Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy?

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 3, 15-131, 011 Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? JANA SKRZYPCZAK, MARCIN RAJEWSKI, PRZEMYSŁAW WIRSTLEIN, TOMASZ GOŹDZIEWICZ Streszczenie Cel: Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż u kobiet przed rozpoznaniem trombofilii. Materiał i metody: Analizą objęto 46 kobiet, u których rozpoznano trombofilię wrodzoną (n = 5), nabytą (n = 16) i złożoną (n = 5). Mutacje genu czynnika V, protrombiny, aktywność białka C, stężenia białka S oznaczano odpowiednio za pomocą metod: PCR/RFLP, chromogenną i ELISA. Przeciwciała przeciw kardiolipinie i $ glikoproteinie I wykrywano testem ELISA, a antykoagulant tocznia badano przy użyciu trzech testów: krzepnięciowego APTT, testu podstawowego i potwierdzającego drvvt. Wyniki: Przed rozpoznaniem trombofilii pacjentki doświadczyły 14 ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyło się urodzeniem żywego dziecka, a 111 (89,5%) poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Trzydzieści pacjentek (65,%) poroniło do 10. tygodnia w sumie 73 ciąże. Poronienia późne (6 ciąż) zanotowano u 17 (36,96%) pacjentek, a utrat ciąż powyżej 0. tygodnia ciąży doświadczyło 1 (6,09%) kobiet. U siedmiu pacjentek (15,%) rozpoznano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową przed rozpoznaniem trombofilii. Wnioski: Donoszenie ciąży i urodzenie zdrowego dziecka jest możliwe u kobiety z nieleczoną trombofilią, jednakże ryzyko utrat kolejnych ciąż jest wysokie. Słowa kluczowe: utraty ciąż, trombofilia wrodzona, przeciwciała antyfosfolipidowe Wstęp W ostatnich 10 latach wzrosło zainteresowanie korelacją między trombofilią i powikłaniami ciąży, zwłaszcza utratą płodów. Trombofilia jest obecna u przynajmniej 15% zachodniej populacji i u powyżej 50% osób z żylną chorobą zatorowo-zakrzepową [1]. Z drugiej strony od 9 do 13% kobiet w wieku rozrodczym doświadcza utraty jednej klinicznie rozpoznanej ciąży, 5% kobiet doznaje utraty, a 1-% kobiet 3 i więcej strat ciąż []. Jednak czy trombofilia jest przyczyną niepowodzeń położniczych, czy tylko z nimi współistnieje, pozostaje otwartym pytaniem [3]. Trombofilia Pojęciem trombofilii określa się skłonność do zakrzepicy, która może być wrodzona lub nabyta. Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, bezpośrednio skierowanych przeciw kardiolipinie i beta glikoproteinie I wraz z antykoagulantem tocznia jest laboratoryjnym wykładnikiem nabytego zespołu antyfosfolipidowego. Jednakże do rozpoznania tego zespołu niezbędne jest współistnienie w odpowiednich mianach przeciwciał z objawami klinicznymi. Natomiast wrodzona trombofilia obejmuje niedobór antytrombiny, białka C i S oraz mutacje czynnika V i genu protrombiny [4, 5]. Mimo iż hiperhomocysteinemia często pojawia się w rodzinie, to związek między żylną chorobą zatorowo- -zakrzepową a specyficzną mutacją powodującą hiperhomocysteinemię pozostaje niejasny. Ze wzrostem ryzyka choroby zatorowo-zakrzepowej jest również związane podwyższone stężenie czynnika VIII. Jakkolwiek przyczyna podwyższenia stężenia czynnika VIII pozostaje nieznana, to wydaje się, że przynajmniej częściowo jest ona uwarunkowana genetycznie [6, 7]. Utraty ciąży W 005 roku wprowadzono ujednolicenie pojęć dotyczących wczesnej ciąży, wykorzystując ultrasonografię do dokładnej oceny rozwoju zarodka/płodu [8]. Za utratę płodu przyjęto brak czynności serca płodu poprzednio rozpoznanej na podstawie długości ciemieniowo-siedzeniowej z widoczną czynnością serca. Definicja poronień nawracających przyjmuje trzy poronienia wczesne, tj. do 1. tygodnia ciąży lub dwa poronienia późne po 1. tygodniu ciąży. Jednak w wielu badaniach przyjęto inne kryteria i tak np. za późne poronienia uznano utratę ciąży między 10. a 0. i niekiedy nawet późniejszym tygodniem ciąży [8]. Potencjalny mechanizm Jest mało prawdopodobne, aby hiperkoagulopatia wraz z zakrzepicą naczyń łożyskowych była główną przyczyną utraty płodów, zwłaszcza we wczesnym okresie ciąży [9]. W badaniach in vitro wykazano, że przeciwciała antyfosfolipidowe hamują różnicowanie pozakosmkowego trofoblastu i następową placentację [10]. Tę niezakrzepową hipotezę popierają obserwacje, że zarówno aspiryna, jak i heparyna zmniejszają apoptozę trofoblastu in vitro [11]. Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

16 J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz Jeszcze inny mechanizm uwzględnia aktywację układu dopełniacza przez przeciwciała antyfosfolipidowe i w następstwie zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych; w zależności od natężenia zjawiska może dojść do ograniczonego wzrastania płodu lub do jego śmierci [1]. Powyższe uwagi potwierdzają coraz częściej rodzące się wątpliwości co do rzeczywistego udziału trombofilii w niepowodzeniach ciążowych. Z naszych dotychczasowych obserwacji wynika, że nawet podwójna mutacja (tj. czynnika II i V) nie wyklucza urodzenia o czasie zdrowego dziecka bez stosowania przeciwzakrzepowej profilaktyki. Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż, które miały miejsce zanim rozpoznano u matek trombofilię i wdrożono odpowiednie postępowanie. Materiał Analizą objęto 46 kobiet w wieku od 4 do 40 lat, u których rozpoznano trombofilię wrodzoną i/lub nabytą. Pacjentki te były hospitalizowane w Klinice Rozrodczości Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w latach 006-010 z powodu niepowodzeń położniczych lub powikłanego przebiegu ciąży. U 5 spośród analizowanych pacjentek rozpoznano trombofilię wrodzoną, w tym u 18 mutację czynnika V Leiden (tabela 1). Tabela 1. Rodzaj trombofilii u analizowanych 46 kobiet Rodzaj trombofilii Trombofilia wrodzona mutacja czynnika V Leiden mutacja czynnika II mutacje czynników V i II niedobór białka S niedobór białka C MTHFR izolowana oporność na aktywowane białko C Przeciwciała antyfosfolipidowe LA ACA aβ GPI Trombofilia złożona LA, niedobór białka C LA, mutacja czynnika II MTHFR, aβ GPI ACA, aβ GPI, mutacja czynnika V Liczba pacjentek 5 18 4 16 9 8 13 5 1 1 1 % 54,3 34,8 10,9 Szesnaście pacjentek miało pozytywne przeciwciała antyfosfolipidowe (apl) tj.: przeciw kardiolipinie (ACA) i/lub przeciw ß glikoproteinie I (ß GPI) i/lub antykoagulant tocznia (LA). U 5 pacjentek wykryto trombofilę złożoną, tj. obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i jeden z wariantów trombofilii wrodzonej (tabela 1). Metoda Mutacje genu czynnika V G1691A (czynnik V Leiden), wariant G010A genu protrombiny oraz mutację C677T genu MTHFR wykryto za pomocą techniki łańcuchowej reakcji polimerazy i analizy długości fragmentów restrykcyjnych. Oznaczanie aktywności izolowanej formy białka C w osoczu przeprowadzono metodą chromogenną, przy użyciu odczynników Chromogenic Protein C # 5543 (Helena Biosciences, Europe). Stężenie białka S oznaczano metodą ELISA, przy użyciu zestawu #593 (Helena Biosciences, Europe). Badania wykonano w Pracowni Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu i w Pracowni Biologii Molekularnej Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Przeciwciała przeciw kardiolipinie i ß glikoproteinie I wykrywano testem ELISA firmy Euroimmune. Wyniki uznawano za dodatnie, gdy uzyskane wartości znajdowały się powyżej 99. centyla w odpowiednich klasach immunoglobulin lub mieściły się w mianie od niskiego (10-39 MPL/GPL U/ml) poprzez średnie (40-80 MPL/GPL U/ml) do wysokich (>80 MPL/GPL U/ml). Pacjentki kwalifikowano jako pacjentki apl pozytywne dopiero na podstawie drugiego, wykonanego w odpowiednim przedziale czasowym, dodatniego oznaczenia. Tylko dwie z 1 pacjentek apl pozytywnych spełniały aktualne kryteria zespołu antyfosfolipidowego pod względem miana przeciwciał. Jedna z nich miała wysokie miano antyß GPI 118 GPL, druga ACA 99 GPL. Pozostałe pacjentki apl pozytywne wykazywały niskie miana przeciwciał, tj. między 0. a 39. GPL. Antykoagulant tocznia badano przy użyciu trzech testów: krzepnięciowego APTT (Bio-Ksel System), testu podstawowego drvvt Screen Reagent i testu potwierdzającego drvvt Confirm Reagent (Helena BioSciences, Europe). W przypadku wykrycia antykoagulanta tocznia badanie powtarzano po co najmniej 6-ciu tygodniach. Do LA pozytywnych kwalifikowano pacjentki na podstawie drugiego pozytywnego testu. Spośród 1 pacjentek apl pozytywnych miały dodatnie wszystkie trzy przeciwciała. Przeciwciała antyfosfolipidowe oznaczono w Centralnym Laboratorium Ortopedyczno-Rehabilitacyjnego Szpitala im. W. Degi w Poznaniu oraz w Pracowni Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Niepowodzenia położnicze podzielono na 3 grupy: poronienia wczesne, tj. do 10. tygodnia ciąży, poronienia późne, tj. między 10. a 0. tygodniem ciąży, utrata płodu powyżej 0. tygodnia ciąży. Wszystkie ciąże u poszczególnych pacjentek były z tym samym partnerem.

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 17 Analiza statystyczna Do analizy statystycznej użyto pakietu SigmaStat 3.5. Do porównania różnic w rozkładzie cech jakościowych zastosowano test Chi. Za statystycznie znamienne przyjęto wartości p < 0,05. Wyniki W tabeli przedstawiono liczbę ciąż, które zanotowano u 46 kobiet przed rozpoznaniem u nich trombofilii. Analizowane pacjentki przed rozpoznaniem trombofilii doświadczyły w sumie 14. ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyło się urodzeniem żywego dziecka, a 111 (89,5%) poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Średnia liczba żywych urodzeń, biorąc pod uwagę trombofilię wrodzoną, nabytą i złożoną razem wynosiła 0,8 (± 0,58), a średnia utrat ciąż,41 (± 1,57). Najwyższą średnią urodzeń (0,40 ± 0,89) zanotowano wśród pacjentek z trombofilią złożoną, również w tej grupie pacjentek obserwowano najwyższą średnią utrat ciąż (,80 ± 0,84). Nie znaleziono statystycznie istotnego związku między wynikami położniczymi a rodzajem trombofilii. Z 46 kobiet poddanych analizie 11 (3,9%) urodziło 13 zdolnych do życia dzieci, dwie pacjentki urodziły po dwoje dzieci. Dwanaście ciąż zakończyło się w terminie a jedna w 9. tygodniu ciąży cięciem cesarskim, do którego wskazaniem była preeklampsja i objawy przedwczesnego oddzielenia łożyska. Wskazaniem do badań w kierunku trombofilii u tych pacjentek były poronienia kolejnych ciąż lub choroba zakrzepowo-zatorowa w III trymestrze ciąży bądź połogu. Trombofilię wrodzoną rozpoznano u 6 pacjentek, w tym u 5 mutację czynnika V Leiden, przeciwciała antyfosfolipidowe wykryto u 3 i trombofilię złożoną u pacjentek (tabela 3). Znaczy to, że zdrowe dzieci, bez farmakologicznej profilaktyki w ciąży urodziło 4,0% pacjentek z trombofilią wrodzoną, 18,0% pacjentek z dodatnim mianem apl (aß GP 1 ) i 5% pacjentek z trombofilią złożoną. Na uwagę zasługuje fakt, że pacjentka z podwójną mutacją, tj. mutacją czynnika II i V, urodziła cięciem cesarskim dziecko o masie 4660 g, nie będąc leczoną do 9. miesiąca ciąży, kiedy to wystąpiła zakrzepica miednicy mniejszej i kończyn. Natomiast pacjentki z trombofilią złożoną urodziły samoistnie w terminie po dwoje zdrowych dzieci. U 8. pacjentek po pierwszej i u. po drugiej zakończonej sukcesem ciąży, kolejne ciąże kończyły się poronieniem. I tak np. u pacjentki nosicielki mutacji czynnika II po pierwszej ciąży zakończonej w 39. tygodniu urodzeniem dziecka o masie 3730 g nastąpiły 4 poronienia między 6. a 10. tygodniem. W sumie u 8 pacjentek z trombofilią wrodzoną (w tym u. ze złożoną), kolejnych 5 ciąż zakończyło się niepowodzeniem. Trzydzieści pacjentek (65,%) poroniło do 10. tygodnia w sumie 73 ciąże. Liczba poronień u poszczególnych Tabela. Wyniki położnicze u kobiet z trombofilią Rodzaj trombofilii Liczba ciąż ogółem Liczba żywych urodzeń Liczba utrat ciąż L L Średnia (± SD) L Średnia (± SD) Trombofilia wrodzona n = 5 68 6 0,4 (± 0,5) 6,48 (± 1,73) Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16 40 5 0,31 (± 0,71) 35,19 (± 1,11) Trombofilia złożona n = 5 16 0,40 (± 0,89) 14,80 (± 0,84) Ogółem 14 13 0,8 (± 0,58) 111,41 (± 1,57) Lp. Tabela 3. Żywo urodzone dzieci przez kobiety z trombofilią przed rozpoznaniem choroby Rodzaj trombofilii wrodzonej i/lub przeciwciał antyfosfolipidowych Tydzień zakończenia ciąży Sposób porodu Masa noworodka w gramach 1 mutacja czynnika V 38 3450 mutacja czynnika II i V 40 cięcie cesarskie 4660 3 aß GPI 40 cięcie cesarskie 390 4 aß GPI 39 cięcie cesarskie 3100 5 aß GPI 40 4080 6 mutacja czynnika V aß GPI, ACA 39 40 7 mutacja czynnika V 40 3710 8 ACA, APCr, aß GPI 40 38 9 mutacja czynnika V 36 cięcie cesarskie 600 10 mutacja czynnika II 39 3730 11 mutacja czynnika V 9 cięcie cesarskie 1310 300 300 3300 3500

18 J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz pacjentek wahała się od 1 do 4. Spośród tych 30 pacjentek u 14 rozpoznano trombofilię wrodzoną, u 11 wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe, a 5 zostało zakwalifikowanych do trombofilii złożonej. Poronienia późne zanotowano u 17 (37,0%) pacjentek. Utraciły one 6 ciąż między 10. a 0. tygodniem ciąży. Liczba poronień wahała się od 1 do 5. Spośród 17 pacjentek z późnymi poronieniami u 9 wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe, u 7 rozpoznano trombofilię wrodzoną, a u 1 trombofilię złożoną. Utrat ciąż powyżej 0. tygodnia ciąży doświadczyło 1 (6,1%) kobiet, w tym 8 z trombofilią wrodzoną i 4 z przeciwciałami antyfosfolipidowymi. Spośród tych ostatnich u stwierdzono dodatnie miana wszystkich trzech przeciwciał. Osiemnaście z 46 pacjentek doświadczyło wyłącznie wczesnych poronień zaś 1 poronień wczesnych i późnych. Największa liczba poronień (7 w tym wczesne i 5 późnych) wystąpiła u nosicielki mutacji czynnika II i V, u tej samej, u której 1. ciąża zakończyła się urodzeniem zdrowego dziecka. Natomiast 6 utrat ciąż doświadczyła pacjentka z izolowaną opornością na aktywowane białko C. We wszystkich rodzajach trombofilii największa liczba utrat ciąż miała miejsce do 10. tygodnia ciąży. W trombofilii wrodzonej odsetek wczesnych utrat ciąż wynosił 63,5%, u kobiet z apl 59,4% i u kobiet z trombofilią złożoną 85,7%. Odsetek poronień między 10. a 0. tygodniem ciąży wynosił odpowiednio,5, 8,6 i 14,3 (tabela 4). Nie znaleziono statystycznie istotnych zależności między czasem utraty ciąży a rodzajem trombofilii. Siedem pacjentek (15,%) ze średnią wieku 31 lat (± 5,04) doświadczyło we wcześniejszym okresie, tj przed rozpoznaniem trombofilii, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE); u dwóch wystąpiła ona podczas stosowania doustnej hormonalnej antykoncepcji, u trzech podczas ciąży, u jednej w połogu i u jednej po poronieniu w 13 tygodniu martwej ciąży (tabela 5). Dyskusja Z naszych badań wynika, że donoszenie ciąży i urodzenie zdrowego dziecka bez leczenia jest możliwe nawet przez nosicielki podwójnej mutacji. Zatem nasuwa się pytanie odnośnie związku między trombofilią a utratą ciąż. Czy trombofilią jest istotną przyczyną niepowodzeń położniczych? Dwadzieścia cztery procent pacjentek z trombofilią wrodzoną, 18% z dodatnim mianem przeciwciał antyfosfolipidowych i 5% z trombofilią złożoną urodziło zdolne do życia jedno lub dwoje dzieci, nie będąc leczonymi podczas ciąży. Należy jednak zaznaczyć, że u zdecydowanej większości pacjentek kolejne ciąże z tym samym partnerem kończyły się poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Wyniki badań Coppensa i wsp. [13] oparte na analizie znacznie większej liczby pacjentek są diametralnie różne. Utrata drugiej ciąży po żywym urodzeniu w pierwszej ciąży u nosicielek mutacji czynnika V i II wynosiła 14 %. Stąd też dyskusje na temat zasadności leczenia antykoagulantami podczas ciąży nosicielek w/w mutacji zajmują wiele miejsc w aktualnym piśmiennictwie. Wspomniani autorzy postulują przeprowadzić badania z zastosowaniem placebo, chociaż inni autorzy [14] postrzegają takie badania jako nieetyczne. Również na łamach Ginekologii po Dyplomie w 008 roku toczyła się dyskusja między dwoma ekspertami na temat zapobiegania przez stosowanie heparyny w czasie ciąży zdarzeniom niepożądanym związanym z dziedziczną Tabela 4. Utraty ciąż u 46 pacjentek z trombofilią Utrata ciąży Rodzaj trombofilii ogółem do 10. tyg. ciąży między 10. a 0. tyg. ciąży powyżej 0. tyg. ciąży L L % L % L % Trombofilia wrodzona n = 5 6 40 64,5 14,5 8 1,9 Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16 35 1 60,0 10 8,6 4 11,4 Trombofilia złożona n = 5 14 1 85,7 14,3 Ogółem 111 73 65,8 6 3,4 1 10,8 Lp. Wiek Tabela 5. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej wśród 46 pacjentek przed rozpoznaniem trombofilii Rodzaj trombofilii Lokalizacja choroby zakrzepowo-zatorowej Czas wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej 1 33 homozygota, czynnik V żyła biodrowa lewa w 3. miesiącu antykoncepcji hormonalnej 37 heterozygota, czynnik V+II żyła udowa lewa w 9. miesiącu ciąży 3 1 heterozygota, czynnik II udar mózgu w czasie stosowania antykoncepcji hormonalnej 4 31 LA żyła udowa lewa podczas ciąży 5 33 LA+ACA+ß GPI żyła podobojczykowa prawa po poronieniu ciąży martwej w 13. tygodniu 6 33 czynnik V Leiden, heterozygota zator tętnicy płucnej w połogu po cc z powodu preeklampsji 7 9 niedobór białka C, czynnik VIII żyła biodrowa w. tyg. pierwszej ciąży

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 19 skłonnością do zakrzepicy. Podczas gdy Paidas [15] uważał, że podawanie drobnocząsteczkowej heparyny u pacjentek z niewyjaśnioną utratą płodu będzie rozsądną opcją, to Dizon-Townson [15] była przeciwnego zdania argumentując swoje stanowisko sprzecznością wyników badań między skłonnością do zakrzepicy a niepomyślnym zakończeniem ciąży. Na pytanie: trombofilia i utrata ciąży przyczyna czy związek Gris [3] odpowiada, że zmienny związek między utratą ciąży a trombofilią nie może być postrzegany jako przyczynowy. W naszym materiale 56,0% z 5 pacjentek z trombofilią wrodzoną doświadczyło wczesnych poronień, 8,0% późnych poronień i 3,0% wewnątrzmacicznych obumarć płodów. W sumie 5 pacjentek z trombofilią wrodzoną utraciło 6 ciąże, jeszcze więcej utrat ciąż w przeliczeniu na osobę zanotowano u pacjentek z trombofilią złożoną (,48 ± 1,73 v,80 ± 0,84). Przyczyna utrat ciąż, zwłaszcza wczesnych, w trombofilii wrodzonej nie jest do końca wyjaśniona. Upatruje się jej, między innymi, w aktywacji czynnika tkankowego. Wykazano, że u myszy pozbawionych trombomoduliny, co powoduje brak naturalnego antykoagulanta białka C, dochodzi do obumarcia płodów do 5,8 tygodnia ciąży i do ich następowej resorpcji w ciągu 48 godzin [16]. Wynika z tego, że aktywacja przez czynnik tkankowy krzepnięcia krwi w przestrzeni matczyno-płodowej prowadzi do śmierci płodów i zahamowania wzrostu komórek trofoblastu. Podanie myszom heparyny lub aspiryny opóźniło resorpcję płodów, ale nie odtworzyło różnicowania trofoblastu ani nie ograniczało jego nieprawidłowego wzrostu. Można więc przyjąć, że zwykła nadkrzepliwość nie jest wyłącznym mechanizmem, przez który trombofilia wrodzona zwiększa ryzyko utrat ciąży, zwłaszcza we wczesnym jej okresie [7]. Konwencjonalnym wytłumaczeniem dla utraty ciąży we wrodzonej matczynej trombofilii jest maciczno-łożyskowa zakrzepica [17]. W histologicznej ocenie łożysk i kosmówek kobiet z trombofilią częściej obserwowano zakrzepy w płycie kosmkowej i naczyniach kosmków oraz dokonane zawały z martwicą koagulacyjną kosmków niż w grupie kontrolnej. Łożyska z ciąż powikłanych trombofilią wrodzoną jakkolwiek nie różniły się pod względem obecności i intensywności złogów fibryny od łożysk z zespołu antyfosfolipidowego, to zdecydowanie częściej obserwowano w nich zakrzepy w naczyniach kosmków, a makroskopowo cechy obwałowania. Jednakże leczenie heparyną nie zmniejszało istotnie tych zmian [18]. Mały materiał nie upoważnia nas do wyciągania wniosków i zgodnie z zaleceniami ACOG w trombofilii małego ryzyka, bez VTE w przeszłości, stosujemy profilaktyczne dawki niskocząsteczkowej heparyny [19]. Decyzja odnośnie leczenia w ciąży kobiet z zespołem antyfosfolipidowym jest zdecydowanie łatwiejsza. U kobiet z nawracającymi poronieniami i zespołem antyfosfolipidowym randomizowane i kontrolowane badania wykazały istotny wzrost żywych urodzeń z 41% do 7% po zastosowaniu niskich dawek heparyny i aspiryny w porównaniu do samej tylko aspiryny [0]. Wprawdzie w dwóch kolejnych randomizowanych badaniach [1, ] odsetek żywych urodzeń był nieznacznie wyższy w grupie kobiet stosujących tylko niską dawkę aspiryny. Jednak wytyczne ACCP [3] sugerują leczenie kobiet z zespołem antyfosfolipidowym i nawracającymi poronieniami niskimi dawkami aspiryny i niskimi dawkami heparyny drobnocząsteczkowej lub niefrakcjonowanej. W naszym materiale z 16 pacjentek z dodatnim mianem apl 3 (18,75%) urodziły dzieci o czasie, nie stosując farmakologicznej profilaktyki podczas ciąży. U wszystkich 3 pacjentek stwierdzono średnie miana przeciwciał przeciw ß GPI. Niektórzy autorzy uważają, że obecność przeciwciał przeciw ß GPI nie jest równoznaczna z rozpoznaniem APS i nie wskazuje na to, że ta osoba doświadczy objawów związanych z APS. Surowica do wykrywania tychże przeciwciał ma wiele ograniczeń (brak standaryzacji) i nie wiadomo, kiedy należy uznać wynik za pozytywny. Wiadomo natomiast, że istnieją różne subpopulacje przeciwciał, które rozpoznają ß GPI. W tym aspekcie wykrycie przeciwciał przeciw domenie 1 mogłoby być dodatkowym serologicznym kryterium, bardziej specyficznym dla klinicznych objawów, niż standardowo wykrywane przeciwciała przeciw ß GPI metodą ELISA [4]. Należy podkreślić, że kolejne ciąże u 3 pacjentek z dodatnimi mianami przeciwciał przeciw ß GPI zakończyły się poronieniami, w sumie doświadczyły one 6 kolejnych utrat ciąż, co było wskazaniem do wykonywania badań. Według Mezzesimii [5] przeciwciała przeciw ß GPI są jedynymi przeciwciałami niezależnie związanymi z podwyższonym ryzykiem utraty kolejnej ciąży. U 10% kobiet rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego opiera się wyłącznie na ich obecności [6]. W naszym materiale 46 pacjentek z nieleczoną trombofilią doświadczyło 111 utrat ciąż, przy czym dominowały poronienia do 10. tygodnia ciąży (65,8%) w dalszej kolejności występowały poronienia między 10. a 0. tygodniem ciąży (3,4%) i wewnątrzmaciczne obumarcie płodu powyżej 0. tygodnia ciąży. U pacjentek z trombofilią wrodzoną najwięcej utrat ciąż miało miejsce do 10. tygodnia ciąży, podobnie jak u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym. Z drugiej strony najwięcej pacjentek zarówno z trombofilią wrodzoną i nabytą doświadczyło poronień we wczesnym okresie, odpowiednio 56,0 i 68,7%. Rey i wsp. [7] analizowali kobiety, nosicielki mutacji czynnika V Leiden oddzielnie pod względem wczesnych nawracających utrat ciąż, sporadycznych utrat ciąż i utrat płodów po 19. tygodniu ciąży. Ryzyko utraty ciąży w tych grupach skalkulowali odpowiednio na,0; 1,7 i 3,3. Podobnie duże ryzyko względne określono dla nosicielek polimorfizmu genu protrombiny (,0). W naszym materiale u pacjentek z trombofilią wrodzoną tylko 8 z 6 ciąż zakończyło się

130 J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz niepowodzeniem po 0. tygodniu ciąży, jednak większy odsetek pacjentek z trombofilią wrodzoną doświadczył obumarcia płodu powyżej 0. tygodnia ciąży niż poronień między 10. a 0. tygodniem ciąży (odpowiednio 3,0 i 8,0 %). Częste występowanie trombofilii wrodzonej w grupie kontrolnej (15-8%) może sugerować, że niekorzystny wpływ trombofilii wrodzonej na rozród kobiety jest mniej istotny niż się przyjmuje [8, 9]. Jednak trudno zgodzić się z rekomendacjami ACOG z 010 roku, które nie zalecają wykonywania badań w kierunku trombofilii u kobiet, u których wystąpiły nawracające poronienia lub przedwczesne oddzielenie łożyska, ponieważ nie jest jasne, czy leczenie przeciwzakrzepowe zmniejsza ryzyko nawrotu. Mam nadzieję, że realizowany w chwili obecnej przez nas, przy współpracy innych ośrodków w Polsce, projekt Trombofilia jako przyczyna niepowodzeń położniczych, przyczyni się do wyjaśnienia, przynajmniej niektórych, wątpliwości. Z wstępnych wyliczeń wynika, że częstość występowania zespołu antyfosfolipidowego wśród kobiet z nawracającymi poronieniami i późniejszymi obumarciami płodów wynosi 3,69%, natomiast trombofilii wrodzonej 4,9%. W podsumowaniu należy powiedzieć, że poród w terminie zdrowego dziecka u kobiety z nieleczoną trombofilią jest możliwy, jednakże nie zmniejsza on ryzyka kolejnych utrat ciąż. U wszystkich pacjentek, które urodziły jedno lub nawet dwoje dzieci nie będąc leczonymi, kolejne ciąże zakończyły się poronieniem. Dlatego, nawet w sytuacjach, kiedy utraty ciąży są poprzedzone żywym urodzeniem, należy rozważyć badanie w kierunku trombofilii zarówno wrodzonej, jak i nabytej. Praca została zrealizowana z funduszy MNiSW nr N N407056637 Piśmiennictwo [1] Lim W., Eikelboom J., J., Ginsberg J. (007) Inherited thrombophilia and pregnancy associated venous thromboembolism. Brit. Med. J. 334: 1318-31. [] Maconochie N., Doyle P., Prior S. (004) The National Women s Health Study: assembly and description of a population-based reproductive cohort. BMC Public Health 4: 35. [3] Gris J.C. (009) Thrombophilia and pregnancy loss: cause or association. Thrombosis Research 13 Suppl., S105-S110. [4] Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. i wsp. (006) International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid (APS). J. Thromb. Haemost. 4: 95-306. [5] Escolar G., Bozzo J., Maragall S. (006) Argatroban: a direct thrombin inhibitor with reliable and predictable anticoagulant actions. Drugs Today (Barc). Review 4: 3-36. [6] Kamphuisen P.W., Lensen R., Houwing-Duistermaat J.J. i wsp.(000) Heritability of elevated factor VIII antigen levels in factor V Leiden families with trombophilia. Br. J. Haematol. 109: 519-5. [7] Middeldrop S. (007) Trombofilia and pregnancy complications: cause of association? J. Thromb. Haemost., 5 supl.: 76-8. [8] Farquharson R.G., Jauniaux E., Exalto N. ( 005) On behalf of the ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy SIGEP: Update and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Hum. Reprod. 0: 3008-3011. [9] Sebire N.J., Regan L., Rai R. (00) Biology and pathology of the placenta in relation to antiphospolipidi antibody-associated pregnancy failure. Lupus11: 641-643. [10] Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. (005) Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 83: 691-8. [11] Bose P., Black S., Kadryrov M. i wsp. (005) Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 19: 3-30. [1] Salmon J., Girardi G. (008) Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation. J. Reprod. Immunol. 77: 51-56. [13] Coppens M., Folkeringa N., Teune M. J. i wsp. Outcome of the subsequent pregnancy after a first loss in women with the factor V Leiden or prothrombin 010A mutations. Journal of Thrombosis and Haemostasis 5: 1444-1448. [14] Gris J.C., Mercier E., Quere I., i wsp.(004) Low-molecularweight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 103: 3695-3699. [15] Paidas M.J., Dizon-Townson D. (008) Czy heparyna podawana w okresie ciąży zapobiega zdarzeniom niepożądanym związanym z dziedziczną skłonnością do zakrzepicy? Ginekologia po dyplomie 1-5. [16] Isermann B., Sood R., Pawlinski R. i wsp. (003) The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat. Med. 9: 331-337. [17] Cohen H. (005) Inherited trombophilia and pregnancy lossepidemiology. Tromb. Research. 115 sulp., 13-17. [18] Skrzypczak J., Jasiński P., Wirstlein P. i wsp. (011) Histologiczne zmiany w łożyskach i kosmówkach u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym i trombofilią wrodzoną. Gin. Pol. 011, 9: 65-663. [19] ACOG Practice Bulletin (010) Wrodzone trombofilie w okresie ciąży. Wytyczne postępowania klinicznego dla lekarzy położników i ginekologów. Ginekologia po dyplomie 113:105-11. [0] Rai R., Cohen H., Dave M., Regan L. (1997) Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 314: 53-57. [1] Farquharson RG., Quenby S., Greaves M. (00) Antiphospolipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet. Gynecol. 100: 408-413. [] Laskin C.A, Spitzer K.A, Clark CH.A i wsp. (009) Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial. J. Rheumatol 36: 79-87. [3] Bates S., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. (004) Use of antithrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 16: 67S-44S. [4] De Laat B., de Groot P.G. (011) Autoantibodies Directed Against Domain I of Beta-Glycoprotein I. Curr. Rheumatol. Rep 13 : 70-76. [5] Mezzesimi A., Florio P., Reis F. (007) The detection of anti ß-glyceprotein I antibodies is associated with increased risk of pregnancy loss in women with threatened abortion in first trimester. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 133: 164-168. [6] Robertson B., Greaves M. (006) Antiphospolipid syndrome. An evolving story. Blood Rev. 0: 01-1. [7] Rey E., Kahn S., David M., Shrier I. (003) Trombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis. Lancet 361: 901-908. [8] Bellver J., Sergio R., Claudio A. i wsp. (008) The role of trombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum. Reprod. 3: 78-84.

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 131 [9] Kujovich J.L., M.D. (004) Trombophilia and pregnancy complications. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: 41-44. J Jana Skrzypczak Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego 60-535 Poznań, ul. Polna 33 Is there a causal association between trombophilia and pregnancy loss? Aim: The aim of this study is the analysis of pregnancies in women before diagnosis of thrombophilia. Material and methods: The analysis included 46 women who were diagnosed with congenital thrombophilia (n = 5), acquired (n = 16) and combined (n = 5). Mutations in the gene of factor V, prothrombin, activation of protein C, protein S concentrations were determined respectively by the methods: PCR, chromogenic and ELISA. Antibodies against cardiolipin and β glycoprotein 1 was detected by ELISA and lupus anticoagulant was measured by three tests: APTT, basic and confirmatory drvvt tests. Results: Patients had 14 pregnancies before the diagnosis of thrombophilia, of which 13 (10.5%) ended giving live birth of a child, and 111 (89.5%) ended as miscarriage or intrauterine fetal death. Thirty patients (65.%) miscarried to 10th weeks of gestation a total of 73 pregnancies. Late miscarriage (6 pregnancies) was observed in 17 (36.96%) patients, and the pregnancies loss beyond 0 weeks of gestation experienced 1 (6.09%) women. Venous thromboembolic disease was diagnosed in seven patients (15.%) before diagnosis of thrombophilia. Conclusions: Term pregnancy and giving live birth of the child is possible in women with untreated thrombophilia, but the risk of loss of subsequent pregnancies is high. Key words: pregnancy loss, congenital trombophilia, antiphospholipid antibodies