BMI > 30 (n) 6 3 WHR [m/m] 0,89 ± 0,08 0,83 ± 0,08 WHR K 0,89 ± 0,09 0,79 ± 0,07 WHR > 0,85 K (n) 3 5 WHR M 0,89 ± 0,06 0,95 ± 0,05 WHR > 0,9 M (n) 11 4 Glikemia na czczo [mg%] 92,9 ± 16,9 93,9 ± 10,0 Glikemia w 120 min testu tolerancji glukozy [mg%] 102 ± 25,9 103 ± 19,7 WHR (waist/hip ratio) wskaźnik talia/biodro: obwód talii [m]/obwód bioder [m]; BMI (body mass index) indeks masy ciała: waga/wzrost 2 [kg/m 2 ]; n liczba osób; K kobiety; M mężczyźni www.ddk.viamedica.pl 85

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1 sadą podwójnego przeciwciała [7]. Do 100 ml badanej surowicy dodawano 100 ml roztworu przeciwciał przeciwinsulinowych. Po 20-godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej dodawano 200 ml roztworu przeciwciał precypitujących rozpuszczonych w glikolu polietylenowym. Po 1-godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej próbkę odwirowywano (2500 g), a następnie dokonywano pomiaru radioaktywności precypitatu. Krzywa standardowa składała się z 4 kolejnych rozcieńczeń roztworu insuliny (5 100 mj./dl). Do badania wykorzystano zestawy produkowane przez Ośrodek Badawczo-Rozwojowy Polatom w Świerku. Czułość metody wynosiła 1 mj./dl. Badania radioimmunologiczne przeprowadzono przy użyciu automatycznego licznika gamma 1470 Wizard (Wallac, Turku, Finlandia). W badanych próbkach krwi pobieranej na czczo oznaczano: stężenie cholesterolu całkowitego metodą enzymatyczną kolorymetryczną (Cholesterol Liquicolor Test, firmy HUMAN, Niemcy); stężenie triglicerydów przy użyciu testu enzymatycznego kolorymetrycznego (GPO, EMAPOL, Polska); stężenie kwasu moczowego (enzymatyczny test kolorymetryczny z LCF, Emapol). Z badanych punktów pomiaru glikemii i insulinemii wyliczono wskaźnik insulinooporności HOMA (Homeostasis Model Assessment; glikemia na czczo [mmol/l] insulina na czczo [mj./l]/22,5). Analiza statystyczna Uzyskane wyniki przedstawiono jako średnią arytmetyczną ± odchylenie standardowe (SD, standard deviation) po ocenie zgodności otrzymanych wartości z rozkładem normalnym za pomocą testu Kołmogorowa- -Smirnowa. Wyniki badanych parametrów, których rozkład nie spełniał warunków normalności, podano jako wartość mediany oraz 25 i 75 kwartyl. Do porównania różnic badanych parametrów o zachowanym rozkładzie normalnym zastosowano test t-studenta oraz test Manna-Whitneya w przypadku parametrów, których rozkład nie spełniał warunków normalności. W celu określenia współzależności wybranych parametrów laboratoryjnych i antropometrycznych wyliczano współczynnik korelacji liniowej oraz parametry równania regresji [8 9]. Za znamienny statystycznie przyjmowano poziom istotności p < 0,05. Wyniki W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę badanych grup. Chorzy na nadciśnienie stanowili grupę porównywalną z osobami zdrowymi pod względem analizowanych cech antropometrycznych i klinicznych. W tabeli 2 przedstawiono wyniki badanych parametrów laboratoryjnych. Stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi nie różniły się w porównaniu z grupą kontrolną. W tabeli 3 przedstawiono wartości TGA, stężenia insuliny na czczo oraz wskaźnik insulinooporności HOMA. Stwierdzono istotnie niższe TGA w grupie chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze w porównaniu z osobami zdrowymi (grupa kontrolna) (p < 0,001). W badanych grupach nie zaobserwowano różnic w stężeniu insuliny w surowicy krwi na czczo oraz w wartości wskaźnika HOMA. W tabeli 4 przedstawiono wartości współczynnika korelacji (R) dla tkankowego zużycia glukozy i wybranych składowych zespołu metabolicznego (BMI, WHR, stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, kwasu moczowego, stężenia insuliny na czczo, stężenia glukozy na czczo, wskaźnika insulinooporności HOMA) u wszystkich badanych. Stwierdzono istotną, ujemną korelację pomiędzy wartością TGA a BMI (R = 0,34, p < 0,05) oraz pomiędzy WHR (R = 0,48, p < 0,05). Nie obserwowano korelacji pomiędzy pozostałymi analizowanymi parametrami. W tabeli 5 zestawiono parametry dotyczące dwóch grup: chorych z samoistnym nadciśnieniem tętniczym oraz osoby zdrowe i dokonano analizy korelacji tych parametrów: BMI, WHR, stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego, kwasu moczowego, glikemii na czczo, stężenia insuliny w surowicy krwi na czczo, a także wskaźnika insulinooporności HOMA z tkankowym zużyciem glukozy. Poddając szczegółowej analizie Tabela 2. Stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi w badanych grupach (chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze i osób zdrowych); mediana (25 75 kwartyl) Table 2. Total cholesterol, triglycerides, uric acid concentration in blood serum in analysed groups (patients with idiopathic hypertension and healthy subjects); median (25 75 quartiles) Grupa badana (n = 26) Grupa kontrolna (n = 25) Stężenie cholesterolu całkowitego [mmol/l] 6,00 (5,28 6,82) 5,64 (4,87 6,24) Stężenie triglicerydów [mmol/l] 1,87 (1,12 2,57) 1,39 (1,00 2,10) Stężenie kwasu moczowego [mmol/l] 233 (209 289) 202 (178 256) 86 www.ddk.viamedica.pl

Mirosław Adamski i wsp. Insulinooporność a nadciśnienie Tabela 3. Ocena insulinooporności w grupie chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze i w grupie kontrolnej (osób zdrowych) na podstawie tkankowego zużycia glukozy (clamping test; x ± SD), stężenia insuliny w surowicy krwi na czczo oraz wskaźnik oceny insulinooporności (HOMA); mediana (25 75 kwartyl) Table 3. Insulin resistance analysis in group of patients with idiopathic hypertension and in control group (healthy subjects) based on tissue glucose uptake (clamping test; x ± SD), fasting insulin concentration in blood serum and index of insulin resistance (HOMA); median (25 75 quartiles) Grupa badana (n = 26) Grupa kontrolna (n = 25) Tkankowe zużycie glukozy [mg/kg/min] 5,41 ± 3,40** 9,13 ± 3,94 Insulinemia na czczo [mu/ml] 15,2 (10,2 26,8) 14,8 (8,66 21,4) Wskaźnik insulinooporności HOMA 3,28 (2,17 5,91) 3,51 (2,40 4,53) ** p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną, HOMA (Homeostasis Model Assessment) wskaźnik insulinooporności: glikemia na czczo [mmol/l] insulina na czczo [mu/l]/22,5 Tabela 4. Współczynniki korelacji (R) i przebieg równania regresji y = a + bx dla tkankowego zużycia glukozy i wybranych wskaźników zespołu metabolicznego w badanych grupach łącznie Table 4. Correlation coefficients (R) and regression function y = a + bx for tissue glucose uptake and selected indexes of metabolic syndrome in both analysed groups combined R a b p Masa ciała 0,34 83,8 1,24 < 0,05 BMI 0,34 29,3 0,34 < 0,05 WHR ogółem 0,48 26,3 0,22 < 0,05 Stężenie cholesterolu całkowitego 0,19 6,40 0,07 NS Stężenie triglicerydów 0,10 2,26 0,03 NS Stężenie kwasu moczowego 0,26 289 6,44 NS Stężenie glukozy na czczo 0,16 89,2 0,55 NS Stężenie insuliny na czczo 0,16 17,6 2,06 NS Wskaźnik insulinooporności HOMA 0,17 3,73 0,54 NS NS nieznamienne statystycznie; BMI (body mass index) indeks masy ciała: waga/wzrost 2 [kg/m 2 ]; WHR (waist/hip ratio) wskaźnik talia/biodro: obwód talii [m]/obwód bioder [m]; HOMA (Homeostasis Model Assessment) wskaźnik insulinooporności: glikemia na czczo [mmol/l] insulina na czczo [mu/l]/22,5 Tabela 5. Współczynniki korelacji (R) i przebieg równania regresji y = a + bx dla tkankowego zużycia glukozy i wybranych wskaźników zespołu metabolicznego w grupie chorych na nadciśnienie tętnicze i u osób zdrowych (grupa kontrolna) Table 5. Correlation coefficients (R) and regression function y = a + bx for tissue glucose uptake and selected indexes of metabolic syndrome in group of patients with hypertension and in healthy subjects (control) Grupa badana (n = 26) Grupa kontrolna (n = 25) R a b p R a b p Masa ciała 0,23 81,6 0,80 NS 0,35 86,2 1,52 NS BMI 0,26 28,9 0,24 NS 0,31 29,6 0,38 NS WHR ogółem 0,22 13,1 0,21 NS 0,49 28,1 0,25 < 0,05 Stężenie cholesterolu całkowitego 0,13 6,59 0,06 NS 0,10 5,92 0,03 NS Stężenie triglicerydów 0,11 2,40 0,06 NS 0,06 2,11 0,02 NS Stężenie kwasu moczowego 0,21 283 5,73 NS 0,28 298 7,29 NS Stężenie glukozy na czczo 0,02 93,6 0,13 NS 0,47 82,6 1,20 < 0,05 Stężenie insuliny na czczo 0,03 28,2 0,19 NS 0,18 8,01 3,30 NS Wskaźnik insulinooporności HOMA 0,04 6,70 0,05 NS 0,20 0,77 0,90 NS NS nieznamienne statystycznie; BMI (body mass index) indeks masy ciała: waga/wzrost 2 [kg/m 2 ]; WHR (waist/hip ratio) wskaźnik talia/biodro: obwód talii [m]/obwód bioder [m]; HOMA (Homeostasis Model Assessment) wskaźnik insulinooporności: glikemia na czczo [mmol/l] insulina na czczo [mu/l]/22,5 www.ddk.viamedica.pl 87

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1 obecność korelacji w grupie chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze, nie stwierdzono zależności pomiędzy analizowanymi czynnikami. W grupie kontrolnej (osoby zdrowe) wykazano ujemną korelację pomiędzy TGA a WHR (R = 0,49, p < 0,5) oraz dodatnią korelację pomiędzy TGA a glikemią na czczo (R = 0,47, p < 0,05), a także pomiędzy stężeniem insuliny w surowicy krwi na czczo a BMI (R = 0,42, p < 0,05). W grupie chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze u 21 osób rozpoznano zespół metaboliczny na podstawie następujących kryteriów: obecności insulinooporności (TGA < 6 mg/kg/min) oraz co najmniej 2 spośród ocenianych parametrów: ciśnienia tętniczego 140/90 mm Hg, stężenia triglicerydów w osoczu 1,7 mmol/l, otyłości centralnej (WHR u mężczyzn > 0,9, u kobiet > 0,85 i/lub BMI > 30 kg/m 2 ). W grupie kontrolnej 5 osób spełniało kryteria omawianego zespołu. Częstość zespołu metabolicznego była istotnie większa u chorych z nadciśnieniem w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001). Dyskusja W przeprowadzonym badaniu wykazano, iż u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy współistnieje insulinooporność wyrażona spadkiem tkankowego zużycia glukozy. Do przeprowadzenia badania dokonano starannego wyboru chorych według przyjętych kryteriów, dążąc do uzyskania homogennej grupy badanych, u których nie występują czynniki potencjalnie wpływające na insulinooporność. Nadciśnienie tętnicze rozpoznawano na podstawie kryteriów zgodnych z zaleceniami WHO [10]. Wykluczono wtórne przyczyny nadciśnienia tętniczego na podstawie dokumentacji medycznej zawierającej informacje dotyczące diagnostyki nadciśnienia tętniczego oraz danych z wywiadu, a także wyeliminowano dodatkowe przyczyny potencjalnie modyfikujące insulinooporność (choroba niedokrwienna serca, dna moczanowa, endokrynopatie, nieprawidłowa funkcja nerek, wątroby, stosowanie leków antykoncepcyjnych, hipotensyjnych, palenie tytoniu) [1, 11 15]. Za najdokładniejszą metodę oceny insulinooporności uważa się obecnie, zastosowaną w prezentowanej pracy, metodę klamry metabolicznej [16], uznawaną za metodę referencyjną, wykorzystywaną do oceny zjawiska insulinooporności. Zastosowana przez autorów metoda pomiaru insulinooporności pozwala na eliminację obecności ewentualnych czynników zakłócających, które mogą modyfikować ocenę insulinooporności. Wobec braku wpływu nietolerancji węglowodanów na rezultaty osiągnięte podczas klamry metabolicznej umożliwia ona porównanie TGA w grupach osób zdrowych, chorych z nietolerancją glukozy i osób bez współistniejących zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Warto zwrócić uwagę, że metoda klamry metabolicznej pozwala na identyfikację insulinooporności wyrażonej zmniejszeniem tkankowego zużycia glukozy jeszcze przed rozwinięciem się nietolerancji węglowodanów, ponieważ do oceny insulinooporności nie jest konieczne uwzględnienie pomiaru glikemii. W ostatniej dekadzie poddano dokładnej analizie problem insulinooporności, przyjmując, że jest to wspólny mianownik etiologii rozwoju zespołu metabolicznego [17 19]. W przeprowadzonym badaniu wykazano, iż u chorych z samoistnym nadciśnieniem tętniczym występuje zmniejszona tkankowa wrażliwość na insulinę. Zwiększenie insulinooporności stwierdzono u chorych z prawidłową tolerancją glukozy. Dotychczasowe badania zazwyczaj wskazują na zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę u osób ze współistniejącymi zaburzeniami tolerancji glukozy [20, 21]. W prezentowanej pracy badaniu poddano wyłącznie chorych z prawidłową tolerancją glukozy. Glikemia na czczo była porównywalna w obu badanych grupach. Ponadto nie stwierdzono różnic dotyczących stężenia glukozy we krwi u chorych z nadciśnieniem pierwotnym w 2 godzinie testu w porównaniu z grupą kontrolną. Uzyskane wyniki sugerują, że zjawisko insulinooporności wyprzedza wystąpienie dalszych zaburzeń metabolicznych i może być wskaźnikiem pozwalającym na ocenę wczesnego rozwoju tego zaburzenia. Wskazuje na to brak korelacji TGA i stężenia insuliny na czczo, glikemii na czczo oraz wskaźnika insulinooporności HOMA. Zależność pomiędzy insulinoopornością a ciśnieniem tętniczym można wytłumaczyć dwojako: obecnością hiperinsulinemii i ścisłego powiązania patogenetycznego indukcji insulinooporności i nadciśnienia tętniczego. Należy jednak wspomnieć, że u chorych z insulinoma, schorzeniem przebiegającym ze stałą hiperinsulinemią, nie obserwuje się podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi [22, 23]. Powstaje zatem pytanie, czy wpływ insulinemii, stwierdzany głównie w warunkach doświadczalnych, wywołuje nadciśnienie tętnicze. Być może pierwotnym zaburzeniem jest insulinooporność, natomiast hiperinsulinemia jest zjawiskiem wtórnym konsekwencją zmniejszonej obwodowej wrażliwości na insulinę? Na rolę insulinooporności jako defektu pierwotnego dla całego ciągu zaburzeń wskazuje Reaven [6]. W prezentowanym badaniu nie obserwowano znacznej hiperinsulinemii. Nie można zatem dopatrywać się wpływu tego hormonu na podwyższenie ciśnienia tętniczego. Wydaje się, że wyniki uzyskane przez autorów potwierdzają, że insulinooporność jest pierwotną patologią indukującą powstanie różnych schorzeń, w tym nadciśnienie tętnicze. 88 www.ddk.viamedica.pl

Mirosław Adamski i wsp. Insulinooporność a nadciśnienie Jednym z czynników wywołujących oporność na insulinę jest otyłość [24, 25]. Liczne badania (m.in. badanie Intersalt) wykazały wyraźny dodatni związek pomiędzy wielkością masy ciała a wysokością ciśnienia krwi [11, 26 31]. Autorzy niniejszej pracy uważają, że stopień otyłości nie wpływał decydująco na uzyskane wyniki. W badanej populacji obserwowano porównywalną częstość nadwagi i otyłości, definiowanej jako BMI powyżej odpowiednio 25 kg/m 2 i 30 kg/m 2 w poszczególnych grupach (tab. 2). Dodatkowa analiza wykazała, że różnica badanych czynników utrzymuje się także w przypadku odrębnego porównania badanych z prawidłowym indeksem masy ciała i osób z nadwagą. Oznacza to, że nadwaga nie miała decydującego znaczenia dla występowania insulinooporności w badanych grupach. Obie grupy (badana i kontrolna) nie różniły się istotnie pod względem masy czy BMI, ale charakteryzowały się jednocześnie innym tkankowym zużyciem glukozy. Na tej podstawie można wyciągnąć wniosek, że insulinooporność stanowi cechę charakteryzującą nadciśnienie tętnicze, występującą niezależnie od otyłości. Po dokonaniu podziału na grupy (osoby z samoistnym nadciśnieniem tętniczym oraz osoby zdrowe, a także wszyscy badani łącznie) szczegółowej analizie poddano korelacje parametrów: wskaźnika masy ciała (BMI), wskaźnika talia/biodro (WHR), glikemii na czczo z tkankowym zużyciem glukozy (TGA) oraz stężeniem insuliny w surowicy krwi na czczo. Stwierdzono istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy wartością TGA a BMI (R = 0,34, p < 0,05). Omawiane zależności przedstawiono w tabeli 5. Przeprowadzone porównania dotyczyły grupy chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy oraz grupy kontrolnej (osób zdrowych). Ze względu na zbyt małą liczebność grup nie analizowano zależności pomiędzy wielkością wskaźnika masy ciała (BMI > 25 kg/m 2 ; BMI > 30 kg/m 2 ) a tkankowym zużyciem glukozy, stężeniem glukozy na czczo i stężeniem insuliny na czczo. Ocena insulinooporności wyrażona za pomocą TGA wykazuje korelację ze wskaźnikami BMI oraz WHR. Nie stwierdzono podobnych zależności pomiędzy tymi parametrami a stężeniem insuliny na czczo oraz glikemią na czczo, co przemawiałoby za tezą, że zaburzenia wrażliwości na insulinę są pierwotnym zjawiskiem w samoistnym nadciśnieniu tętniczym w stosunku do hiperinsulinemii, będącej zaburzeniem wtórnym. Kolejnym analizowanym klinicznym wskaźnikiem insulinooporności było rozmieszczenie tkanki tłuszczowej wyrażone wartością wskaźnika talia/biodro (WHR) [32]. Wydaje się, iż ten wskaźnik może mieć większe znaczenie prognostyczne niż indeks masy ciała (BMI). Ryzyko wystąpienia powikłań metabolicznych i chorób związanych z otyłością zależy od rozmieszczenia tkanki tłuszczowej [33]. Centralny (brzuszny) typ otyłości predysponuje do wystąpienia cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego i dny moczanowej [15, 33, 34]. W większości badań stwierdza się częstsze występowanie nadciśnienia z otyłością trzewną niż się tego oczekuje w związku z samym wzrostem BMI [35 37]. W prezentowanej pracy nie obserwowano różnic dotyczących skłonności do brzusznego rozmieszczenia tkanki tłuszczowej pomiędzy chorymi na nadciśnienie a osobami z grupy kontrolnej (tab. 1). Analizując zależność pomiędzy TGA a WHR w całej badanej grupie, wykazano dodatnią korelację, podczas gdy opisywana analiza w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym nie wykazała takiej zależności w przeciwieństwie do osób z grupy kontrolnej. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że w niniejszej pracy poddano analizie stosunkowo małą grupę chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez współistniejących zaburzeń tolerancji glukozy, czyli we wczesnym stadium insulinooporności. Osiągnięte wyniki, wobec małej liczebności grup, nie mogą przesądzać o związku insulinoporności i wskaźnika WHR na stosukowo wczesnym etapie zaburzeń, kiedy jeszcze nie stwierdza się nietolerancji glukozy. Zaburzenia lipidowe są składową zespołu metabolicznego [6, 38 44]. W niniejszej pracy postawiono pytanie, czy o współistnieniu insulinooporności i dyslipidemii w badanej grupie chorych można wnioskować na podstawie rutynowo wykonywanych prostych i powszechnie dostępnych oznaczeń stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów i kwasu moczowego we krwi. Średnie wartości tych parametrów w grupie chorych z nadciśnieniem nie różniły się od wartości w grupie kontrolnej, mimo istotnych różnic dotyczących insulinooporności ocenianej na podstawie tkankowego zużycia glukozy. Nie wykazano ponadto istotnych korelacji pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz kwasu moczowego a wskaźnikami insulinooporności typu TGA, stężenie glukozy, stężenie insuliny na czczo i wskaźnik HOMA. Wydaje się zatem, że współistnienie dyslipidemii i insulinooporności należy interpretować jakościowo (tzn. istnienie insulinooporności lub jej brak), co sugerują wcześniejsze publikacje [45]. Ocena ilościowa nie daje podstaw do wnioskowania o wartości TGA na podstawie stopnia nasilenia zaburzeń o typie dyslipidemii u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze. Można także zakładać, że insulinooporność u chorych z nadciśnieniem wyprzedza pojawienie się dyslipidemii. Na podstawie przeprowadzonego badania można wysunąć tezę, iż insulinooporność wyprzedza wystąpienie innych zaburzeń charakterystycznych dla zespołu metabolicznego. www.ddk.viamedica.pl 89

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1 Wnioski 1. U chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy występuje insulinooporność wyrażona spadkiem tkankowego zużycia glukozy. 2. U chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy nie występuje zależność pomiędzy tkankowym zużyciem glukozy a parametrami zespołu metabolicznego. 3. Wydaje się, że insulinooporność u chorych z nadciśnieniem tętniczym samoistnym wyprzedza pojawienie się innych cech zespołu metabolicznego. Streszczenie Cele pracy. Ocena, czy u chorych na samoistne nadciśnienie bez nietolerancji glukozy współistnieje insulinooporność oraz czy występowaniu insulinooporności towarzyszą inne elementy zespołu metabolicznego: zmiany parametrów antropometrycznych (WHR, BMI), parametrów gospodarki lipidowej, stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Materiał i metody. Badaniami objęto grupę 26 osób (13 kobiet i 13 mężczyzn), u których rozpoznano samoistne nadciśnienie tętnicze. Grupę kontrolną stanowiło 25 zdrowych osób. U wszystkich osób określono indeks masy ciała (BMI), wskaźnik talia-biodro (WHR), oznaczano stężenie insuliny, cholesterolu całkowitego, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi, a następnie wykonywano test tolerancji glukozy, przeprowadzono ocenę insulinooporności metodą euglikemicznej klamry, wyliczając tkankowe zużycie glukozy (TGA). Z badanych punktów pomiaru glikemii i insulinemii wyliczono wskaźnik insulinooporności (HOMA). Wyniki. Tkankowe zużycie glukozy (TGA) było istotnie niższe u chorych z nadciśnieniem niż u osób z grupy kontrolnej. Nie wykazano różnic dotyczących insulinemii na czczo (IRI) oraz wskaźnika insulinooporności (HOMA) w grupie chorych na nadciśnienie tętnicze w porównaniu z osobami zdrowymi. Tkankowe zużycie glukozy korelowało istotnie z indeksem masy ciała oraz ze wskaźnikiem talia-biodro w całej grupie badanych. Pozostałe badane parametry nie korelowały z tkankowym zużyciem glukozy. Analizując zależności w grupie osób zdrowych, wykazano istotną korelację tkankowego zużycia glukozy i wskaźnika talia-biodro oraz tkankowego zużycia glukozy i glikemii na czczo. Pozostałe badane parametry nie korelowały z tkankowym zużyciem glukozy. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy tym parametrem a innymi parametrami w grupie chorych z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Wnioski. U chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze bez nietolerancji glukozy występuje insulinooporność, natomiast nie stwierdza się zależności pomiędzy tkankowym zużyciem glukozy i parametrami zespołu metabolicznego. Wydaje się, że insulinooporność jest zaburzeniem pierwotnym wyprzedzającym pojawienie się innych cech zespołu metabolicznego. słowa kluczowe: samoistne nadciśnienie tętnicze, insulinooporność, normoglikemia Piśmiennictwo 1. Kaplan N.M. Pierwotne nadciśnienie tętnicze. W: Nadciśnienie tętnicze. Kaplan N.M. red. Urban and Partner Wrocław 1999, 49 109. 2. World Health Organization, Department of Noncommunicable Disease Surveillance: Report of a WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. WHO Geneva 1999. 3. Santucci A., Ferri C. Insulin resistance and essential hypertension: pathophysiologic and therapeutic implications. J. Hypertens. 1992; 10 (supl. 2): S9 S15. 4. DeFronzo R.A. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667 687. 5. Martin B.C., Warram J.H., Krolewski A.S. Role of glucose and insulin resistance in development of type II diabetes mellitus: results of a 25-year follow-up study. Lancet 1992; 340: 925 929. 6. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human diseases. Diabetes 1988; 37: 1595 1607. 7. Kokot F., Stupnicki F. Metody radioimmunologiczne i radiokompetycyjne w diagnostyce klinicznej. PZWL, Warszawa 1985. 8. Geri J. Statystyka matematyczna. Modele i zadania. PWN, Warszawa 1982. 9. Sawicki F. Elementy statystyki dla lekarzy. PZWL, Warszawa 1982. 10. Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertens. 1999; 17: 151 183. 11. Kaplan N.M. Multiple risk factors for coronary heart disease in patients with hypertension. J. Hypertens. 1995; 13 (supl. 2): S1 S5. 12. Laragh J.G., Sealey J.E., Ledingham J.G.G., Newton M.A. Oral contraceptives. Renin, aldosterone, and high blood pressure. JAMA 1967; 201: 918 922. 13. Weir R.J. Hypertension secondary to contraceptive agents. W: Hypertensive Cardiovascular Disease: Pathophysiology and Treatment. Amery A., Fagard R., Lijen P., Staessen J. red. The Hague: Martinus Nijhoff. 1982, 612 628. 14. Woods J.W. Oral contraceptives and hypertension. Lancet 1967; 2: 635 654. 15. Wyrzykowski B. Kompleks zaburzeń metabolicznych. W: Nadciśnienie tętnicze. Patofizjologia i terapia. Wyrzykowski B. red. Via Medica, Gdańsk 1998, 12 27. 16. DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol. 1979; (supl. 237): E214 E223. 17. Berne I. Insulin resistance in hypertension a relationship with consequences. J. Intern. Med. 1991; 221 (supl. 2): S65 S71. 18. Julius S. Insulin, insulin resistance, and blood pressure elevation. Ann. Intern. Med. 1993; 153: 290 295. 19. Slater E.E. Insulin resistance and hypertension. Hypertension 1991; 18 (supl. 1): I S108 S112. 20. Smith U., Gudbjornrnsdottir S., Landin K. Hypertension as a metabolic disorder an overview. J. Intern. Med. 1991; (supl. 2): S1 S6. 21. Weichanhain B., Kooten H.J., Standl E. Hypertension and insulin resistance. Glycaemia and insulinaemia in overweight hypertensive patients. Drugs 1993; 46 (supl. 2): S183 S188. 22. Fujita N., Baba T., Tomiyama T., Kodama T., Kako N. Hyperinsulinemia and blood pressure in patients with insulinoma. Br. Med. J. 1992; 304:1157 1160. 23. Sawicki P.J., Heinemann L., Starke A., Berger M. Hyperinsulinemia is not linked with blood pressure elevation in patients with insulinoma. Diabetologia 1992; 35: 649 652. 24. Campbell P.J., Gerich J.E. Impact of obesity on insulin action in volunteers with normal glucose tolerance: demonstration 90 www.ddk.viamedica.pl

Mirosław Adamski i wsp. Insulinooporność a nadciśnienie of a threshold for the adverse effect of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70: 1114 1118. 25. Kolterman O.G., Insel J., Seakow M., Olefsky J.M. Mechanisms of insulin resistance in human obesity: evidence of receptor and postreceptor defects. J. Clin. Invest. 1980; 65: 1272 1284. 26. Intersalt Cooperative Research Group Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure: results for 24 hour urinary and potassium excretion. Br. Med. J. 1988; 297: 319 328. 27. Kannel W.B. Blood pressure as cardiovascular factors. Prevention and treatment. JAMA 1996; 275: 1571 1576. 28. Kannel W.B. Epidemiology of hypertension with concomitant disorders. W: Metabolic Aspects of Hypertension. Kaplan N.M. red. Science Press London 1994, 1: 1 1.19. 29. MacMahon S., Cutler J., Brittain E. Obesity and hypertension: epidemiological and clinical issues. Eur. Heart J. 1987; 8 (supl. B): S57 S70. 30. Post W.S., Larson M.G., Levy D. Hemodynamic predictors of incident hypertension. The Framingham Heart Study. Hypertension 1994; 24: 585 590. 31. Staszewicz P., Strojek K., Grzeszczak W. Insulinooporność implikacje kliniczne. Diabetologia Polska 1999; 6 (3): 205 212. 32. WHO Document. Measuring obesity classification and description of anthropometric data. Copenhagen WHO Regional Office for Europe Nutrition Unit (EUR/ICP/NUT). 1988, 125 142. 33. Vague J. La différenciation sexuelle facteur déterminant des formes de l obésité. La Presse Medicale 1947; 28: 139 142. 34. Pouliot M.C., Després J.-P., Lemieux S. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am. J. Cardiol. 1994; 73: 460 468. 35. Croft J. B., Strogatz D.S., Keenan N.L. The independent effects of obesity and body fat distribution on blood pressure in black adults: the Pitt County study. Intern. J. Obesity 1993; 17: 381 387. 36. Guagnano M.T., Pace-Palitti V., Muri R. The prevalence of hypertension in gynecoid and android obese women. J. Hum. Hypertens. 1996; 10: 619 624. 37. Kanai H., Matsuzawa Y., Kotani K. Close correlation of intraabdominal fat accumulation to hypertension in obese women. Hypertension 1990; 16: 484 490. 38. Cohn G., Valdes G., Capuzzi D. Pathophysiology and treatment of the dyslipidemia of insulin resistance. Curr. Vardiol. Rep. 2001; 3 (5): 416 423. 39. Dobiasova M., Frohlich J. Assessment of atherogenic profile of plasma using estimation of cholesterol esterification in apolipoprotein B depleted plasma (FER HDL ) and lagarithmically transformed ratio of trigliceride? HDL cholesterol. Abstract. 71 st European Atherosclerosis Meeting; Athens 1999. 40. Frohlich J., Steiner G. Dyslipidaemia and coagulation defects of insulin resistance. Clinical Practice 2000; (supl. 113): S14 S22. 41. Garg A. Insulin resistance in the pathogenesis of dyslipidemia. Diabetes Care 1996; 19: 387 389. 42. Reaven G.M., Twersky J., Chang H. Abnormalities of carbohydrate and lipid metabolism in Dahl rats. Hypertension 1991; 18: 630 634. 43. Scheuch K., Henefeld M., Grassler J., Seibt R., Naumann H.J. Hypertrigliceridaemia in mild hypertension: impact on cardiovascular and hormonal reactivity under different stress tests. J. Hum. Hypertens. 1999; 13 (8): 533 539. 44. Tan M., Loh K., Dobiasova M., Frohlich J.J. Fractional esterification rate of HDL particles in patients with type 2 diabetes: relation to coronary heart disease risk factors. Diabetes Care 1998; 21: 139 142. 45. Berglund L., Lithel H. Prediction models for insulin resistance. Blood Pressure 1996; 5: 274 279. www.ddk.viamedica.pl 91

92 www.nt.viamedica.pl