23 Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny punkt widzenia kardiologa Lisinopril as an efficient and safe hypotensive agent cardiologist s point of view Dr n. med. Filip M. Szymański I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Katedry i Kliniki, prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski, FESC Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najczęściej wybieranych grup leków stosowanych zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Okazały się one skuteczne i w prewencji, i leczeniu schorzeń, takich jak: zawał serca, niewydolność serca, albuminuria, przerost mięśnia lewej komory serca czy nadciśnienie tętnicze, które obok dyslipidemii stanowi jeden z dwóch najczęściej występujących modyfikowalnych czynników ryzyka chorób układu krążenia w naszym kraju. Z wyników badania NATPOL 2011 wiemy, że nadciśnienie tętnicze występuje u ok. 32% dorosłych Polaków. Mimo wielu wskazań do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny wybór konkretnego preparatu nierzadko może sprawiać problemy. W codziennej praktyce klinicznej w takiej sytuacji należy wziąć pod uwagę zarówno jego potwierdzoną w badaniach naukowych skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa oraz zestawić z indywidualnymi potrzebami pacjenta. STRESZCZENIE Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najczęściej wybieranych grup leków stosowanych zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Bardzo ważny jest wybór konkretnej substancji, która ma nie tylko udokumentowaną skuteczność, ale również cechuje się bezpieczeństwem, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi preparatami. Lisinopril jest długo działającą pochodną enalaprilatu aktywnego metabolitu enalaprilu. Poza potwierdzoną skutecznością hipotensyjną odznacza się dobrym profilem bezpieczeństwa związanym m.in. z brakiem metabolizmu wątrobowego, a przez to mniejszym ryzykiem interakcji z niektórymi lekami stosowanymi w praktyce kardiologicznej. Połączenie lisinoprilu z substancjami takimi jak amlodipina czy hydrochlorotiazyd ma dużą skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa. SŁOWA KLUCZOWE lisinopril, amlodipina, hydrochlorotiazyd, nadciśnienie tętnicze
24 Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny punkt widzenia kardiologa Lisinopril jest lizynową pochodną enalaprilatu aktywnego metabolitu enalaprilu [1]. Jego główne działanie polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny II i jest ono odnotowywane przez 12 24 h po zastosowaniu leku [2]. Istotna korzystna własność farmakokinetyczna lisinoprilu wiąże się z brakiem jego wewnątrzustrojowego metabolizmu. Lisinopril wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej [1]. Ważny wpływ na czas eliminacji lisinoprilu ma dopiero znacznie upośledzona funkcja nerek (przesączanie kłębuszkowe egfr < 30 ml/min) [3]. Opisywany nerkowy mechanizm eliminacji omawianej molekuły powoduje brak konieczności monitorowania funkcji wątroby podczas leczenia, możliwości jej stosowania u pacjentów z upośledzeniem funkcji tego narządu oraz brak konieczności modyfikacji stosowanej dawki, z wyjątkiem sytuacji, gdy u pacjenta występuje ciężkie uszkodzenie nerek. Pominięcie metabolizmu wątrobowego jest korzystne jeszcze z jednego względu. W dzisiejszych czasach pacjenci bardzo często przyjmują równocześnie wiele leków, które w dużej części metabolizowane są przez układ enzymatyczny wątroby. Ominięcie tej drogi wiąże się nie tylko ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych interakcji, ale także z mniejszym narażeniem na wystąpienie uszkodzeń tego narządu. Lisinopril ma dobry profil bezpieczeństwa w populacji ogólnej. Badania pokazują, że działaniem niepożądanym najczęściej wiążącym się ze stosowaniem tego leku były zawroty głowy, częstym objawem był kaszel, podczas gdy inne objawy, takie jak: nudności, świąd czy ból w klatce piersiowej, występowały w grupie lisinoprilu rzadziej lub równie często jak w grupie placebo [3]. Nadciśnieniu tętniczemu często towarzyszy podwyższone stężenie kwasu moczowego. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat w badaniach klinicznych i epidemiologicznych jednoznacznie potwierdzono związek hiperurykemii z występowaniem zawału serca, udaru mózgu oraz wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej, zwłaszcza w przypadkach ze współistnieniem nadciśnienia tętniczego. Dlatego niezwykle ważne jest badanie stężenia kwasu moczowego u pacjentów i odpowiednio wczesne zastosowanie leczenia prowadzącego do jego zmniejszenia. Jednak poza bezpieczeństwem stosowania istotnym parametrem jest skuteczność działania leku. Duża część lekarzy rozpoczyna leczenie nadciśnienia tętniczego od zastosowania pojedynczego preparatu (nie dotyczy to pacjentów bardzo obciążonych lub ze znacznie podwyższonymi wyjściowymi wartościami ciśnienia tętniczego). Takie postępowanie jest uzasadnione m.in. stanowiskiem zawartym w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 r., gdzie napisano, że: Leki pierwszego rzutu można stosować w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym dwulekowym [4]. Lisinopril jako lek długo działający o podkreślanym już dobrym profilu bezpieczeństwa ma wszystkie właściwe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny korzystne działania ABSTRACT Angiotensin converting enzyme inhibitors are one of the most popular drug classes used in both prophylaxis and treatment of the cardiovascular disease. Choice of a particular substance which in not only proven effective, but also characterized by safety, both as monotherapy and in combination with other drugs is a very important matter. Lisinopril is a long-acting derivative of enalaprilat the active metabolite of enalapril, which in addition to proven antihypertensive efficacy has a good safety profile associated with a lack of hepatic metabolism, and thus less risk of interaction with some of the drugs used in cardiology. Lisinopril is highly efficient and safe also in combination with other hypertensive agents such as amlodipine or hydrochlorothiazide. KEY WORDS lisinopril, amlodipine, hydrochlorothiazide, hypertension
25 pozahipotensyjne związane z redukcją ryzyka narządowych powikłań nadciśnienia tętniczego. Istnieją badania pokazujące, że lisinopril może być lekiem skuteczniejszym od innego, dość powszechnie stosowanego przedstawiciela tej samej grupy enalaprilu. Wykazano, że już 4-tygodniowe stosowanie lisinoprilu powoduje spadek średniego dobowego skurczowego ciśnienia tętniczego o 5,94 mmhg (CI od -0,77 do -11,1; p = 0,03) [5]. Substancja ta ma również korzystne działanie u starszych pacjentów. Badanie przeprowadzone przez Lahrera i wsp. pokazało, że stosowanie lisinoprilu w średniej dawce 20 mg/24 h (między 5 a 40 mg, zależnie od wysokości ciśnienia tętniczego) u pacjentów po 65. r.ż. z nadciśnieniem tętniczym miało wysoką skuteczność hipotensyjną, a także było dobrze tolerowane [6]. Ostatnie badania wykazały również inną ciekawą właściwość części leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, która szczególnie istotna będzie właśnie u pacjentów w wieku podeszłym. Wśród inhibitorów konwertazy angiotensyny wyróżniamy leki działające ośrodkowo. Do tej grupy należy też lisinopril. Sugerowano, że ośrodkowe działanie może się wiązać z korzyściami dla pacjentów, wyrażonymi m.in. poprawą funkcji poznawczych. W jednym z niedawno przeprowadzonych badań porównywano wpływ na funkcje poznawcze inhibitorów konwertazy angiotensyny oddziałujących ośrodkowo z wpływem leków z tej samej grupy niewykazujących działania ośrodkowego u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera albo otępieniem naczyniopochodnym lub o mieszanej etiologii [7]. Na podstawie wyników uzyskanych w skali Standardised Mini- Mental State Examination na początku badania oraz po 6 miesiącach od włączenia leków u pacjentów niestosujących ich do tej pory w grupie otrzymującej leki działające ośrodkowo odnotowano poprawę wyniku wyjściowego, podczas gdy w drugiej grupie nastąpiło pogorszenie wyniku (+1,2 pkt vs -1,0 pkt; p = 0,001), a tym samym funkcji poznawczych. Inne badanie, przeprowadzone w zdrowej populacji, pokazało, że korzystny wpływ wyrażony redukcją ryzyka wystąpienia umiarkowanych zaburzeń funkcji poznawczych widoczny był tylko w przypadku nielicznych przedstawicieli klasy inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym lisinoprilu [8]. Mimo niewątpliwej skuteczności lisinoprilu nie można go traktować jak leku przeznaczonego wyłącznie do monoterapii nadciśnienia tętniczego. Ogłoszone w tym roku wytyczne dwóch towarzystw naukowych: Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, dotyczące nadciśnienia tętniczego mówią, że: monoterapia może spowodować skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego tylko u ograniczonej liczby pacjentów z nadciśnieniem, a większość osób wymaga połączenia co najmniej 2 leków w celu uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego [9]. Rycina 1 pokazuje sugerowany przez autorów wytycznych sposób postępowania w przypadku nieskuteczności leczenia. Warto zauważyć, że chociaż (jak wspomniano powyżej) farmakoterapia nadciśnienia tętniczego w praktyce często rozpoczynana jest od jednego preparatu, to w znaczącej większości przypadków kolejne etapy leczenia wiążą się z dołączeniem kolejnych leków. Natomiast, gdy rozpoczynamy leczenie u pacjenta, u którego występują znacznie podwyższone ciśnienie tętnicze i/lub wysokie bądź bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, często decydujemy się od razu na zastosowanie dwóch leków hipotensyjnych. Obecnie jest to wykonalne w praktyce lekarskiej ze względu na to, że na rynku farmaceutycznym istnieje wiele preparatów złożonych, zawierających połączenia lekowe dostosowane do indywidualnych potrzeb większości pacjentów, a samo ich stosowanie łączy się m.in. z lepszym przestrzeganiem zaleceń lekarskich, a przez to ze skuteczniejszym leczeniem. Przy wybieraniu preferowanego połączenia lekowego znowu należy sięgnąć do wytycznych z 2013 r. [9]. Dobrze znany dia- RYCINA 1 Wybór dalszego postępowania w przypadku nieosiągania docelowych wartości ciśnienia tętniczego [8]. Nieznacznie podwyższone ciśnienie tętnicze Niskie/umiarkowane ryzyko Wybierz między: Znacznie podwyższone ciśnienie tętnicze Wysokie/bardzo wysokie ryzyko Jeden lek hipotensyjny Połaczenie dwóch leków Zmień lek Ten sam lek w maksymalnej dawce To samo połączenie w maksymalnej dawce Dodaj trzeci lek Monoterapia w maksymalnej dawce Dwa leki w maksymalnych dawkach Inne połączenie dwulekowe Trzy leki w maksymalnych dawkach
26 Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny punkt widzenia kardiologa RYCINA 2 Połączenia grup leków hipotensyjnych wg wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2013 r. [9]. Diuretyki tiazydowe ment (ryc. 2) pokazuje, że grupami leków, których stosowanie łącznie z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest określane jako preferowane, są antagoniści wapnia oraz diuretyki tiazydowe. Również dla połączeń lisinoprilu z substancjami z obu tych grup dysponujemy badaniami klinicznymi potwierdzającymi ich skuteczność. Badanie przeprowadzone przez Naidu i wsp. udowodniło, że połączenie lisinoprilu z antagonistą wapnia (amlodipiną) skuteczniej niż każdy z tych leków w monoterapii obniża ciśnienie tętnicze [10]. Rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmhg, będące w opisywanym badaniu wartością docelową, osiągnęło ponad 3/4 pacjentów stosujących amlodipinę w dawce 2,5 mg/24 h w połączeniu z lisinoprilem w dawce 5 mg/24 h i prawie wszyscy pacjenci, u których dawki wynosiły odpowiednio 5 i 10 mg/ 24 h. W przypadku monoterapii odsetki te były znacznie niższe (np. ok. 25% pacjentów stosujących samą amlodipinę w dawce 2,5 mg/24 h). Należy również zauważyć, że połączenie obu leków przynosi dodatkowe korzyści. Stosowanie lisinoprilu już w ciągu 8 tygodni wiąże się z istotną redukcją mikroalbuminurii. Efektu tego nie udało się udowodnić dla amlodipiny [11]. Wracając do rekomendacji Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, warto zwrócić uwagę na sytuacje kliniczne, w których w leczeniu nadciśnienia tętniczego zalecane jest stosowanie zarówno antagonistów wapnia, jak i inhibitorów konwertazy angiotensyny [4]. Są to: choroba niedokrwienna serca, zespół metaboliczny, cukrzyca oraz albuminuria lub białkomocz. Dlatego też omawiane połączenie będzie korzystne dla pacjentów, u których z nadciśnieniem tętniczym współistnieje którakolwiek z wymienionych chorób. Niewątpliwie stanowią oni znaczny odsetek osób leczonych przez kardiologów. Inną opcją terapeutyczną jest dołączenie do lisinoprilu diuretyku. Jak przedstawiono na rycinie 2, obecnie preferowane są leki z grupy diuretyków tiazydowych, takie jak np. hydrochlorotiazyd. U pacjentów, u których nie uzyskano optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii lisinoprilem w dawce 20 mg/24, jego połączenie (20 mg/24 h) z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg/24 h zapewnia taką samą skuteczność leczenia jak zwiększenie dawki lisinoprilu do 40 mg [12]. Połączenie tych dwóch leków zapewniało skuteczną kontrolę docelowych wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmhg) u 81,5% pacjentów [13]. W tej samej grupie leczenie wiązało się z subiektywną poprawą jakości życia pacjentów. Klinicznym wykładnikiem skuteczności działania połączenia lisinopril/hydrochlorotiazyd był natomiast korzystny wpływ na regresję przerostu lewej komory serca, który odnotowano aż u 53% stosujących to połączenie [14]. Inhibitory konwertazy angiotensyny stosowane są w wielu schorzeniach układu sercowo-naczyniowego; stanowią jedną z grup leków częściej przepisywanych przez kardiologów w codziennej praktyce klinicznej. Istotny jest wybór w ramach tej grupy konkretnej substancji, która ma nie tylko udokumentowaną skuteczność, ale także posiada korzystny profil bezpieczeństwa zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi preparatami. Lisinopril stanowi dobrą alternatywę w leczeniu β-adrenolityki Inne leki hipotensyjne Inhibitory konwertazy angiotensyny Preferowane Przydatne w określonych sytuacjach klinicznych Możliwe Przeciwwskazane Antagoniści receptora angiotensyny II Antagoniści wapnia TABELA 1 Potwierdzony wpływ działania lisinoprilu na parametry hemodynamiczne oraz stężenia substancji biologicznie czynnych u leczonych pacjentów. Zmodyfikowano na podstawie: Simpson K. et al. [1]. lub rzutu serca, wskaźnika sercowego oraz frakcji wyrzutowej lewej komory. systemowego i płucnego oporu naczyniowego, obwodowego ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia krwi w prawym przedsionku i w tętnicach płucnych. Niewielki ( 8 uderzeń na minutę) lub częstości akcji serca. Stosowanie nie powoduje występowania objawowej hipotensji. stężeń angiotensyny II, aldosteronu i endoteliny w osoczu. lub stężenia ANP. stężenia reniny w osoczu. przepływu krwi przez nerki. Brak wpływu na stężenia katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny) w osoczu, ale u pacjentów z wysoką wyjściową sercową aktywnością adrenergiczną (wysokie stężenie noradrenaliny w zatokach wieńcowych) stosowanie lisinoprilu wiązało się ze aktywności adrenergicznej i gęstości receptorów β w miokardium. lub szczytowej zdolności pochłaniania tlenu podczas wysiłku.
27 nadciśnienia tętniczego w wielu grupach pacjentów, również tych z licznymi obciążeniami. Jego połączenia z substancjami takimi jak amlodipina czy hydrochlorotiazyd również odznaczają się wysoką skutecznością i z powodzeniem mogą być stosowane w wielu różnych grupach pacjentów. Konflikt interesów: Autor nie zgłasza konfliktu interesów. Adres do korespondencji dr n. med. Filip M. Szymański I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1 A tel.: (22) 599-19-58; fax: (22) 599-19-57 e-mail: filip.szymanski@wum.edu.pl Piśmiennictwo 1. Simpson K., Jarvis B.: Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure. Drugs 2000; 59: 1149-67. 2. Kawamura M., Imanishi M., Matsushima Y. et al.: A comparison of lisinopril with enalapril by monitoring plasma angiotensin II levels in humans. Jpn J. Pharmacol. 1990; 54: 143-9. 3. Lisinopril. Mosby s GenRx The complete reference for generic and brand drugs. 9th edition. Mosby Inc., St. Louis (MI) 1999. 4. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15: 55-82. 5. Conway J., Coats A.J., Bird R.: Lisinopril and enalapril in hypertension: a comparative study using ambulatory monitoring. J. Hum. Hypertens. 1990; 4: 235-9. 6. Laher M.S., Natin D., Rao S.K. et al.: Lisinopril in elderly patients with hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987; 9(Suppl. 3): S69-71. 7. Gao Y., O Caoimh R., Healy L. et al.: Effects of centrally acting ACE inhibitors on the rate of cognitive decline in dementia. BMJ Open 2013; 3pii: e002881. 8. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V. et al.; Italian Longitudinal Study on Aging Working Group: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of mild cognitive impairment. The Italian Longitudinal Study on Aging. Age (Dordr) 2013; 35: 441-53. 9. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013; 31: 1281-1357. 10. Naidu M.U., Usha P.R., Rao T.R. et al.: Evaluation of amlodipine, lisinopril, and a combination in the treatment of essential hypertension. Postgrad. Med. J. 2000; 76: 350-3. 11. Jalal S., Sofi F.A., Abass S.M. et al.: Effect of amlodipine and lisinopril on microalbuminuria in patients with essential hypertension: A prospective study. Indian J. Nephrol. 2010; 20: 15-20. 12. Pathé M.: Lisinopril-hydrochlorothiazide combination vs lisinopril for the treatment of hypertension. J. Hum. Hypertens. 1991; 5(Suppl. 2): 53-4. 13. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Fixed combination lisinopril plus hydrochlorothiazide in the treatment of essential arterial hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2007; 7: 377-82. 14. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al. Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2008; 8: 214-9.