Oporność na kwas acetylosalicylowy u chorych po niedokrwiennym udarze mózgu

ARTYKUŁ ORYGINALNY Oporność na kwas acetylosalicylowy u chorych po niedokrwiennym udarze mózgu Marcin Żytkiewicz 1, Liwia Giełwanowska 2, Ewelina Wojtasińska 2, Piotr Psuja 1, Krystyna Zawilska 2 1 Oddział Chorób Wewnętrznych, Zakład Opieki Zdrowotnej Poznań Nowe Miasto 2 Pracownia Hemostazy, Katedra i Klinika Hemato logii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny, Poznań Słowa kluczowe agregacja płytek krwi, oporność na ASA, PFA 100, udar mózgu Streszczenie Wprowadzenie Kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid ASA) ze względu na działanie przeciwpłytkowe jest stosowany w udarze niedokrwiennym mózgu. Odpowiedź płytek krwi na działanie ASA cechuje się zmiennością między osobniczą. Osłabiona wrażliwość płytek krwi na ASA nazywana jest opornością na ASA. Cele Celem pracy było ustalenie częstości występowania oporności na ASA u pacjentów po udarze oraz poznanie zależności między opornością na ASA a nawrotowością udaru oraz niektórymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Pacjenci i metody Badano 59 pacjentów w wieku 22 83 lat (średnio 53) od miesiąca do 10 lat po udarze. 51 z nich otrzymywało ASA w dawce dobowej 75 mg, a 8 w większej. ASA przyjmowali od czasu wystąpienia udaru. Oporność badano za pomocą PFA 100 (Platelet Function Analyzer) oraz agregometru optycznego, stosując jako agonistów agregacji adenozynodifosforan (ADP), kolagen i kwas arachidonowy. Wyniki Oporność na ASA u chorych po udarze występuje z częstotliwością od 9% w agregometrii pod wpływem kwasu arachidonowego do 65% w PFA 100. Stwierdzono korelację pomiędzy wynikami agregacji płytek z różnymi agonistami (r = 0,37 0,77, p 0,005), a także między agregacją po dodaniu kolagenu i PFA 100 (r = 0,33, p = 0,016). Z nawrotowością udaru (n = 12) koreluje badanie agregacji płytek krwi z kwasem arachidonowym (r = 0,39, p = 0,029). Stwierdzono częstsze występowanie oporności w agregometrii z użyciem kolagenu u badanych z genotypem 807CT dla glikoproteiny Ia (p = 0,05), a także u chorych na cukrzycę (p = 0,039). Wnioski U chorych po udarze niedokrwiennym mózgu oporność na ASA występuje często. U chorych na cukrzycę lub z polimorfizmem C807T genu dla glikoproteiny Ia częściej występuje oporność na ASA. Adres do korespondencji: lek. Marcin Żytkiewicz, Oddział Chorób Wewnętrznych, Zakład Opieki Zdrowotnej, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, tel.: 061-873-91-32, fax: 061 873 91 60, e mail: m.zytkiewicz@interia.pl Praca wpłynęła: 27.04.2008. Przyjęta do druku: 13.10.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (12): 727-733 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 Wprowadzenie Kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid ASA) jest podstawowym lekiem stosowanym w profilaktyce i leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu. Jego niepełna skuteczność może być spowodowana tzw. opornością na ASA, której definicja wskazuje na niedostateczne zahamowanie aktywności płytek mierzonej agregometrią, analizatorami czynności płytek (PFA 100, Ultegra RPFA, PlaCorPRT) bądź cytometrią przepływową. Zalecana jest dokładna definicja wskazująca na utrzymywanie się aktywności płytkowej cyklooksygenazy 1 (COX 1). Ciągła synteza tromboksanu A2 (TxA2) jest prawdo podobnie głównym mechanizmem oporności na ASA. Przyczynami oporności na ASA mogą być: zmniejszona bio aktywność leku, jego niewłaściwe stosowanie i niedostateczna dawka, jedno czesne stosowanie innych leków przeciw zapalnych, a także zwiększona aktywność płytek 1 i ich wzmożone wytwarzanie. Znaczenie mają także hiperlipidemia, nadkrzepliwość oraz bio synteza TxA2 z udziałem cyklooksygenazy 2 (COX 2), przenikanie ARTYKUŁ ORYGINALNY Oporność na kwas acetylosalicylowy 1

Tabela 1 Charakterystyka grupy badanej (n = 59) Cecha wiek kobiety 33 cukrzyca 7 nadciśnienie tętnicze 26 nikotynizm 19 hiperlipidemia 18 nawracające udary mózgu 12 zawał serca w wywiadzie 9 udar mózgu niedokrwienny w rodzinie Liczba osób średnio 53 lata (min. 22, maks. 83) do płytek cyklicznych nadtlenków prostaglandyny G2 i H2 (PGG2/PGH2) z komórek śród błonka, a także nikotynizm, katecholaminemia, wysiłek fizyczny, stres emocjonalny, stres oksydacyjny i biosynteza izoprostanów. W patogenezie powstawania oporności rozważa się również liczne czynniki genetyczne, zwłaszcza polimorfizmy genów kodujących syntezę enzymów szlaku przemiany kwasu arachidonowego, np. polimorfizmy pojedynczych nukleotydów genu dla COX 1 A842G i C50T. Polimorfizm genu receptora płytkowego glikoproteiny (GP) IIb/IIIa może również zmniejszać końcową skuteczność ASA. Polimorfizm C807T genu dla płytkowej GPIa może wpływać na gęstość tego receptora i w ten sposób zmieniać szybkość adhezji płytek do kolagenu typu I. Skąpe i niejednoznaczne informacje o występowaniu, uwarunkowaniu genetycznym i klinicznym oraz sposobach rozpoznawania oporności na ASA towarzyszącej udarom mózgu skłoniły nas do podjęcia próby wielo czynnikowej analizy tego zjawiska. Celem pracy było określenie częstości występowania oporności na ASA na własnym materiale chorych, którzy przebyli niedokrwienny udar mózgu, oraz porównanie częstości wykrywania oporności na ASA w zależności od zastosowanej metody analitycznej. Postanowiono także określić zależność jej występowania od polimorfizmu 807C/T GPIa, stężenia homo cysteiny w osoczu, a także od niektórych cech osobniczych (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała [body mass index BMI]), palenia tytoniu, wywiadu rodzinnego, więcej niż jednego niedokrwiennego udaru mózgu w wywiadzie podczas pobierania krwi do badań (nawrotowości udaru mózgu), występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperlipidemii, przyjmowania statyn i czasu stosowania oraz dawki ASA. Pacjenci i metody Badaniami objęto 59 osób (33 kobiety i 26 mężczyzn w wieku 22 83 lat [średnio 53 lata]), od miesiąca do 10 lat po udarze niedokrwiennym mózgu rozpoznawanym według definicji Światowej Organizacji Zdrowia. Ognisko udarowe dokumentowano 35 przyjmowanie statyn 12 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Udar mózgu klasyfikowano według Oxfordshire Community Stroke Project: udar obejmujący cały przed ni obszar unaczynienia mózgu 8 osób, obejmujący część przed niego obszaru unaczynienia 9 osób, obejmujący tylny obszar unaczynienia mózgu 16 osób, u pozostałych osób był to udar zatokowy lub nie udało się tego jedno znacznie ustalić. 51 pacjentów otrzymywało ASA w dawce 75 mg/d, u 8 osób dawki były większe (100 325 mg/d). Stężenie wewnątrzpłytkowego malonylodialdehydu (MDA) świadczące o przyjmowaniu ASA wynosiło u wszystkich <10,8 µmol/109 płytek. Badani nie otrzymywali pochodnych tienopirydyny ani inhibitorów receptora GPIIb/IIIa w ciągu 1 miesiąca przed badaniem. Do kryteriów wyłączających należały: zawał serca w ciągu miesiąca przed pobraniem krwi, liczba płytek krwi <100 G/l, stężenie hemoglobiny <10 g/l i stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl. Wystąpienie co najmniej 2 udarów niedokrwiennych mózgu (drugi lub następne podczas przyjmowania ASA) przed zakwalifikowaniem do badania zdefiniowano jako nawrotowość udaru niedokrwiennego mózgu. Szczegółową charakterystykę grupy badanej przed stawiono w TABELI 1. Agregację płytek metodą Borna badano z użyciem agregometru optycznego dwukanałowego (model 490 2D firmy Chronolog z oprogramowaniem Agrolink dla systemu Windows) w bogatopłytkowym osoczu z zastosowaniem induktorów agregacji: adenozynodifosforanu (ADP) w stężeniu 3,5 µm i 5 µm, kolagenu w stężeniu 2 µg/ml i kwasu arachidonowego w stężeniu 0,6 mm, a jej intensywność wyrażono w procentach. Zgodnie z doniesieniami innych auto rów 2,3 oporność na ASA stwierdzano, gdy intensywność agregacji wynosiła przy indukcji: kolagenem >60%, 3,5 µm ADP >60%, 5 µm ADP >80%, kwasem arachidonowym >20%. W badaniu czynności płytek krwi za pomocą analizatora PFA 100 firmy Dade Behring mierzono czas zamknięcia przez czop płytkowy otworu w błonie pokrytej kolagenem i epinefryną. Jeśli czas zamknięcia nie był przed łużony (wynosił 165 s), stwierdzano oporność na ASA. 4 W celu obiektywnej oceny stosowania ASA oznaczano stężenie wewnątrz płytkowego MDA metodą Patona 5 w osoczu bogatopłytkowym. O hamowaniu przez ASA syntezy prostaglandyn w płytkach świadczy stężenie MDA <10,8 µmol/109 płytek. Przeprowadzono również badania genetyczne polimorfizmu C807T GPIa allelospecyficzną metodą PCR/RFLP według Santoso i wsp. 6 Stężenie homo cysteiny całkowitej w osoczu badano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej według Maansoora i wsp. 7 Analiza statystyczna Uzyskane dane opracowano statystycznie za pomocą programu CSS Statistica. Cechy ilościowe charakteryzowane były przez podanie wartości średniej, mediany, minimalnej, maksymalnej i odchyleń standardowych. 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)

Tabela 2 Częstość występowania oporności na ASA według przyjętych kryteriów u chorych po niedokrwiennym udarze mózgu w agregometrii optycznej i PFA 100 Częstość oporności na ASA u chorych po niedokrwiennym udarze mózgu (n = 59) Agregometria optyczna ADP 3,5 µmol/l ADP 5,0 µmol/l kolagen 2 µg/ml kwas arachidonowy 0,6 mmol/l PFA 100 n = 21 (36%) n = 9 (15%) n = 30 (51%) n = 5 (9%) n = 38 (65%) Skróty: ADP adenozyno difosforan, ASA kwas acetylo salicylowy Istotność różnic dla prób niepowiązanych określano za pomocą testu Manna i Whitneya oraz Kruscalla i Wallisa. Zależność między zmiennymi badano za pomocą testu Pearsona. Zależności między zmiennymi jakościowymi testowano testami χ2 i Fishera. Zależność między dwiema cechami ilościowymi oceniano z stosowaniem współ czynnika korelacji rang Spearmana. Wynik testu statystycznego uznawano za znamienny przy poziomie istotności p <0,05. Wyniki Odsetek osób opornych na ASA w poszczególnych badaniach przed stawiono w TABELI 2. Wynosił on od 9% w agregometrii optycznej z kwasem arachidonowym do 65% w PFA 100. W TABELI 3 przed stawiono związki między wynikami badań laboratoryjnych i cechami klinicznymi. Wykazano dodatnią korelację pomiędzy poszczególnymi badaniami agregometrycznymi oraz między agregacją z kolagenem a badaniem za pomocą PFA 100. Stwierdzono również zależność między cukrzycą a opornością na ASA w badaniu agregacji z użyciem kolagenu jako agonisty (p = 0,039). W grupie chorych po udarze mózgu częstość występowania genotypu CC genu dla GPIa wynosiła 51,9%, genotypu CT 42,6%, a genotypu TT 3,7%. Stwierdzono zależność między opornością na ASA wykrytą w agregacji płytek pod wpływem kolagenu i genotypem CT (względem CC) genu dla GPIa (p = 0,05, TABELA 3). W przypadku genotypu CC oporność na ASA występowała u 23,3%, a w przypadku genotypu CT u 16% chorych. Statystycznie istotna zależność występowała pomiędzy nawracającymi udarami mózgu a opornością na ASA wykazaną w badaniu agregacji płytek krwi indukowanej kwasem arachidonowym (r = 0,39 p = 0,029, TABELA 3). Nie wykazano różnic w średnim stężeniu homocysteiny w osoczu pomiędzy badanymi podgrupami chorych. U wszystkich chorych stwierdzono zmniejszone wartości MDA (<10,8 μmol/109 płytek), świadczące o zablokowaniu płytek przez ASA. Nie stwierdzono istotnie statystycznego związku między wynikami badania agregacji płytek krwi a nadciśnieniem tętniczym, paleniem tytoniu, wywiadem rodzinnym w kierunku niedokrwiennego udaru mózgu, zawałem serca ani przyjmowaniem statyn. Nie stwierdzono również zależności pomiędzy opornością na ASA a wiekiem, płcią i BMI. Omówienie Największy odsetek oporności na ASA stwierdza się w badaniu PFA 100. Spośród przeprowadzonych badań najbardziej przydatnym testem laboratoryjnym w ocenie oporności na ASA okazała się agregacja płytek krwi indukowana kwasem arachidonowym, gdyż jest to jedyne badanie wykazujące korelację z nawrotowością udaru niedokrwiennego mózgu. Nie wykryto natomiast zależności oporności na ASA od innych badanych para metrów klinicznych (wiek, płeć, masa ciała, palenie tytoniu, przebyty zawał serca, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, stosowanie statyn) i wywiadu rodzinnego. Nie stwierdzono także związku między opornością na ASA a stężeniem homo cysteiny i polimorfizmem C807T GPIa płytek krwi. Oporność na ASA w badanej przez nas grupie zależała od zastosowanej metody diagnostycznej i wynosiła od 9% (agregacja z kwasem arachidonowym) do 65% (w badaniu PFA 100). Dla porównania według Gum i wsp. oporność badana w grupie pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi metodą agregometrii optycznej przy dawce 325 mg ASA wynosiła tylko 5,5%, według Helgasona i wsp. przy tej samej dawce i metodzie oporność wynosiła 25%, a według Szczeklika 6 24%. 8-11 Oporność w badaniu PFA 100 wynosiła według Gum i wsp. 9,5%, według Grundmanna 34%, a według Chakorun i wsp. 50%. 8 Taka rozbieżność wyników może być spowodowana faktem, że testy służące do badania czynności płytek tylko częściowo są uzależnione od ilości wytwarzanego TxA2. 12 Potwierdzają to badania Gonzalez Conejro i wsp. oraz Eikelboom i wsp., w których nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy testami ex vivo agregacji płytek a wytwarzaniem tromboksanu B2 (TxB2). Uzyskane wyniki sugerują, że do pojęcia oporności należy podchodzić krytycznie, ponieważ definicję oporności laboratoryjnej stworzono w oparciu o testy aktywacji płytek, zależne tylko częściowo od drogi przemian meta bolicznych związanych z COX 1. 13,14 Zjawisko częściowego zahamowania można inter pretować dwojako: albo ASA nie powoduje całkowitego zahamowania COX 1, albo pomimo zahamowania COX 1 nadal dochodzi do aktywacji płytek. W pierwszym przypadku mamy do czynienia z brakiem działania leku, co nie jest rzadkie w praktyce klinicznej i może występować łącznie z opornością na inne leki przeciw płytkowe. Drugi przypadek wskazuje na mechanizmy aktywujące płytki niezależne od COX 1, które uniemożliwiają hamowanie płytek przez ASA w badaniach ex vivo. 15 ARTYKUŁ ORYGINALNY Oporność na kwas acetylosalicylowy 3

Tabela 3 Występowanie związków pomiędzy badaniami laboratoryjnymi i cechami klinicznymi agregacja płytek krwi ADP 3,5 µmol/l ADP 3,5 µmol/l ADP 5 µmol/l r = 0,77 p = 0,0001 kolagen r = 0,65 kwas arachidonowy p = 0,0001 r = 0,37 p = 0,005 Agregacja płytek krwi PFA 100 Cukrzyca ADP Kolagen Kwas typu 2 5 µmol/l arachidonowy r = 0,61 p = 0,0001 r = 0,38 p = 0,004 PFA 100 r = 0,33 cukrzyca typu 2 polimorfizm C807T genu dla glikoproteiny Ia nawrotowość udaru niedokrwiennego mózgu p = 0,016 wartość testu χ 2 = 4,27 p = 0,039 wartość testu χ 2 = 1,00 p = 0,05 r = 0,39 p = 0,029 Polimorfizm C807T Nawrotowość udaru Skróty: patrz tabela 2 Wykazano zależność pomiędzy częstością występowania cukrzycy a opornością na ASA w badaniu agregacji z kolagenem jako agonistą. Nie ma wątpliwości, że hiperglikemia zmienia reaktywność płytek krwi i wpływa głównie na sam mechanizm działania ASA (konkurencja między acetylacją a glikacją). 5,12 Glikacja może zarówno zmieniać wydajność hamowania cyklooksygenazy, jak i wpłynąć na funkcję innych enzymów oraz białek receptorowych. Mimo zażywania ASA u 20% badanych występowały nawroty udaru niedokrwiennego mózgu. Inni auto rzy stwierdzili niepowodzenie leczenia ASA w zapobieganiu ponownym udarom u 8 18% chorych. 15 Dodatni związek z częstością występowania udarów, stopniem deficytu neuro logicznego i gorszym przebiegiem klinicznym stwierdza się często w badaniu oporności za pomocą agregacji z użyciem kwasu arachidonowego. 16 W tym badaniu wykazano zależność między wynikami badań agregacji płytek indukowanej kwasem arachidonowym a nawrotowością udaru mózgu. W piśmiennictwie z jednej strony odnotowujemy powściągliwość wielu auto rów w kwestii uznania oporności za zjawisko o istotnym znaczeniu klinicznym, z drugiej zaś w licznych pracach opisano związek laboratoryjnej oporności na ASA ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia neuro logicznych i sercowych incydentów niedokrwiennych. 17 W badaniu agregacji z kolagenem wykazano zależność oporności na ASA od genotypów CT i TT dla GPIa. GpIa jest receptorem dla kolagenu. Gen kodujący Ia znajduje się na chromosomie 5 i ma przynajmniej 8 polimorfizmów. U pacjentów z allelem 807T stwierdzono dużą gęstość receptora α2β1 na powierzchni płytek. Integryna α2β1 jest jednym z kilku płytkowych receptorów dla kolagenu, a gen α2 ma 3 allele. Santoso i wsp. jako pierwsi ustalili związek pomiędzy allelem 807T i zawałem serca. 6 Zagrożenie chorobą (iloraz szans = 3,3 [1,23 8,83; p = 0,02]) obserwowali tylko u homo zygot, a liczba przypadków kontrolnych była dość mała. Wskazuje to na możliwość występowania skłonności prozakrzepowej u osobników z genotypem TT. Znane są doniesienia na temat wpływu tego polimorfizmu na związek grubości błony środkowej aorty i aktywacji płytek. 18,19 W piśmiennictwie opisywano zależność pomiędzy występowaniem allelu T a większą częstością występowania zawałów serca i udarów mózgu, zwłaszcza u osób młodych, przy czym wykazano, że im młodszy wiek, tym większa częstość występowania allelu T w powiązaniu z zawałem/udarem. 19 Zdaniem innych auto rów około 9% pacjentów nie stosuje ASA zgodnie z zaleceniem, do czego się nie przyznają. Schwartz i wsp. 12 udowodnili, że badanie wykonane po bezpośrednim podaniu 325 mg ASA u pacjentów uznanych wcześniej przy przewlekłym jej stosowaniu za opornych spowodowało, że stali się oni wrażliwi. W celu potwierdzenia stosowania ASA przez naszych chorych oznaczono stężenie MDA, którego zmniejszenie świadczy pośrednio o zahamowaniu meta bolizmu kwasu arachidonowego w płytkach krwi, katalizowanego przez cyklooksygenazę. Zablokowanie płytkowej cyklooksygenazy powodujące zmniejszenie stężenia MDA w płytkach krwi stwierdziliśmy w badaniach u wszystkich chorych. Oporność na ASA nie była związana z wiekiem, uprzednim przebyciem zawału serca ani współistnieniem nadciśnienia tętniczego u badanych chorych. Nie odkryto także zależności występowania oporności na ASA od płci badanych ani BMI. 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)

Badanie PFA 100 z użyciem kuwety z kolagenem i epinefryną, w którym oporność na ASA wynosiła 65%, nie wykazało współ zależności z nawrotowością udaru niedokrwiennego mózgu. Z badań innych auto rów wynika, że wartości uzyskane w tym badaniu nie mają odniesienia do syntezy TxA2 ocenianego na podstawie wydalania 11 dehydrotromboksanu B2 z moczem. Leczenie ASA hamowało wytwarzanie TxB2 w tym samym stopniu u pacjentów z krótkim i długim czasem zamknięcia otworu przez czop płytkowy. Przeciwnie, inni auto rzy uznają badanie czasu zamknięcia w PFA 100 za metodę dobrą, dokładną i skuteczną w wykrywaniu oporności na ASA, 20 choć nie brak także doniesień krytycznych. 8,21 Uzyskiwany w PFA 100 odsetek oporności wynosi w innych badaniach 9,5 50%. 8,21 W badaniach własnych nie stwierdzono związku pomiędzy paleniem papierosów a zwiększeniem częstości występowania oporności na ASA lub nawrotowości udaru niedokrwiennego mózgu. Wśród zakwalifikowanych do badań chorych było około 33% palaczy. Palenie papierosów zwiększa ilość wolnych rodników tlenowych, 22,23 szkodliwość palenia wynika więc z oksydatywnego uszkodzenia ważnych substancji bio logicznych (DNA, frakcja lipoprotein o małej gęstości [low density lipoprotein LDL] cholesterolu, anty proteazy). U osób palących następuje zwiększenie stężenia proagregacyjnego izoprostanu 8 epi prostaglandyny F2α i TxB2 w moczu. 22 Zwiększone stężenie homo cysteiny w osoczu krwi uznaje się za czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo naczyniowych i chorób neurodegeneracyjnych oraz niezależny czynnik ryzyka udaru mózgu. 7,24-26 Mechanizm prozakrzepowego i promiażdżycowego działania homo cysteiny jest bardzo złożony i nie do końca poznany. 27 Opisuje się wpływ agregacyjny na płytki poprzez zmniejszenie aktywności ADP azy, stymulację fibroblastów, oksydację niektórych lipoprotein (zwłaszcza LDL) oraz wpływ na aktywność lipoproteiny a. Jej zwiększone stężenie w osoczu krwi sprzyja rozwojowi zarówno zakrzepicy tętniczej, jak i żylnej. 28-31 Uzyskane przez nas dane wykazały nieistotne statystycznie zwiększenie stężenia homo cysteiny u chorych po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu w porównaniu z grupą kontrolną. Nie wykazano natomiast istotnego zwiększenia stężenia homo cysteiny u chorych z opornością na ASA i nawrotowością udaru niedokrwiennego mózgu. Ze względu na istotną skalę zjawiska oporności na ASA warto rozważyć wykorzystanie innych leków przeciw płytkowych w zapobieganiu niedokrwiennemu udarowi mózgu. Okazuje się, że istnieje zmienność osobnicza odpowiedzi w zakresie hamowania płytek przez leki przeciw płytkowe nowej generacji. 24,32-34 Badania prowadzone na Węgrzech w grupie 1264 pacjentów z chorobami naczyniowymi wykazały duży odsetek oporności na różne leki przeciw płytkowe 49% w przypadku stosowania ASA w dawce 100 mg/d, 33% w dawce 325 mg/d, u 21% u osób zażywających 500 mg tiklopidyny oraz u 31% leczonych klopidogrelem w dobowej dawce 75 mg. Stwierdzono, że po dołączeniu klopidogrelu do ASA u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi dochodzi do 20% zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego incydenty niedokrwienne. 35,36 Opublikowane wyniki badania klinicznego z randomizacją ESPRIT (The European/Australia Stroke Prevention In Reversible Ischaemia Trial), przeprowadzonego w grupie 2739 pacjentów w 15 krajach, wskazują także, że terapia przeciw płytkowa z użyciem ASA i dipirydamolu jest skuteczniejsza niż sam ASA w prewencji wtórnej udaru mózgu. W niniejszej pracy stwierdziliśmy u chorych, którzy przebyli niedokrwienny udar mózgu, oporność na ASA ujawniającą się z częstością zależną od zastosowanej metody laboratoryjnej. Wyniki badań agregacji z użyciem większości agonistów korelowały ze sobą. Na uwagę zasługuje agregacja z użyciem kwasu arachidonowego, jej wyniki wykazywały bowiem związek z nawrotowością niedokrwiennego udaru mózgu. Agregacja z użyciem kolagenu wykazywała natomiast związek z występowaniem cukrzycy typu 2, polimorfizmu C807T genu dla GPIa oraz metodą PFA 100. Również u chorych na cukrzycę lub z polimorfizmem CT genu dla GPIa częściej występuje oporność na ASA. Piśmiennictwo 1 Gurbel P, Antonino M, Tatry U. Antiplatelet treatment of cardiovascular disease: a translational research perspective. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118: 289 297. 2 Sane DC, McKee SA, Malilin AI, et al. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin. Am J Cardiol. 2002; 90: 893 895. 3 Kottke Marchant K, Murugesan G, Gerber C, et al. High prevalence of aspirin resistance in patients with a history of myocardial infarction. J Thromb Haemost. 2003; Suppl 1: 243. 4 Hezard N, Metz D, Drouille C, et al. Increasing dosage of aspirin before percutaneous coronary inter vention: is there any effect in aspirin resistant patients? A randomized study. J Thromb Haemost. 2003; Suppl 1: P0242. 5 Paton RC. Platelet survival in diabetes mellitus using an aspirin labelling technique. Thromb Res. 1979; 15: 793 798. 6 Santoso S, Kunicki TJ, Kroll H, et al. Association of the platet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients. Blood. 1999; 93: 2449 2453. 7 Dudman N, Guo Xue Wei, Gordon R, et al. Human homo cysteine catabolism: three major pathways and their relevance to development of arterial occlusive disease. J Nutr. 1996; 126: 1295 3000. 8 Guthikonda S, Lev EI, Kleiman NS. Resistance to antiplatelet therapy. Curr Cardiol Rep. 2005; 7: 242 248. 9 Szczeklik A, Undas A. More on aspirin resistance. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1489. 10 Szczeklik A, Musiał J, Undas A, et al. Aspirin resistance. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1655 1662. 11 Szczeklik A, Musiał J, Undas A, et al. Aspirin and thrombinogenesis. Thromb Res. 2003; 110: 345 347. 12 Schwartz KA, Schwartz DE, Baber KR, et al. Aspirin resistance: do not confuse it with noncompliance. J Lab Clin Med. 2002; 139: 227. 13 Heitzer T, Ollmann I, Köke K, et al. Functional and bio chemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003; 108: 542 547. 14 Frelinger AL, Furman MI, Linden MD, et al. Residual arachidonic acid induced platelet activation via an adenosine diphosphate dependent but cyclooxygenase 2 independent pathway. A 700 patient study of aspirin resistance. Circulation 2006; 113: 2888 2896. 15 Freedmann MD, Jane E. The aspirin resistance controversy. Clinical entity or platelet heterogeneity. Circulation. 2006; 133: 2865 2867. ARTYKUŁ ORYGINALNY Oporność na kwas acetylosalicylowy 5

16 Schwammenthal Y, Tsabari R, Matetzky S, et al. Low rate of responsiveness to ASA in acute brain ischemia: association with stroke severity and clinical outcome. J Thromb Haemost. 2005; 3 (Suppl 1): P198. 17 Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz J. Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation. 2002; 105: 1650 1655. 18 Lukasik M, Luzak B, Watala C, et al. Effect of the 807 C/T polymorphism in platelet glycoprotein Ia on the relationship between carotid artery intima media thickness and platelet activation. J Thromb Haemost. 2005; 3 (Suppl 1): P344. 19 Santoso S, Kunicki TJ, Kroll H, et al. Association of the platet glycoprotein Ia C807 T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients. Blood. 1999; 93: 2449 2453. 20 Leone M, Gresele P. Detection of critical degree of platelet TxA2 production inhibition by the PFA 100 in aspirin treated subjects: possible relevance for the monitoring of aspirin resistance. J Thromb Haemost. 2005; 3 (Suppl 1): P964. 21 Harrison P, Segal H, Blasbery K, et al. Screening for aspirin responsiveness after transient ischemic attack and stroke: comparison of 2 point-of-care platelet function tests with optical aggregometry. Stroke. 2005; 36: 1001. 22 Chaudhary KJ, Prasad K. Increased production of oxygen free radicals in cigarette smokers. Int J Exp Pathol. 1991; 72: 1 7. 23 Morrow JD, Frei B, Longmire AW. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2 izoprostanes) in smokers. N Engl J Med. 1995; 332: 1198 1203. 24 Akoglu B, Milovic V, Caspary WF, et al. Hyperproliferation of homocysteine treated colon cancer cells is reversed by folate and 5 methyltetrahydrofolate. Eur J Nutr. 2004; 43: 93 99. 25 Chen P. Homocysteine meta bolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease. Adv Enzyme Regul. 1999; 39: 93-109. 26 Ryglewicz D., Graban A. Zaburzenia meta bolizmu homo cysteiny w chorobach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego. Czynniki Ryzyka. 2005; 11: 20 22. 27 Lentz S, Sadler J. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homo cysteine. J Clin Invest. 1991; 88: 1906 1914. 28 Hayashi T, Honda G, Suzuki K. An atherogenic stimulus homo cysteine inhibits cofactor activity of thrombomodulin and enhances thrombomodulin expression in human umbilical vein endothelial cells. Blood. 1992; 79: 2930 2936. 29 Perry IJ. Prospective study of serum total homo cysteine concentration and risk of stroke in middle aged British men. Lancet 1995; 346: 1395 1398. 30 Stryczyński Ł, Prątnicka Rozynek M, Turowiecka Z, et al. Zaburzenia krzepnięcia u chorych po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu w młodym wieku. Nowiny Lekarskie. 2001; 70 (Suppl II): 182 188. 31 Van der Berg M, Boers G, Franken D, et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest. 1995; 25: 176 181. 32 Zsamboki Toth E, Beres BJ, Vargova K, et al. Statins do not inter fere with the antiplatelet effect of loading dose of clopidogrel in patients with ischemic heart disease. J Thromb Haemost. 2005; 3 (Suppl 1): P1093. 33 Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest. 2001; 119: 300 320. 34 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71 86. 35 Michos ED, Ardehali R, Blumenthal RS, et al. Aspirin and clopidogrel resistance. Mayo Clin Proc. 2006; 81: 518 526. 36 Zawilska K, Gaik I, Hanszke E, et al. Oporność na leczenie przeciwpłytkowe a polimorfizm C807T glikoproteiny Ia oraz hiperhomocysteinemia u pacjentów po zawale serca. Acta Angiol. 2006; 12 (Suppl A): 130 131. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)