Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki u chorych z depresją lub otępieniem

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2007;4(1):27-34 artykuł poglądowy opinion article Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki u chorych z depresją lub otępieniem On the significance of the genetic factors in the drug response in the patients with depression or dementia Anna Limon-Sztencel Katedra Chorób Psychicznych, Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego, Akademia Medyczna w Gdańsku Słowa kluczowe: farmakogenetyka, leczenie antydepresyjne, cytochrom P-450, polimorfizm genowy, odpowiedź na leczenie, objawy uboczne, choroba Alzheimera, apolipoproteina E. Key words: pharmacogenetics, antidepressant treatment, cytochrome P-450, gene polymorphisms, drug response, side effects, Alzhheimer s disease, apolipoprotein E. Streszczenie Farmakogenetyka zajmuje się genetycznym podłożem indywidualnej odpowiedzi chorego na leczenie. Wśród chorych na chorobę dwubiegunową i zespoły otępienne istnieje wiele możliwości reakcji na zastosowane leczenie. Dotychczas poznano różne czynniki odpowiedzialne za te odmienne odpowiedzi na leczenie, jak i toksyczne powikłania terapii lekowej, jednak najważniejszą rolę wydają się pełnić czynniki genetyczne. Opisano związek wielu polimorfizmów i mutacji genowych, których produkty białkowe biorą udział we wchłanianiu, dystrybucji i metabolizmie leków oraz w efekcie farmakogenetycznym leczenia. Postęp w farmakogenetyce dla lekarzy praktyków oznacza możliwość indywidualizacji leczenia poprzez wybór odpowiedniego leku w optymalnej dawce dla każdego chorego. Summary Pharmacogenetics studies the genetic basis of the individual response to pharmacotherapy. There is variability among many depressed and demented patients of response to drug response. There are several factors causing this interindividual variability in drug response as well as side effects, among them genetic polymorphisms may play a significant role. Several genetic polymorphisms have been associated with variations in protein involved in the uptake, distribution, metabolism and pharmacodynamic effect of the drug treatment. Advances in pharmacogenetics means that physicians can now individualize therapy in the case of some drugs and our ability to select the best drug at the optimal dose for each patient should increase. PGP 79 Adres do korespondencji: lek. Anna Limon-Sztencel Katedra Chorób Psychicznych Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego Akademia Medyczna w Gdańsku ul. Srebrniki 1, 80-282 Gdańsk e-mail: annalimon@amg.gda.pl Copyright 2007 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

28 Wraz ze wzrastającym postępem w diagnostyce i leczeniu wielu chorób psychicznych coraz częściej obserwuje się znaczny stopień indywidualizacji odpowiedzi chorych na leczenie. Problem ten jest istotny, ponieważ tylko w przypadku niewielkiej liczby pacjentów uzyskuje się całkowitą remisję objawów chorobowych. To, czy dany lek pomaga, nie powodując jednocześnie działań niepożądanych, w dużym stopniu zależy od konstytucji genetycznej chorego (genotypu). Jednak wpływ mają także inne czynniki dotyczące samego chorego, między innymi wiek i płeć, ogólny stan zdrowia, a także to, czy dana osoba przyjmuje równocześnie inne leki, oraz czynniki endogenne, takie jak na przykład hormony. Ponadto na efekty działania czynników genetycznych mogą nakładać się również czynniki środowiskowe, do których można zaliczyć: dietę, nadużywanie alkoholu lub palenie tytoniu. Wyniki badań genetycznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat wykazały, że różnego rodzaju polimorfizmy lub mutacje genów kodujących enzymy metabolizujące leki mogą przyczynić się zarówno do niepowodzenia w terapii, jak i do występowania toksycznych działań niepożądanych, których konsekwencją może być nawet śmierć chorego. Ocenia się, że powikłania związane z leczeniem występują u około 7% wszystkich hospitalizowanych pacjentów. Dlatego też zagadnienie pojawiania się działań niepożądanych w czasie terapii lub braku odpowiedzi na leczenie w dalszym ciągu znajduje się w sferze intensywnych badań, w tym także badań genetycznych. Farmakogenetyka jako nowy dział genetyki klinicznej W latach 50. XX wieku powstała nowa dziedzina genetyki medycznej farmakogenetyka, której celem jest wyjaśnienie, dlaczego w danej grupie osób otrzymujących w tej samej dawce określony lek u części chorych uzyskuje się efekt terapeutyczny, u innych pojawiają się toksyczne działania niepożądane nieadekwatne do wysokości dawki, a u niektórych nie obserwuje się żadnego efektu terapeutycznego. Zatem farmakogenetyka zajmuje się genetycznym podłożem osobniczej odpowiedzi na farmakoterapię i działanie niepożądane leków, a stoją przed nią 3 główne wyzwania: przewidywanie odpowiedzi organizmu na lek, właściwy wybór leku i jego dawki, oraz w konsekwencji indywidualizacja terapii lekowej. Odmienności osobnicze w odpowiedzi na leczenie wynikają z różnic genetycznych między ludźmi, które wiążą się z występowaniem w rozmaitych populacjach wielu wariantów polimorficznych tego samego genu. To zjawisko może prowadzić do zróżnicowanej ekspresji takiego genu u ludzi, która ujawnia się dopiero po podaniu określonego leku. Zatem jeżeli osoba zdrowa, u której występuje ukryty polimorfizm jakiegoś genu, zachoruje lekarz może podać lek, którego metabolizm kontroluje produkt tego genu. Piśmiennictwo dotyczące genetycznych predyspozycji do odpowiedzi terapeutycznej, a także do obecności działań niepożądanych nie jest bardzo bogate. Celem niniejszej publikacji jest przegląd opisywanych w literaturze genetycznych i niektórych środowiskowych czynników warunkujących określoną odpowiedź terapeutyczną na wybrane leki, stosowane w leczeniu depresji i otępienia. Lek, będący związkiem chemicznym, po wprowadzeniu do organizmu podlega wielu przemianom. Początkowo ulega adsorpcji, dalej metabolizmowi (udział wielu enzymów), potem dystrybucji metabolitów poprzez transport w postaci kompleksów z różnymi rodzajami białek, a następnie interakcji z jednym lub wieloma docelowymi receptorami znajdującymi się w komórkach różnych tkanek, a na koniec zostaje wydalony z organizmu [1]. Jednak każdy z powyższych etapów jest uzależniony od czynników genetycznych, ponieważ enzymy i inne białka uczestniczące w powyższych mechanizmach są kodowane przez geny. Tych czynników może być kilkadziesiąt, zatem ostateczny efekt działania leku jest determinowany wielogenowo. Chcąc bardziej szczegółowo opisać powyższy proces, należy dodać, że lek w ustroju podlega dwóm fazom: farmakokinetycznej dotyczącej metabolizmu leku i farmakodynamicznej związanej z mechanizmem działania leku. W pierwszej fazie występuje subfaza, gdzie środek farmaceutyczny uwalniany z miejsca podania staje się gotowy do absorpcji, a następnie zostaje wchłoniony. Przebywając we krwi, może być wolny lub związany. Jednocześnie część jego ulega metabolizmowi, a powstające metabolity,

29 będące skladnikiem środka leczniczego, podlegają eliminacji i wydaleniu. Pozostała część ulega dystrybucji (jest to proces odwracalny), by następnie przedostać się do tkanek, gdzie może występować w postaci wolnej albo związanej (proces odwracalny). Drugim etapem jest faza farmakodynamiczna, czyli wiązanie się z docelowym receptorem komórkowym. Powstaje kompleks lek-receptor powodujący wyzwolenie bodźca farmakologicznego, który następnie ulega wzmocnieniu i doprowadza do efektu farmakologicznego, w konsekwencji klinicznego. Jak już wyżej wspomniano, każdy z powyższych etapów podlega działaniu produktów wielu genów. Większość leków po wprowadzeniu do organizmu ulega utlenieniu, które następuje w fazie metabolizmu. Wykazano, że wśród ludzi występują osoby wolno, szybko i bardzo szybko metabolizujące (procesy utleniania lub acetylacji leków), czego konsekwencją są odmienne efekty terapeutyczne tego samego leku u różnych osób. U osób PM (wolno metabolizujących) stanowiących około 7% rasy kaukaskiej, przy dawkach standardowych leku następuje wzrost stężenia leku w surowicy, wywołując toksyczne działania niepożądane [2, 3]. Kolejną grupą (1-10% rasy kaukaskiej) są osoby szybko metabolizujące (EM), w organizmach których lek nie osiąga stężeń terapeutycznych. W skład ostatniej grupy wchodzą osoby umiarkowanie metabolizujące (IM), których większość jest rasy kaukaskiej [4]. Aby zakwalifikować daną osobę do konkretnej grupy, stosuje się testy kliniczne z próbnymi lekami, takimi jak sparteina czy debryzochina. Ten drugi lek podaje się w celu określenia polimorfizmu CYP2D6, w doustnej dawce subterapeutycznej (10 mg) i po 8 godzinach zbiórki moczu oznacza się stężenie leku oraz jego metabolitu. Z uzyskanych wartości stężeń oblicza się współczynnik metaboliczny (MR) świadczący o szybkości metabolizmu tego leku [5]. Wyróżnia się 2 fazy enzymatycznego metabolizmu leków. W fazie pierwszej zachodzi utlenianie, hydroliza i redukcja, natomiast w drugiej występują reakcje koniugacji (sprzęgania), między innymi acetylacje i metylacje. Należy pamiętać, że reakcje fazy drugiej mogą występować bez reakcji fazy pierwszej. Istotą obu faz jest to, że zmieniają najczęściej lipofilowe właściwości leków na rozpuszczalne w wodzie metabolity, co umożliwia ich wydalenie z organizmu [1]. Wpływ czynników genetycznych na szybkość metabolizmu, transportu i działania wiąże się z zagadnieniem polimorfizmu genowego, o którym wspomniano wyżej. Polimorfizm genetyczny w reakcji utleniania leków W fazie pierwszej metabolizmu leków dużą rolę odgrywają mikrosomalne enzymy cytochromu P-450, związane z utlenianiem. Ogólnie w tej fazie uczestniczy około 30 rodzin enzymów [6]. Istnieje około 80 różnych alleli polimorficznych genów kodujących te enzymy. Jednym z bardziej znanych jest wariant polimorficzny CYP2D6, którego produkt uczestniczy w utlenianiu około 20% wszystkich leków. Wykazano także związek wielu innych polimorfizmów, takich jak: CYP 2C19, CYP 3A5, CYP 3A4, które wiążą się z szybkością utleniania leków. Polimorfizm genetyczny w reakcji sprzęgania leków Dla drugiej fazy metabolizmu leków klasycznym przykładem wpływu czynnika genetycznego jest rola polimorfizmu genu NAT, który koduje N-acetylotransferaza. Lek tuberkulostatyczny isoniazyd ulega w organizmie acetylacji (wątroba, nabłonek jelita), którą katalizuje ten enzym. U osób posiadających wariant NAT1 dochodzi do szybkiej acetylacji, po czym następuje szybkie wydalenie leku z organizmu. Natomiast u osób z wariantem NAT2 acetylacja postępuje wolno, a lek gromadzi się w organizmie, powodując wystąpienie działań niepożądanych, a konkretnie neurotoksycznych. Ten genetyczny polimorfizm ujawnia się tylko w przypadku podania isoniazidu lub sulfonamidów, które acetyluje powyższy enzym. Polimorfizm genetyczny transporterów leków Przykładem wpływu czynników genetycznych na transport leku jest polimorfizm genu ABCB1 (MDR1), który koduje białko transportujące P-glikoproteinę. Białko to uczestniczy w wydalaniu ksenobiotyków i ich metabolitów do moczu, żółci i światła jelita. Istnieją trzy warianty polimorficzne genu ABCB1: TT, TC i CC. U osób TT wydalanie białka do dwunastnicy jest o 50% niższe niż u osób o wariancie CC. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że określony polimorfizm innego genu transportera serotoniny

30 (SLC6A4) ma znaczenie w odpowiedzi na leczenie niektórymi lekami antydepresyjnymi, co zostało szerzej omówione w dalszej części niniejszej pracy. Polimorfizm receptorów komórkowych Zmiany struktury receptorów, zarówno ich części zewnętrznej, przezbłonowej, jak i wewnątrzcytoplazmatycznych, powoduje brak lub zaburzenia interakcji metabolitu leku z receptorem. Poszukiwania związków między genetycznie uwarunkowanymi zmianami struktury receptorów a ich funkcją są przedmiotem wielu doniesień. Przykładem klinicznie dostrzegalnym są mutacje i/lub polimorfizmy genu kodującego receptor LDL, czego konsekwencją jest rodzinna hipercholestrolemia. Ponadto wykryto liczne mutacje genów kodujących receptory dopaminergiczne i serotoninowe, jednak do końca nie są znane funkcjonalne konsekwencje tych zmian. Niektóre polimorfizmy genów kodujących receptory serotoninowe 5-HT 2A wydają się wpływać na efekty leczenia schizofrenii. Wykazane powyżej zależności pomiędzy konstytucją genetyczną człowieka a zróżnicowaną odpowiedzią na leczenie powodują, że w postępowaniu terapeutycznym przy odpowiednich wskazaniach medycznych, także w psychiatrii należy indywidualizować dawki leków antydepresyjnych w celu uzyskania oczekiwanej u chorych odpowiedzi terapeutycznej. Modyfikacja genetyczna odpowiedzi na leczenie Kolejnym zagadnieniem jest grupa innych czynników genetycznych, które nie wpływają bezpośrednio na reakcję na leki, ale mogą modyfikować odpowiedź na leczenie. Istotną rolę odgrywa tu polimorfizm genu apolipoproteiny E. Istnieją następujące warianty polimorficzne tego genu: ε2, ε3, ε 4. Jak wiadomo, u homozygot ε4ε4 istnieje największe prawdopodobieństwo rozwinięcia choroby Alzheimera, natomiast u heterozygot ryzyko również istnieje, ale jest już ono mniejsze. Polimorfizm genu apolipoproteiny E (APOE) wydaje się mieć znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie lekami obniżającymi cholesterol. Aż 83% pacjentów z AD (bez polimorfizmu ε4) leczonych takryną (inhibitor cholinesterazy) odpowiada pozytywnie na leczenie w ciągu 30 tygodni. Natomiast tylko 40% chorych, którzy mają chociaż jeden allel ε4 tego genu, odpowiada na to leczenie [6]. Związek między polimorfizmem genu APOE a leczeniem takryną jest szczególnie wyraźny u kobiet, co świadczy o udziale wielu innych genów w tym zjawisku, a także wskazuje na rolę hormonów [6]. Farmakogenetyka leków antydepresyjnych Zróżnicowana odpowiedź na leki oraz ich działania niepożądane u chorych na depresję są związane z międzyosobniczymi różnicami wynikającymi z omówionych powyżej uwarunkowań genetycznych, które znacząco wpływają na farmakokinetykę i farmakodynamikę tych leków. Wydaje się, że istotną rolę odgrywa także niejednorodne (wieloczynnikowe) podłoże choroby. Wiadomo, że w farmakogenetyce leków antydepresyjnych ważną rolę odgrywają liczne warianty polimorficzne genu cytochromu P-450 zaangażowane w metabolizm leków na przykład fluoksetyny polimorfizm CYP2D6 i CYP3A4 (in vitro), norfluoksetyny CYP3A4, mianseryny CYP2D6, fluwoksaminy CYP2D6 i CYP1A2 czy wenlafaksyny CYP2D6 i CYP3A4. Istnieją dokładne wskazówki dotyczące dawkowania leków antydepresyjnych u chorych w zależności od rodzaju polimorfizmu określonego genu (tab. 1). Izoenzym cytochromu P-450 2D6 kodowany przez opisany powyżej polimorficzny wariant genu CYP2D6 uczestniczy w utlenianiu ponad 40 leków, w tym 10 neuroleptyków i 13 leków przeciwdepresyjnych [5]. Warto zwrócić uwagę na fakt, że w przypadku osoby bardzo szybko utleniającej związki chemiczne (UM) z polimorfizmem CYP2D6 zastosowanie mianseryny wymaga dawki 3-krotnie wyższej od standardowej. Natomiast u osób wolno utleniających (PM) dawkę tego leku ogranicza się do 70% dawki standardowej.

31 Tabela 1. Dawkowanie leków antydepresyjnych (% średniej dawki w mg) uwzględniających różne szybkości metabolizmu leku w organizmie chorego wynikające z określonego polimorfizmu genu CYP cytochromu P-450 [7]. Tab. 1. Antidepressants dosage (% of the average dose in mg), according to different quickness of a drug metabolism concerning a specific CYP gene polymorphism of cytochrom P-450 [7]. Nazwa leku Rodzaj polimorfizmu UMs bardzo szybko metabolizujący EMs intensywnie metabolizujący IMs umiarkowanie metabolizujący PMs wolno metabolizujący fluoxetyna CYP2D6 110 70 fluvoxamina CYP2D6 120 60 imipramina CYP2D6 CYP2C19 130 100 30 60 mianseryna CYP2D6 do 300 110 90 70 moclobemid CYP2C19 110(fd) 100(ss) 40(fd) 60(ss) paroxetyna CYP2D6 130(fd) 120(ss) 20(fd) 70(ss) *(fd) - pierwsza dawka leku, **(ss) - przy wyrównanym stanie klinicznym chorego Polimorfizm genetyczny ma znaczenie także w interakcji między lekami, na przykład istnieje silna interakcja (potęgowanie działania) przy równoczesnym podawaniu fluvoxaminy i theophylliny, a słaba przy równoczesnym stosowaniu sertraliny i olanzapiny u osób z polimorfizmem CYP1A2 [8]. Działanie terapeutyczne grupy antydepresyjnych trójcyklicznych amin (TCA), na przykład amitryptyliny czy imipraminy, zależy od polimorfizmów CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 i CYP1A2. Oba leki są metabolizowane (N-demetylacja) w wątrobie (cytochrom P450) do aktywnych związków odpowiednio: nortryptyliny i dezypraminy. Powstające metabolity są hydroksylowane przy udziale CYP2D6 do nieaktywnych związków. Obserwacje kliniczne zróżnicowanego działania tych leków są następujące: większość pacjentów z deficytem CYP2D6 odpowiedziało na leczenie TCA [9]. Jednak ocenia się, że 17% pacjentów to osoby słabo i szybko metabolizujące TCA. Z tego względu przed podjęciem terapii lekami TCA należy wykonać przesiewowe badania genetyczne. Przykładem wpływu czynników genetycznych na fazę farmakodynamiczną jest polimorfizm genu kodującego białko odpowiedzialne za transport serotoniny (HTT). Jest to zbudowany z 14 eksonów gen SLC6A4, zlokalizowany w chromosomie 17q11.1-q12. Znane są dwa powszechnie występujące polimorfizmy, które nie wpływają na strukturę białka, ale mają znaczny wpływ na stopień ekspresji tego genu (działanie regulacyjne). Pierwszy to VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) polimorfizm, który występuje w postaci 4, 6, 9, 10, 11 lub 12 kopii bloku 17 par zasad w drugim intronie genu. Kolejny VNTR występuje w promotorze genu 14, 16, 18 lub 20 kopii bloku 22 par zasad. Zatem polimorfizm tworzy blok złożony z 22 par, który powtarza się u różnych osób 14 lub 16 razy w obrębie genu. W przypadku 14 powtórzeń polimorfizm nazywany jest s, a 16 kopii jako l. Allel l wiąże się ze zwiększoną transkrypcją genu i wysoką aktywnością transportu serotoniny HTT. W metaanalizie chorych rasy kaukaskiej z depresją wykazano znaczący związek między obecnością allela s promotora a ryzykiem zachorowania zarówno na jedno-, jak i dwubiegunową chorobę [10]. Homozygoty allelu s (s/s) wykazywały większe ryzyko zachorowania niż heterozygoty (l/s). Odnośnie do allelu l wykazano związek między allelem l a ryzykiem wystąpienia zaburzeń lękowych o nieznanym podłożu. Polimorfizm l promotora odgrywa rolę w odpowiedzi na leczenie chorych na depresję. W związku z tym na przykład u pacjentów przyjmujących fluwoksaminę (FLV) i paroksetynę (PAR) zaobserwowano lepszy efekt leczenia u pacjentów rasy kaukaskiej. W przypadku homozygot (l/l) i heterozygot (l/s) zauważono, że wykazują one lepszy efekt leczenia powyższymi lekami niż homozygoty (s/s) [11].

32 Połączenie fluwoksaminy z pindololem redukuje efekt genotypu s/s. Homozygoty s/s mają nie tylko większe ryzyko zachorowania, ale i gorszą odpowiedź na leczenie. Interesujące, że u Japończyków nie wykryto podobnych efektów, natomiast podając Koreańczykom oba leki równocześnie, uzyskano efekt odwrotny [12]. Potwierdza to polimorficzny charakter tego zjawiska, gdyż polimorfizmy wielu genów cechują się odrębnościami geograficznymi i rasowymi. Każdy gen może posiadać lokalne odmiany polimorficzne, związane na przykład ze zmniejszoną aktywnością enzymu. Wyniki badań wpływu polimorfizmu ε4 genu (APOE) kodującego apolipoproteinę E na efekt działania paroksetyny i mirtazapiny w leczeniu depresji u starszych osób rasy kaukaskiej wykazały, że chorzy na depresję mający wariant ε4 wolniej odpowiadają na leczenie paroksetyną w porównaniu z chorymi bez tego wariantu [13]. Powyższe odkrycia, nawet jeśli tylko część z nich zostanie w przyszłości potwierdzona, stwarzają nowe kierunki rozwoju nie tylko farmakogenetyki, ale także poszukiwań dróg etiopatogenezy chorób psychicznych. Farmakogenetyka leków stosowanych w leczeniu otępień Istnieje związek polimorfizmu genu APOE (ε2, ε3 i ε4) z wcześniejszym rozwojem choroby Alzheimera (AD). Wiadomo, że u homozygot ε4/ε4 występuje większa predyspozycja do rozwoju AD. Ryzyko zachorowania na AD we wczesnym wieku dla homozygot ε4/ε4 jest wyższe niż u osób z innymi wariantami polimorficznymi na przykład ε2/ε3 tego genu. Kobiety homo- lub heterozygoty ε4 mają wyższe ryzyko zachorowania na AD niż mężczyźni z tymi samymi wariantami genu. Istnieje hipoteza sugerująca wpływ estrogenów na transport lipidów przez apolipoproteinę E. Niektórzy autorzy uważają, że genotyp APOE może być ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź na leczenie w chorobie AD. Zaobserwowano także wpływ polimorfizmu genu APOE na odpowiedź na leczenie, na przykład statynami, fibratami, hormonalną terapią zastępczą oraz innymi lekami stosowanymi w leczeniu tej choroby [14]. Leczenie galantaminą lub sabeluzolem osób z wariantem polimorficznym ε4 osób chorych na AD nie wywołuje efektu terapeutycznego. Według niektórych autorów 80% chorych na AD, bez wariantu ε4 po 30-tygodniowym stosowaniu tauryny, odpowiada pozytywnie na leczenie [16]. Aż 60% chorych z AD z wariantem ε4 ma gorsze wyniki oceny ADAS w porównaniu z przeciętną wartością [15]. Natomiast efekty leczenia donepezilem są znacznie lepsze u chorych z AD z wariantem nie ε4 w porównaniu z nosicielami wariantu ε4 [17]. Wydaje się zatem, że wariant polimorficzny genu APOE oraz płeć chorego na AD może mieć znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie szczególnie takryną [18]. Przyszłość farmakogenetyki w medycynie W związku z postępem genetyki można spodziewać się dalszego rozwoju metod molekularnych identyfikujących zmiany polimorficzne w genomie człowieka. Istnieją już możliwości metodyczne, dzięki którym z jednego pobrania krwi można oznaczyć wiele ekspresji tysięcy genów (genotypowanie), co ułatwia późniejszą selektywną analizę ekspresji wybranych genów. Ponieważ odpowiedź na leczenie jest uwarunkowana wielogenowo, należy oczekiwać, że będą produkowane komercyjne zestawy wybranych kilkudziesięciu genów związanych z metabolizmem określonego leku bądź też jego wiązania się z receptorem, co umożliwi opracowanie optymalnych warunków leczenia chorego, a w związku z tym nastąpi indywidualizacja leczenia. Zanim to jednak nastąpi, należy już teraz unikać stosowania sztywnych schematów dawkowania leków, w metabolizmie których uczestniczy na przykład izoenzym kodowany przez CYP2D6. Ponadto testowanie chorego w kierunku aktywności enzymu metabolizującego określony lek jest proste i tanie (P-450 2D6) w porównaniu z kosztami wieloletniego leczenia chorego na przykład z depresją. Wprowadzenie nowoczesnych technik biologii molekularnych stanowi wyzwanie dla klinicystów, ponieważ aby wiarygodnie ocenić farmakogenetykę określonego leku, należy jeszcze dokładniej niż dotychczas

33 scharakteryzować klinicznie pacjentów, których powinno się systematycznie obserwować przez określony czas. Ponadto w praktyce klinicznej podawanie leku będzie musiało być standaryzowane. Ze względu na to, że występują różnice etniczne i rasowe w częstości występowania określonych polimorfizmów genowych, należy to uwzględnić w tworzeniu grup pacjentów [6]. Wielu autorów uważa jednak, że obecne poglądy na zastosowanie farmakogenetyki w praktye klinicznej są zbyt optymistyczne. Niemniej wydaje się, że w najbliższych latach nastąpi indywidualizacja terapii niektórymi lekami poprzez wstępną ocenę polimorfizmu określonych genów chorego. Wyniki te powinny pomóc w wyborze najlepszego leku i optymalnej dawki dla każdego chorego. Zmiany w postępowaniu klinicznym w pierwszym rzędzie muszą nastąpić w specjalistycznych ośrodkach medycznych współpracujących z firmami farmaceutycznymi, a następnie należy włączyć lekarzy pierwszego kontaktu, w tym lekarzy rodzinnych. Piśmiennictwo [1] Weinshilboum R. Inheritance and Drug Response. N Engl J Med 2003; 348:529-537. [2] Steiner E, Bertilsson L, Sawe J, Bertling I, Sjöqvist F. Polymorphic debrisoquin hydroxylation in 757 Swedish subjects. Clin Pharmacol Ther 1988;44:431-435. [3] Scordo MG, Spina E, Faciolla G, Avenoso A, Johansson I, Dahl ML. Cytochrome P450 2D6 genotype and steady state plasma levels of risperidone and 9-hydroxyrisperidone. Psychopharmacology (Berlin) 1999;147:300-305. [4] Brosen K. Drug metabolizing enzymes and therapeutic drug monitoring in psychiatry. Ther Drug Monit 1996;18:254-262. [5] Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics Drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med, 2003;348:538-549. [6] Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller J. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosage. Acta Psychiatr Scand 2001;104:173-192. [7] Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Shader RJ. Human cytochromes and some newer antidepressants: kinetics, metabolism, and drug interaction. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (5 suppl 1): 23S-35S. [8] Grzesiak M, Beszłej A, Lebioda A, Jonkisz A, Dobosz T, Kiejna A. Retrospektywna ocena tolerancji leczenia lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów z rozpoznaniem depresji, z różnym genotypem CYP2D6. Psychiatria Polska 2003; XXXVII:433-444. [9] Steimer W, Müller B, Leucht S, Kissling W. Pharmacogenetics: a new diagnostic tool in the management of antidepressive drug therapy. Clin Chim Acta 2001;308:33-41. [10] Tsai SJ, Hong CJ. Pharmacogenetics of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor response in Major Depression. http://www.bentham.org/cpg1-1/tsai/tsai.htm [11] Serretti A, Zanardi R, Cusin C, Rossini D, Lorenzi C, Smeraldi E. Tryptophan hydroxylase gene associated with paroxetine antidepressant activity. European Neuropsychopharmacology 2001;11:375-380. [12] Murphy GM, Jr., Kremer Ch, Rodrigues H, Schatzberg AF, and the Mitrazapine versus Paroxetine Study Group. The apolipoprotein E ε4 allele and antidepressant efficacy in cognitively intact elderly depressed Patients. Biol Psychiatry 2003;54: 665-673. [13] Siest G, Bertrand P, Herbeth B, Vincet-Viry M, Schiele F, Sass C, Visvikis S. Apolipoprotein E polymorphisms and concentration in chronic diseases and drug responses. Clin Chem Lab Med 2000; 38:841-852. [14] Aerssens J, Raeymaekers P, Lilienfeld S, Geerts H, Konings F, Parys W. APOE genotype: No influence on galantamine treatment efficacy nor on rate of decline in Alzheimers disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2001;12:69-77. [15] Richard F, Helbecque N, Neuman E, Guez D, Levy R, Amouyel P. APOE genotyping and response to drug treatment in Alzheimer s disease. The Lancet,1997;349:539. [16] Borroni B, Colciaghi F, Pastorino L, Archetti S, Corsini P, Cattabeni F, Di Luca M, Padovanii A. ApoE genotype influences the biological effect of donepezil on APP metabolism in Alzheimer disease: evidence from a peripheral model. European Neuropsychopharmacology, 2002; 12:195-200.

34 [17] Farlow MR, Lahiri DK, Poirier J, Davignon J, Schneider L, Hui SL. Treatment outcome of tacrine therapy depends on apolipoprotein genotype and gender of the subjects with Alzheimer s disease. Neurology, 1998;50: 669-677. [18] Daniel WA. Farmakogenetyka. Polimorfizm genetyczny działania leków w fazie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej znaczenie farmakologiczne i toksykologiczne,. W: Bal J (red) Biologia Molekularna w Medycynie. Elementy genetyki klinicznej. wyd. 2 zmienione, Wyd. PWN, 2006, s. 261-282. Zrecenzowano/Reviewed 12.03.07 Zatwierdzono do druku/accepted 20.03.07