Kulik-Rechberger B. i inni: Znaczenie ghreliny, hormonu wzrostu i insulinopodobnych czynników wzrostu w rozwoju płodu Vol. 8/2009 Nr 3(28) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Znaczenie ghreliny, hormonu wzrostu i insulinopodobnych czynników wzrostu w rozwoju płodu The Significance of Ghrelin, Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factors in a Fetus Development 1 Beata Kulik-Rechberger, 2 Olimpia Mora Janiszewska 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii I Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 1 Dept. of Pediatric Propedentics, Medical University of Lublin 2 Oddział Ginekologii i Położnictwa Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 w Rzeszowie 2 Dept. of Gynaecology and Obsterics, Regional Hospital Nr. 2 of Rzeszów Adres do korespondencji: Beata Kulik-Rechberger, DSK ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin Słowa kluczowe: ghrelina, insulinopodobny czynnik wzrostu, hormon wzrostu, płód Key words: ghrelin, insulin-like growth factor, growth hormone, fetus STRESZCZENIE/ABSTRACT Stwierdzenie ekspresji genu ghreliny w łożysku i w tkankach płodu oraz jej obecność w krwi pępowinowej noworodków nasunęły przypuszczenie, że peptyd ten odgrywa rolę we wzrastaniu płodu i dojrzewaniu mechanizmów utrzymujących jego równowagę energetyczną. W pracy przedstawiono udział ghreliny, insulinopodobnych czynników wzrostowych, ich białek wiążących i hormonu wzrostu w rozwoju wewnątrzmacicznym oraz ich wpływ na masę urodzeniową dziecka. Endokrynol. Ped. 8/2009;3(28):39-44. Recognition of gene gherlin expression in the placenta and fetus tissues as well as ghrelin presence in the umbilical cord blood of a newborn implicates an assumption that the peptide plays a role in the fetus s growth and maturation of mechanisms which maintain its energetic balance. The article presents the contribution of ghrelin, insulin-like growth factors, their binding proteins and growth hormone to the intrauterine development and their impact on the newborn s birth mass. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;3(28):39-44. 39
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):39-44 Rozwój wewnątrzmaciczny to złożony i dynamiczny proces, prowadzący do osiągnięcia pełnej dojrzałości płodu i zdolności do życia w warunkach zewnątrzmacicznych. Jest on uwarunkowany przez środowisko wewnątrzmaciczne, funkcję i wydolność jednostki maciczno-łożyskowej oraz wrodzony, genetyczny potencjał wzrostowy płodu. Proces wzrastania płodu jest wynikiem hiperplazji (zwiększania liczby komórek) oraz hipertrofii (zwiększania wymiarów komórek). W zależności od fazy wzrastania Lin i Santolaya-Forgas [1] podzielili rozwój wewnątrzmaciczny dziecka na trzy etapy. Pierwszy, trwający do 16 tygodnia, charakteryzuje intensywne zwiększanie się liczby komórek. W drugim, trwającym do 32 tygodnia, komórki dzielą się i zwiększają swoje wymiary. W trzecim (po 32 tygodniu) komórki głównie zwiększają swoje wymiary. W ostatnim z wymienionych etapów dochodzi do intensywnej akumulacji glikogenu, rozwoju tkanki tłuszczowej i mięśniowej płodu [2]. W początkowym okresie ciąży rozwój dziecka zależy od potencjału genetycznego i jest sterowany przez czynniki wzrostu działające parakrynnie i autokrynnie. W późniejszym okresie decydujący wpływ na rozwój wywierają czynniki działające endokrynnie, środowisko wewnątrzmaciczne oraz wydolność łożyska [2, 3]. Łożysko, oprócz uczestniczenia w dostarczaniu odpowiedniej ilości składników odżywczych i tlenu, działa również jako narząd wewnątrzwydzielniczy. W nim syntetyzowany jest laktogen łożyskowy, prolaktyna i hormony steroidowe, a także szereg innych aktywnych czynników mających wpływ na rozwój płodu. Istotną rolę we wzrastaniu płodu odgrywają insulinopodobne czynniki wzrostu typu 1 i 2 (ang. insulin-like growth factor, IGF-1, IGF-2), insulina, receptory i białka wiążące IGF [4, 5]. Insulinopodobne czynniki wzrostu (somatomedyny) mają budowę podobną do proinsuliny, reagują krzyżowo z receptorami insuliny, ale nie reagują z przeciwciałami przeciwinsulinowymi [6]. Te, które syntetyzowane są w wątrobie, mają charakter hormonów dostają się do krwi, gdzie związane z białkami nośnikowymi docierają do posiadających receptory tkanek i narządów. IGF działają również autokrynnie i parakrynnie. Produkowane lokalnie obecne są prawie we wszystkich tkankach, gdzie pełnią kluczową rolę w procesach wzrastania i różnicowania komórek. jak również wpływają na funkcje metaboliczne [4 6]. Ekspresję IGF-1 i IGF-2 można wykazać już u zygoty [4]. W krążeniu płodowym IGF-2 występuje w stężeniu ok. 2 5 razy większym niż IGF-1 [3]. Stężenie insulinopodobnych czynników wzrostu wraz z zaawansowaniem ciąży zwiększa się, przy czym w większym stopniu dotyczy to IGF-1 [7]. Mechanizmy regulacji ekspresji insulinopodobnych czynników wzrostu w życiu płodowym nie są dokładnie poznane. Uważa się, że u płodu stężenie IGF-1 jest głównie uwarunkowane genetycznie, natomiast stężenie IGF-2 w dużej mierze zależy od środowiska wewnątrzmacicznego [7]. Z badań doświadczalnych wynika, że IGF-1 istotnie wpływa na masę płodu. Czynnik ten silnie stymuluje podziały komórek tłuszczowych jak również pobudza chondroblasty i chondrocyty do zwiększonej syntezy DNA, RNA i do syntezy kolagenu [7]. Znaczący wpływ IGF-1 na rozwój płodu sugeruje wysoka, wprost proporcjonalna zależność między poziomem IGF-1 w krwi pępowinowej i cechami somatycznymi noworodka [8 12]. Zależność miedzy IGF-2 i wielkością płodu czy noworodka nie jest do końca udowodniona. Większość badaczy wykazała brak korelacji między IGF-2 a masą i/lub długością urodzeniową dziecka [9, 11]. Czynnik ten wydaje się mieć większe znaczenie we wczesnym rozwoju embrionalnym, natomiast po ukształtowaniu się organów dominującą rolę przejmuje IGF-1. Obecnie uważa się, że IGF-2 odgrywa znaczącą rolę we wzroście łożyska [7]. Większość somatomedyn krąży we krwi płodu w połączeniu ze swoistymi białkami nośnikowymi (ang. insulin-like growth factor binding protein, IG- FBP), syntetyzowanymi w tkankach płodu, łożysku i w błonie śluzowej macicy [7, 8]. Białka wiążące insulinopodobne czynniki wzrostu przedłużają czas ich połowicznego rozpadu, wpływają na ich dystrybucję do tkanek i modulują dostępność na poziomie komórki. Wynikiem działania IGFBP może być potencjalizacja lub hamowanie odpowiedzi komórek na somatomedyny. Obecnie wyróżnia się sześć typów białek nośnikowych (IGFBP 1-6). Stężenie IGFBP-1 w krwi podlega regulacji insuliny, a jej wiązanie z IGF-1 i IGF-2 jest silniejsze niż w przypadku pozostałych IGFBP. IGFBP-1, będąca głównym regulatorem somatomedyn w okresie ciąży, syntetyzowana jest w łożysku. Wysokie jej stężenia stwierdza się w płynie owodniowym [7]. Stężenia IGFBP-1 i IGFBP-2 maleją stopniowo wraz z zaawansowaniem ciąży, w przeciwieństwie do narastających stężeń IGFBP-3 [3]. Stwierdzono, że stężenie IGFBP-1 we krwi płodu jest odwrotnie proporcjonalne do jego masy ciała [8, 11 13]. Ograniczenie dopływu substancji odżywczych i insuliny powoduje wzrost poziomu IGFBP-1. Stężenie 40
Kulik-Rechberger B. i inni: Znaczenie ghreliny, hormonu wzrostu i insulinopodobnych czynników wzrostu w rozwoju płodu IGFBP-3 u płodu dodatnio koreluje ze stężeniem IGF-1. Niskie stężenie IGFBP-3 stwierdzane jest w przypadku wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu, natomiast wysokie u noworodków o masie ciała powyżej 90 percentyla dla danego wieku płodowego [8, 14]. Na wprost proporcjonalne zależności między masą ciała noworodków a stężeniem IGFBP-3, a także IGF-1 wskazują również obserwacje Martos-Moreno i wsp. [15]. Badane przez nich wcześniaki miały niższe stężenia IGF-1 i IGFBP-3 niż noworodki urodzone o czasie. Niższe stężenia IGF-1 i IGFBP-3 miały również noworodki małe w stosunku do wieku płodowego w porównaniu z noworodkami z masą prawidłową. Podczas gdy u kobiet niebędących w ciąży głównym białkiem wiążącym insulinopodobne czynniki wzrostu jest IGFBP-3, to u ciężarnych jest nim IG- FBP-1 [8]. Stężenie IGFBP-1 wzrasta począwszy od końca pierwszego trymestru, osiąga swoje maksimum w terminie porodu i wykazuje odwrotną zależność z cechami somatycznymi ciężarnej [8]. Obniżanie się stężenia IGFBP-3, a także IGFBP-2 w miarę zaawansowania ciąży (wynikające ze wzrostu aktywności IGFBP-proteaz) sprawia, że zmienia się biodostępność IGF-1 w tkankach matki, wzmaga się transfer substancji odżywczych do łożyska, co wspomaga wzrastanie płodu [6, 16]. Stwierdzono, że masa urodzeniowa noworodka jest wprost proporcjonalna do stężenia IGF-1 i odwrotnie proporcjonalna do stężenia IGFBP-1 w surowicy matki w trzecim trymestrze ciąży [8, 16]. Z kolei wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu wiąże się z obniżeniem stężenia IGF-1 i IGFBP-3 oraz wzrostem stężenia IGFBP-1 i IGFBP-2 w krwi płodowej [16]. Mając na uwadze ścisły związek między stężeniem IGF-1 i stanem odżywienia płodu, należy podkreślić, że ważnymi regulującymi czynnikami są dostępność glukozy i poziom insuliny [7]. O tym, jak ważna jest insulina dla prawidłowego rozwoju płodu, świadczą obserwacje kliniczne noworodków z agenezją trzustki. Dzieci te mają zmniejszone urodzeniowe wymiary ciała [14]. Nadmiar insuliny prowadzi natomiast do makrosomii płodu i noworodka [6, 14]. Źródłem insuliny dla płodu jest płodowa trzustka (insulina matki nie przechodzi przez łożysko). Syntezę i wydzielanie płodowej insuliny wykazano już w ósmym tygodniu życia wewnątrzmacicznego [17]. Ilość komórek beta trzustki i stężenie hormonu zwiększają się wraz z wiekiem płodowym [18]. Mechanizm wpływu insuliny na przyrost masy płodu nie jest do tej pory dokładnie wyjaśniony. Bazując na znajomości efektów działania insuliny na poziomie komórkowym można przypuszczać, że stymulowanie wzrastania może przebiegać według kilku mechanizmów. Jeden z nich to promowanie komórkowego wychwytu substancji odżywczych, gromadzenie glikogenu, synteza białek w mięśniach i adipogeneza płodowa [14]. Inny związany jest z faktem, że insulina na poziomie niektórych komórek wywiera bezpośredni efekt proliferacyjny poprzez stymulowanie syntezy DNA, RNA i białek [3]. Oprócz insuliny i insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-1 i IGF-2) w rozwoju płodu biorą także udział hormony tarczycy. Działają one poprzez modulację produkcji czynników wzrostowych oraz na drodze metabolicznej, powodując wzrost wykorzystania tlenu przez płód. Płodowy hypotyreoidyzm prowadzi do asymetrycznej postaci wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, z towarzyszącym spadkiem masy mięśniowej [19]. Hormon wzrostu, który pełni kluczową funkcję regulacyjną w życiu zewnątrzmacicznym, w życiu wewnątrzmacicznym nie odgrywa prawdopodobnie decydującej roli [6]. Hormon ten pojawia się w krążeniu dziecka pod koniec pierwszego trymestru życia płodowego. Jego stężenie wzrasta do wartości ponad 100 ng/ml w połowie życia płodowego, a następnie obniża się do 20 30 ng/ml u donoszonego noworodka [20]. Z obserwacji klinicznych wynika, że dzieci z wrodzonym przysadkowym niedoborem GH na ogół rodzą się z masą i długością ciała, która mieści się w zakresie normy. Jedynymi objawami w tych przypadkach może być hipoglikemia i przedłużająca się żółtaczka z przewagą bilirubiny związanej [21]. Niektóre badania wskazują jednak, że przysadkowy GH może mieć wpływ na długość płodu w końcowym okresie ciąży [3, 6]. O tym, że działanie GH może być istotne dla wzrastania wewnątrzmacicznego, świadczą noworodki z zespołem Larona (wrodzona niewrażliwość na GH), które rodzą się mniejsze niż zdrowe dzieci w tym samym wieku płodowym. Badania dowodzą [22], że GH jest obecny już w okresie embrionalnym (przed funkcjonalnym zróżnicowaniem się komórek somatotropowych w przysadce i wytworzeniem się systemu krążenia obwodowego) jako czynnik lokalny, działający autokrynnie i parakrynnie. Co więcej może on bezpośrednio stymulować wzrastanie i różnicowanie się komórek zarodka i płodu, niezależnie od IGF-1 [22]. Oprócz GH pochodzącego z tkanek obwodowych i z przysadki na rozwój wewnątrzmaciczny płodu wpływa również GH syntetyzowany w łożysku 41
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):39-44 (ang. placental growth hormone PGH). Pomimo że jego wydzielanie nie jest stymulowane przez hormon uwalniający hormon wzrostu (ang. growth hormone releasing hormone GHRH), to działa on na te same receptory co GH przysadkowy, wykazując nawet większe do nich powinowactwo [23]. Łożyskowy hormon wzrostu wykrywany jest w krwi matki już od pierwszego trymestru ciąży. Od połowy ciąży progresywnie zastępuje on swój przysadkowy wariant w jej krążeniu, osiągając maksymalne stężenie w ostatnich tygodniach ciąży. Jest on regulatorem wydzielania matczynego IGF-1 i wykazuje spektrum efektów metabolicznych podobne do GH przysadkowego [24]. Łożyskowy GH przechodzi do krążenia płodowego w niewielkich ilościach, ale jego stężenie u matki koreluje z masą urodzeniową noworodka [23, 24]. Uważa się, że łożyskowy GH, wpływając na wzrost matczynego IGF-1, zwiększa mobilizację substratów odżywczych w organizmie matki, przez co powoduje zwiększenie ich dopływu do płodu [14]. Jak wynika z ostatnio prowadzonych badań, istotne znaczenie dla rozwoju płodu może mieć ghrelina. Jest to zbudowany z 28 aminokwasów peptyd będący naturalnym ligandem receptorów dla syntetycznych substancji pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu (ang. growth hormone secretagouges GHS), działających niezależnie od GHRH [25, 26]. Ghrelina syntetyzowana jest głównie w żołądku, w mniejszych ilościach w jelicie cienkim, trzustce, nerkach, podwzgórzu, przysadce mózgowej i łożysku [25, 27]. Receptory dla ghreliny (ang. growth hormone secretagogue receptor GHS-R) obecne są w mózgu, sercu, trzustce i komórkach tłuszczowych [28, 29]. Liczne badania wykazały, że ghrelina, oprócz stymulowania wydzielania hormonu wzrostu, pobudza łaknienie i powoduje przyrost masy ciała w mechanizmie niezależnym od hormonu wzrostu [28]. Pobudzanie łaknienia przez ghrelinę odbywa się na drodze aktywacji jej receptorów zlokalizowanych w podwzgórzu, głównie w jądrze łukowatym, które uważane jest za ośrodek regulujący pobór pokarmu i masę ciała. Istotne znaczenie w stymulowaniu łaknienia odgrywa także motoryka żołądka, wydzielanie kwasu solnego oraz uwalnianie insuliny i gastryny, w których to procesach ghrelina również bierze udział. U ludzi dorosłych stężenie ghreliny we krwi wzrasta przed jedzeniem i obniża się po jego zakończeniu [25, 26]. Okazuje się, że udział ghreliny w zwiększaniu masy ciała polega nie tylko na stymulacji łaknienia, ale także na regulacji metabolizmu węglowodanów i sekrecji insuliny. Jak wynika z badań eksperymentalnych, głodzenie, hipoglikemia oraz dieta niskobiałkowa zwiększają stężenie ghreliny we krwi, z kolei podawanie ghreliny powoduje wzrost glikemii [26]. Stwierdzenie ekspresji ghreliny w łożysku i w tkankach płodu oraz obecność tego peptydu w krwi pępowinowej noworodków [30 32] nasunęły przypuszczenie, że odgrywa on rolę we wzrastaniu płodu, dojrzewaniu mechanizmów utrzymujących jego równowagę energetyczną (w tym chroniących przed hipoglikemią) oraz ułatwia rozpoczęcie ssania przez noworodka [31]. Ponieważ nie stwierdza się ghreliny w dojrzałym łożysku [27], a jej stężenie w żyle pępowinowej jest identyczne lub tylko nieznacznie wyższe niż w tętnicy pępowinowej oraz wyższe niż w krwi matczynej, należy uznać, że głównym źródłem tego białka są tkanki płodu [30, 31]. Badania wykazały, że ghrelina jest obecna w płodowej tarczycy, płucach, trzustce, przysadce, podwzgórzu i żołądku [30]. Wpływ ghreliny na wydzielanie GH i przyrosty masy ciała płodu pozostaje niejasny. Zważywszy na opinię, że wewnątrzmaciczny wzrost płodu w niewielkim stopniu zależy od przysadkowego GH, można przypuszczać, że ghrelina działając poprzez zlokalizowane w tkankach receptory stymuluje syntezę i wydzielanie GH tkankowego [22]. W tkankach płodów gryzoni wykryto wysokie stężenia mrna (ang. messenger ribonucleic acid) receptora ghreliny już od wczesnego okresu płodowego [29]. Prowadzone ostatnio badania dowodzą, że ghrelina może stymulować wzrastanie płodu niezależnie od GH. Dodana do kultury komórek skóry płodu powoduje ich proliferację [29]. Wykazano ekspresję mrna ghreliny w ludzkich płodowych chondrocytach płytki wzrostowej (głównie w jej warstwie proliferacyjnej i dojrzewającej), co sugeruje, że peptyd ten ma wpływ na wzrastanie i dojrzewanie kośćca [33]. Badania Nakahary i wsp. [29] sugerują, że istotne znaczenie dla rozwoju płodu może mieć również ghrelina matki. Autorzy ci wykazali, że pojedyncza iniekcja tego białka ciężarnym szczurom już w ciągu pięciu minut od podania powodowała wzrost stężenia ghreliny u płodu, co dowodzi, że białko to łatwo przechodzi przez łożysko. Okazało się również, że ghrelina podawana ciężarnym szczurom zwiększa urodzeniową masę ciała, natomiast podawanie przeciwciał przeciwko ghrelinie redukuje masę ciała ich potomstwa. Wytłumaczeniem tego zjawiska może być fakt, że ghrelina pobudza apetyt u matki, powodując wzrost 42
Kulik-Rechberger B. i inni: Znaczenie ghreliny, hormonu wzrostu i insulinopodobnych czynników wzrostu w rozwoju płodu spożywanych pokarmów i zwiększenie ilości potencjalnych składników odżywczych dla płodu. Zwiększenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów obserwowano jednak także u tych szczurów, którym podawano ghrelinę i ograniczano podaż pokarmu. Nie znaleziono zależności między stężeniem całkowitej ghreliny u matek i w krwi pępowinowej noworodków przedwcześnie urodzonych, stwierdzono natomiast istotną dodatnią zależność między stężeniem acylowanej formy ghreliny u matki i w krwi pępowinowej, co sugeruje, że właśnie ta forma przekracza barierę łożyskową [34]. Jednak, jak już wspomniano, głównym źródłem ghreliny są tkanki płodu. Niektóre badania wykazują, że stężenie ghreliny jest wyższe u noworodków zbyt małych w stosunku do wieku płodowego [15, 35, 36], co sugeruje, że białko to pełni rolę adaptacyjną w sytuacji niedożywienia wewnątrzmacicznego. Co więcej, może ono wzmagać łaknienie dziecka po urodzeniu i stymulować wydzielanie GH, którego stężenie jest podwyższone u noworodków z niedożywieniem wewnątrzmacicznym [37], i w efekcie przyspieszyć wzrastanie dziecka. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej publikacji dowodzących, że szereg białek działających w okresie płodowym, a wśród nich również ghrelina, może odgrywać rolę w programowaniu szlaków metabolicznych organizmu dziecka w okresie życia płodowego, co może mieć znaczenie dla jego zdrowia w życiu późniejszym [38]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Lin C.C., Santolaya-Forgas J.: Current concepts of fetal growth restriction: part I. Causes, classification, and pathophysiology. Obstet. Gynecol., 1998:92 (6), 1044-1055. [2] Monk D., Moore G.E.: Intrauterine growth restriction genetic causes and consequences. Sem. Fetal Neonatal. Med., 2004:9, 371-378. [3] Fant M.E., Weisoly D.: Insulin and insulin-like growth factors in human development: implications for perinatal period. Sem. Perinatol., 2001:25 (6), 426-435. [4] Randhawa R., Cohen P.: The role of the insulin-like growth factor system in prenatal growth. Mol. Gen. Metab., 2005:86, 84-90. [5] Niedźwiedzka A.: Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (somatomedyna C) i jego białka wiążące 1 i 3 u dzieci, ze szczególnym uwzględnieniem cukrzycy. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2000:6 (1), 51-58. [6] De Leon D.D., Cohen P., Lewitt Katz L.E.: Growth factor regulation of fetal growth. [in:] Fetal and neonatal physiology Eds. Pollin R.A, Fox W.W., Abman S.H., Saunders, 2004, 1880-1889. [7] Murphy V.E., Smith R., Giles W.B. et al.: Endocrine regulation of human fetal growth: the role of mother, placenta, and fetus. Endocr. Rev., 2006:27 (2), 141-169. [8] Boyne M.S., Thame M., Bennett F.I. et al.: The relationship among circulating insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-binding proteins-1 and -2, and birth anthropometry: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88 (4), 1687-1691. [9] Gluckman P.D., Johnson-Barrett J.J. Butler J.H. et al.: Studies of insulin-like growth factor -I and -II by specific radioligand assays in umbilical cord blood. Clin. Endocrinol., 1983:19 (3), 405-413. [10] Klauwer D., Blum W.F., Hanitsch S. et al.: IGF-I, IGF-II, free IGF-I and IGFBP-1, -2 and -3 levels in venous cord blood: relationship to birthweight, length and gestational age in healthy newborns. Acta Paediatr., 1997:86 (8), 826-833. [11] Ong K., Kratzsch J., Kiuess W. et al.: Size at birth and cord blood levels of insulin, insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, IGF-binding protein-1(igfbp-1), IGFBP-3, and soluble IGF-II/mannose-6phosphate receptor in term human infants. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 4266-4269. [12] Vatten L.J., Nilsen S.T., Odegård R.A. et al.: Insulin-like growth factor I and leptin in umbilical cord plasma and infant birth size at term. Pediatrics, 2002:109 (6), 1131-1135. [13] Verhaeghe J., Van Bree R., Van Herck E. et al.: C-peptide, insulin-like growth factors I and II, and insulin-like growth factor binding protein-1 in umbilical cord serum: correlations with birth weight. AJOG, 1993:169 (1), 89-97. [14] Kliegman R.M., Das U.G.: Intrauterine growth retardation. [in:] Neonatal-perinatal medicine. Diseases of the fetus and infant. Eds. Fanaroff A.A., Martin R.J. Mosby, 2002, 228-231. [15] Martos-Moreno G.A., Barrios V., Sáenz de Pipaón M. et al.: Influence of prematurity and growth restriction on the adipokine profile, IGF1, and ghrelin levels in cord blood: relationship with glucose metabolism. Eur. J. Endocrinol., 2009:161 (3), 381-389. [16] Speroff L., Fritz M.: Clinical gynecologic endocrinology and fertility. Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 465-498. [17] Pildes R.S.: Metabolizm węglowodanów. Hipoglikemia noworodków. [w:] Neonatologia. Red. J. Gadzinowski, D. Vidyasagar, Ośrodek Wydawnictw Naukowych PAN, Poznań 2000, 491-507. [18] Reiher H., Fuhrmann K., Noack S. et al.: Age-dependent insulin secretion of the endocrine pancreas in vitro from fetuses of diabetic and nondiabetic patients. Diab. Care, 1983:6 (5), 446-451. [19] Fowden A.L., Forhead A.J.: Endocrine mechanisms of intrauterine programming Reproduction, 2004:127 (5), 515-526. 43
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):39-44 [20] Gluckman P.D., Grumbach M.M., Kaplan S.L.: The neuroendocrine regulation and function of growth hormone and prolactin in the mammalian fetus. Endocr. Rev., 1981:2 (4), 363-395. [21] Ogilvy-Stuard A.L.: Growth hormone deficiency (GHD) from birth to 2 years of age: diagnostic species of GHD during the early phase of life. Horm. Res., 2003:60 (Suppl 1), 2-9. [22] Sanders E.J., Harvey S.: Growth hormone as an early embryonic growth and differentiation factor. Anat. Embryol. (Berl), 2004:209 (1), 1-9. [23] Alsat E., Guibourdenche J., Couturier A. et al.: Physiological role of human placental growth hormone. Mol. Cell. Endocrinol., 1998: 140, 121-127. [24] McIntyre H.D., Serek R., Crane D.I. et al.: Placental growth hormone (GH), GH-binding protein, and insulin-like growth factor axis in normal, growth-retarded, and diabetic pregnancies: correlations with fetal growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85 (3), 1143-1150. [25] Hosoda H., Kojima M., Kangawa K.: Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance. Mol. Interv., 2002:2 (8), 494-503. [26] Korbonits M., Goldstone A.P., Gueorguiev M. et al.: Ghrelin a hormone with multiple functions. Front. Neuroendocrinol., 2004:25 (1), 27-68. [27] Gualillo O., Caminos J., Blanco M. et al.: Ghrelin, a novel placental-derived hormone. Endocrinology, 2001:142, 788-794. [28] Kojima M., Kangawa K.: Ghrelin: structure and function. Physiol Rev., 2005:85 (2), 495-522. [29] Nakahara K., Nakagawa M., Baba Y. et al.: Maternal ghrelin plays an important role in rat fetal development during pregnancy. Endocrinology, 2006:147 (3), 1333-1342. [30] Chanoine J.P.: Ghrelin in growth and development. Horm. Res., 2005:63, 129-38. [31] Farquhar J., Heiman M., Wong A.C. et al.: Elevated umbilical cord ghrelin concentrations in small for gestational age neonates. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88 (9), 4324-4327. [32] Chanoine J.P., Yeung L.P.K., Wong A.C.K. et al.: Immunoreactive ghrelin in human cord blood: relation to anthropometry, leptin, and growth hormone. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002:35, 282-286. [33] Caminos J.E., Gualillo O., Lago F. et al.: The endogenous growth hormone secretagogue (ghrelin) is synthesized and secreted by chondrocytes. Endocrinology, 2005:146 (3), 1285-1292. [34] Lányi E., Várnagy A., Kovács K.A. et al.: Ghrelin and acyl ghrelin in preterm infants and maternal blood: relationship with endocrine and anthropometric measures. Eur J Endocrinol., 2008:158 (1), 27-33. [35] Kitamura S., Yokota I., Hosoda H. et al.: Ghrelin concentration in cord and neonatal blood: relation to fetal growth and energy balance. J. Clin Endocrinol. Metab., 2003:88, 5473-5477. [36] Onal E.E., Cinaz P., Atalay Y. et al.: Umbilical cord ghrelin concentrations in small- and appropriate-for-gestational age newborn infants: relationship to anthropometric markers. J. Endocrinol., 2004:180, 267-271. [37] Cance-Rouzaud A., Laborie S., Bieth E. et al.: Growth hormone, insulin-like growth factor-i and insulin-like growth factor binding protein-3 are regulated differently in small-for-gestational-age and appropriate-for-gestational-age neonates. Biol. Neonate, 1998:73, 347-355. [38] Briana D.D., Malamitsi-Puchner A.: Intrauterine growth restriction and adult disease: the role of adipocytokines. Eur. J. Endocrinol., 2009:160 (3), 337-347. 44