PRACE POGL DOWE Ewa OTTO-BUCZKOWSKA Bo ena NOWOWIEJSKA Przemys³awa JAROSZ-CHOBOT Joanna STAÑCZYK Czy doustne leki przeciwcukrzycowe znajduj¹ zastosowanie w leczeniu m³odocianych chorych z ró nymi postaciami cukrzycy i stanami insulinoopornoœci? Could oral antidiabetic agents be useful in the management of different types of: diabetes and syndromes of insulin resistance in children and adolescents? Górnoœl¹skie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach Dodatkowe s³owa kluczowe: zaburzenia tolerancji glukozy insulinoopornoœæ cukrzyca cukrzyce monogenowe doustne leki przeciwcukrzycowe kontrola metaboliczna Additional key words: impaired glucose tolerance insulin resistance diabetes monogenic diabetes oral antidiabetic agents metabolic control Nie zg³oszono sprzecznoœci interesów Ró ne farmakologiczne próby mog¹ byæ wykorzystane dla poprawy homeostazy glukozy w oparciu o zró - nicowane sposoby dzia³ania. To farmakologiczne leczenie mo e byæ dostosowane indywidualnie dla okreœlonych typów pacjentów lub mo e byæ ³¹czone dla uzyskania lepszej kontroli. Metformina ma szerokie stosowanie u pediatrycznych pacjentów i jest uwa ana za najbardziej efektywny lek doustny. Dodatek metforminy do terapii insulinowej u pediatrycznych pacjentów z cukrzyc¹ typu 1 poprawia metaboliczn¹ kontrolê. Metformina dzia³a poprzez poprawê zu ycia glukozy i redukcjê w¹trobowej produkcji glukozy. U wielu pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 hiperglikemia mo e byæ redukowana poprzez zmianê diety i aktywnoœæ fizyczn¹, jakkolwiek niektórzy pacjenci z cukrzyc¹ typu 2 i stanami insulinoopornoœci, wymagaj¹ farmakoterapii dla poprawy metabolicznej kontroli. Pierwszym stosowanym lekiem doustnym powinna byæ metformina. Dzieci z bardziej zaawansowan¹ dysfunkcj¹ komorek b, wymagaj¹ insulinoterapii. Niektóore monogenowe formy cukrzycy mog¹ byæ efektywnie leczone preparatami sulfonylomocznika. Various pharmacological approaches can be used to improve glucose homeostasis. These pharmacological treatments may be used individually for certain types of patients, or may be combined to provide a more ideal glycaemic control. Metformin is widely used in pediatric patients and is considered to be the most effective oral agent. Addition of metformin to insulin in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus improves metabolic control. Metformin acts by promoting glucose utilization and reducing hepatic glucose production. In many patients with type 2 diabetes, hyperglycemia can be reduced with appropriate changes in diet and exercise, however, some patients with type 2 diabetes and insulin resistance syndromes need pharmacological therapy to improve their metabolic control. The first oral agent used should be metformin. More severe pancreatic beta-cell dysfunction in the group of children requires insulin therapy. Some forms of monogenic diabetes can be successfully managed by sulphonylurea agents. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Ewa Otto-Buczkowska 44-100 Gliwice, ul. Jasnogórska 16/21 e-mail em.buczkowski@pro.onet.pl W populacji rozwojowej najczêstszym schorzeniem, wynikaj¹cym z nieprawid³owej sekrecji i dzia³ania insuliny, jest autoimmunologiczna cukrzyca typu 1. Obecnie wiemy jednak, e u m³odocianych pacjentów wystêpowaæ mo e wiele innych postaci cukrzycy a tak e stanów insulinoopornoœci [9,41,42,43,45]. Czêstoœæ wystêpowania poszczególnych zaburzeñ sprawia, e lekiem najczêœciej stosowanym u m³odocianych chorych jest insulina. Coraz szersze zastosowanie znajduj¹ jednak doustne leki wp³ywaj¹ce na sekrecjê insuliny a tak e na wra liwoœæ tkanek na jej dzia³anie. Stosowanie leczenia tymi lekami u m³odocianych chorych jest ograniczone warunkami reje- stracji leków. Zgodnie jednak z dyrektyw¹ europejsk¹ stwierdzaj¹c¹, e w uzasadnionych przypadkach lekarz mo e zastosowaæ u dzieci lek stosowany u osób doros³ych [11], leki takie stosowane s¹ równie u m³odocianych pacjentów, wa ne jest jednak wyraÿne udokumentowanie zasadnoœci ich zastosowania w dokumentacji chorego. Cukrzyca typu 1 o pod³o u autoimmunologicznym Istot¹ tej choroby jest destrukcja komórek b wysp trzustki i postêpuj¹ce za tym zmniejszanie siê sekrecji insuliny. Tempo tego procesu mo e byæ bardzo ró ne, najszybciej przebiega on zwykle u dzieci naj- 388 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 E. Otto-Buczkowska i wsp.
m³odszych. Charakterystyczne dla tego typu cukrzycy jest wystêpowanie okresu remisji, przy czym jest to zwykle remisja czêœciowa, w czasie której konieczne jest utrzymywanie insulinoterapii. Wystêpuje zwykle w czasie pierwszych kilku tygodni/miesiêcy po rozpoznaniu choroby i trwa ró nie d³ugo, najczêœciej kilka tygodni lub kilka miesiêcy. Przebieg cukrzycy typu 1 jest z regu³y chwiejny, nak³ada siê na to szereg czynników. U dzieci najm³odszych trudnoœci w utrzymaniu metabolicznego wyrównania zwi¹zane s¹ z bardzo nieprzewidywalnym ich zachowaniem siê, a dotycz¹cym ³aknienia i aktywnoœci fizycznej. Trudnoœci te pog³êbiaj¹ czêste, w tych grupach wiekowych, schorzenia infekcyjne. U m³odzie y w okresie pokwitania wp³yw na niestabilnoœæ glikemii ma tzw. fizjologiczna insulinoopornoœæ, burza hormonalna towarzysz¹ca procesom pokwitania a tak e czêsta niestabilnoœæ emocjonalna [42]. St¹d te okreœlaj¹c cele, jakie chcemy osi¹gn¹æ w leczeniu mówimy o prawie normoglikemii. Leczeniem z wyboru jest insulinoterapia. Dla osi¹gania mo liwie najlepszego metabolicznego wyrównania w cukrzycy typu 1 stosowana jest zwykle intensywna funkcjonalna insulinoterapia, przy czym u m³odocianych chorych jest ona regu³¹. Realizowana jest b¹dÿ metod¹ wielokrotnych wstrzykniêæ b¹dÿ, coraz czêœciej, metod¹ ci¹g³ego podskórnego wlewu insuliny przy u yciu osobistej pompy insulinowej. Trudnoœci w osi¹ganiu po ¹danych celów w leczeniu, wystêpuj¹ce pomimo maksymalizacji edukacji pacjenta i/lub jego opiekunów, stosowaniu prawid³owego ywienia a tak e aktywnoœci fizycznej, sk³aniaj¹ do poszukiwania leków wspomagaj¹cych osi¹ganie tych celów. Podejmowane s¹ wiêc próby zastosowania leków doustnych jako leczenia wspomagaj¹cego. W cukrzycy typu 1 najczêœciej stosowana jest metformina. Dotyczy to doros³ych pacjentów, ale tak e m³odocianych chorych [15]. Meyer i wsp. [37] stosowali metforminê jako leczenie wspomagaj¹ce terapiê insulinow¹ prowadzon¹ metod¹ ci¹g³ego podskórnego wlewu insuliny. Stwierdzili, e taka terapia pozwala na poprawê wyrównania przy równoczesnym obni eniu dobowej dawki insuliny. Na korzystny wp³yw zastosowania metforminy jako leczenia wspomagaj¹cego w cukrzycy typu 1 wskazuj¹ równie badania przeprowadzone w grupie m³odych doros³ych z nadwag¹ [39]. Ostatnie lata przynios³y te wiele publikacji omawiaj¹cych próby zastosowania metforminy jako leczenia wspomagaj¹cego insulinoterapiê w cukrzycy typu 1 u m³odocianych chorych. W grupie 30 m³odocianych pacjentów (œrednia wieku 16,9 ±1,6 lat) Sarnblad i wsp. [49] przeprowadzili ocenê 3 miesiêcznego zastosowania metforminy jako leczenia wspomagaj¹cego, oceniaj¹c poziom HbA 1 c oraz dobow¹ dawkê insuliny. Stwierdzili znamienne obni enie poziomu hemoglobiny glikowanej z 9,6 do 8,7% (p<0,05). Obwodowe zu ycie glukozy uzale nione od stê enia insuliny we krwi by³o zwiêkszone w grupie otrzymuj¹cych metforminê (p<0,05) w porównaniu z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Autorzy ci stwierdzili, e metformina poprawia metaboliczn¹ kontrolê u m³odocianych chorych na cukrzycê typu 1. Efekt ten jest skojarzony ze wzrostem obwodowego zu ycia glukozy w wyniku wzrostu insulinowra liwoœci. Równie badania Urakami i wsp. [57] nad zastosowaniem metforminy jako leczenia wspomagaj¹cego w grupie 9 m³odocianych pacjentów w wieku 18,1 ± 3,0 lat z cukrzyc¹ typu 1 i nadwag¹ (BMI 24,2 ± 1,8 ) oraz wysokim poziomem HbA1c (9,5 ± 1,2%), niezale nie od stosowania wysokich dawek insuliny (74,0 ± 31,2 j/ dobê) potwierdzi³y, i dodatek metforminy w dawce 500-750 mg dziennie w ci¹gu roku daje poprawê metabolicznego wyrównania. Uzyskano obni enie poziomu HbA1c, obni enie wskaÿnika BMI oraz zapotrzebowania na insulinê. Autorzy uwa aj¹, e stosowanie metforminy jako leczenia wspomagaj¹cego insulinoterapie u m³odzie y i m³odych doros³ych z cukrzyc¹ typu 1 jest skuteczne i bezpieczne. Hamilton i wsp. [17] w swoich badaniach przeprowadzonych w grupie 27 m³odocianych chorych z cukrzyc¹ typu 1 i wysokim zapotrzebowaniem na insulinê (>1 j/kg/ dobê) i poziomem HbA1c >8%, oceniali insulinowra liwoœæ, poziom HbA 1 c, zapotrzebowanie na insulinê i BMI na pocz¹tku i na zakoñczenie 3 miesiêcznej obserwacji. Stwierdzono obni enie poziomu HbA 1 c w stosunku do grupy otrzymuj¹cej placebo (p<0,05) i obni enie dobowej dawki insuliny (p<0,05) stê enie glukozy na czczo obni y- ³o siê znamiennie (p<0,05). Nie obserwowano wzrostu czêstoœci incydentów ciê kiej hipoglikemii. Nie stwierdzono znamiennych zmian w pomiarze insulinowra liwoœci z zastosowaniem testu szybkiego do ylnego obci¹ enia glukoz¹ (FSIGT: frequently sampled intravenous glucose tolerance test). Autorzy uwa aj¹, e w³¹czenie leczenia wspomagaj¹cego przy u yciu metforminy mo e mieæ korzystny wp³yw na wyrównanie metaboliczne zw³aszcza u m³odzie y w okresie pokwitania z wysokim wskaÿnikiem BMI. Korzystny wp³yw metforminy mo e byæ wynikiem zmniejszenia w¹trobowego wyrzutu glukozy a tak e obni enia masy cia³a w wyniku zmniejszenia ³aknienia. Interesuj¹ce s¹ ostatnio opublikowane badania Bhat i wsp. [4] nad zastosowaniem leków z grupy tiazolidynedionów jako leczenia wspomagaj¹cego w leczeniu chorych z cukrzyc¹ typu 1 przez okres 6 miesiêcy. Autorzy zastosowali pioglitazon w grupie 30 m³odocianych chorych, po okresie pokwitania, z cukrzyc¹ typu 1 trwaj¹c¹ rok lub wiêcej, bez nadwagi (wskaÿnik BMI w granicach 18-24,9 kg/m 2 ). W omawianych badaniach stwierdzono znamienne obni enie poposi³kowego stê enia glukozy we krwi oraz poziomu HbA 1 c, zmian takich nie obserwowano w grupie kontrolnej, otrzymuj¹cej placebo. Nie stwierdzono wp³ywu leku na wielkoœæ wskaÿnika BMI oraz na zapotrzebowanie na insulinê. Autorzy uwa aj¹, e pioglitazon jest nowoczesnym i efektywnym lekiem wspomagaj¹cym insulinoterapiê u szczup³ych chorych z cukrzyc¹ typu 1. Leki tej grupy zwiêkszaj¹ komórkowe dzia³anie insuliny, nie wp³ywaj¹c na jej sekrecjê, stosowane s¹ jako uwra liwiaczie na jej dzia³anie. Pobudzaj¹ receptory zlokalizowane w obrêbie j¹dra komórkowego (PPAR-g). Leki te znajduj¹ zastosowanie g³ównie w leczeniu cukrzycy typu 2, ale coraz wiêcej jest doniesieñ o ich zastosowaniu równie w terapii cukrzycy typu 1. Na korzyœci wynikaj¹ce z zastosowania metforminy oraz tiazolidynedionów jako leczenia wspomagaj¹cego terapie insulinow¹ w cukrzycy zwracali uwagê równie Strowig i Raskin [54,55], podkreœlaj¹c ich dzia³anie zwiêkszaj¹ce insulinowra liwoœæ a tak e supresyjne dzia³anie tych leków na w¹trobowy wyrzut glukozy. Autorzy ci stwierdzili korzystne dzia³anie rozyglitazonu u doros³ych oty³ych chorych z cukrzyc¹ typu 1, z objawami opornoœci na dzia³anie insuliny, uzyskuj¹c poprawê wyrównania glikemii i kontroli ciœnienia têtniczego krwi [54]. Wyjaœnieniem dla korzystnego wp³ywu leków doustnych jest ich dzia³anie poprawiaj¹ce wra liwoœæ na dzia³anie insuliny. W cukrzycy typu 1, obok zasadniczego zaburzenia jakim jest deficyt insuliny, wystêpuje równie insulinoopornoœæ [48]. Ma ona ró - ne pod³o e, obok wspomnianej wy ej fizjologicznej insulinoopornoœci zwi¹zanej z rozpoczêciem procesu powitania, wystêpowaæ mog¹ u chorych z cukrzyc¹ typu 1 tak e inne zaburzenia os³abiaj¹ce dzia³anie insuliny, zarówno o pod³o u genetycznym jak i œrodowiskowym. Wczeœnie ujawniaj¹ca siê cukrzyca typu 2 Drug¹ postaci¹ cukrzycy, coraz czêœciej rozpoznawan¹ u m³odocianych pacjentów, jest wieloczynnikowa, wczeœnie ujawniaj¹ca siê cukrzyca typu 2. Podobnie jak u doros³ych, jej etiopatogeneza nie jest do koñca wyjaœniona. W jej wystêpowaniu rolê odgrywaj¹ zarówno predyspozycje genetyczne, jak i w du ej mierze czynniki œrodowiskowe. Narastaj¹c¹ liczbê przypadków cukrzycy typu 2 u dzieci i m³odzie y wi¹ e siê z nieprawid³owym stylem ycia, coraz powszechniej wystêpuj¹c¹ oty³oœci¹ oraz brakiem aktywnoœci fizycznej. Obraz kliniczny zwykle jest wyraÿnie ró ny ni w cukrzycy typu 1, charakteryzuje siê wystêpowaniem czynników ryzyka takich jak oty³oœæ, rodzinne obci¹ enie cukrzyc¹ typu 2, oty³oœci¹, nadciœnieniem, dyslipidemi¹. Narastanie objawów jest zwykle powolne, co mo e byæ przyczyn¹ opóÿnienia rozpoznania choroby, zwykle nie wystêpuje kwasica ketonowa, ale jej wyst¹pienie nie wyklucza rozpoznania cukrzycy typu 2. U pacjentów tych zwykle nie stwierdza siê obecnoœci przeciwcia³ przeciwko antygenom komórki b lub miano ich jest niskie, chocia ostatnio jednak ten pogl¹d podlega weryfikacji [19]. Stê enie C-peptydu jest > 0,5 ng/ml [29]. W leczeniu cukrzycy typu 2, podobnie jak u osób doros³ych, podstaw¹ jest dieta oraz zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej. Jeœli pomimo zastosowania zmiany stylu ycia objawy utrzymuj¹ siê, co ma miejsce czêsto u m³odzie y w okresie pokwitania, kiedy sumuje siê insulinoopornoœæ zwi¹zana z chorob¹ z insulinoopornoœci fizjologiczn¹, konieczne mo e staæ siê w³¹czenie farmakoterapii. Lekiem z wyboru jest metformina, chocia obecnie pojawiaj¹ siê doniesienia o stosowaniu innych leków tak e u m³odocianych pacjentów [10]. Czasem konieczne jest zastosowanie, zwykle krótkotrwa³ej, insulinoterapii [50]. Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 389
Uk³ad fenotypowy cukrzycy typu 2 (hiperglikemia, oty³oœæ, dyslipidemia i insulinoopornoœæ) jest podobny u doros³ych i u dzieci. Dlatego odpowiedÿ na terapiê metformin¹ u dzieci mo e byæ podobna jak stwierdzana u doros³ych. Wielooœrodkowe randomizowane badanie bezpieczeñstwa i skutecznoœci stosowania metforminy u dzieci z cukrzyc¹ typu 2, przeprowadzone w grupie 82 dzieci w wieku od 10 do 16 lat, przez Jonesa i wsp. [26] wykaza³o, e metformina w dawce do 2,000 mg/ dobê (jako dodatek do standardowej diety i aktywnoœci fizycznej), poprawia kontrolê glikemii u pediatrycznych pacjentów z cukrzyc¹ typu 2. Efekt obserwuje siê pocz¹wszy od 2 tygodnia po rozpoczêciu leczenia. W badaniach tych dzia³anie metforminy wyra a³o siê znamiennym obni eniem stê enia glukozy na czczo i poziomu HbA 1 c, podobnie jak u doros³ych. Redukcja stê enia glukozy na czczo u dzieci po zastosowaniu metforminy w dawce do 2000 mg/ dobê, wynosi³a 2,4 mmol/l (42,9 mg/dl). Podobnie korzystny wp³yw stosowania metforminy stwierdzony zosta³ w randomizowanym badaniu [36], gdzie znamienn¹ statystycznie redukcjê poziomu HbA1c uzyskano w grupie 82 dzieci po 8 tygodniowym leczeniu metformin¹. W badaniu tym u 106 dzieci zastosowano leczenie skojarzone insulin¹ i metformin¹. W tej grupie badanych uzyskano redukcjê zarówno poziomu HbA 1 c jak i redukcjê masy cia³a po rocznym stosowaniu tego leczenia. U oko³o 1/3 badanych mo na by³o zaprzestaæ stosowania insuliny a utrzymanie kontroli glikemii mo - liwe by³o przy kontynuowaniu leczenia metformin¹. Uznano, e jakkolwiek zastosowanie metforminy u dzieci z typem 2 cukrzycy jest ograniczone, to metformina jest u ytecznym doustnym dodatkiem a nawet alternatyw¹ w stosunku do iniekcji insuliny. Metformina u niektórych pacjentów pozwala na zrezygnowanie z insulinoterapii. Odmienne wyniki przedstawili Kadmon i Gruppuso [27]. W grupie 18 m³odocianych chorych z cukrzyc¹ typu 2 stwierdzili pogorszenie kontroli glikemii po przejœciu z terapii insulin¹ na leczenie metformin¹. Autorzy zwracaj¹ uwagê, e móg³ to byæ skutek postrzegania swojej choroby przez pacjentów jako mniej powa nej po zmianie terapii z insuliny na metforminê. Silverstein i Rosenbloom [51] poddali ocenie wyniki leczenia cukrzycy typu 2 u 130 pediatrycznych pacjentów. W badanej grupie 44% chorych leczonych by³o lekami doustnymi (w monoterapii lub w terapii skojarzonej), w tym 71% otrzymywa³o metforminê, 46% pochodne sulfonylomocznika, 9% tiazolidynediony a 4% meglitynidy. U pozosta³ych dzieci stosowano terapiê insulinow¹. Rutynowo u wszystkich stosowano leczenie dietetyczne i aktywnoœæ fizyczn¹. U pacjentów z miernie wyra onymi objawami leczenie rozpoczynano od zastosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, przy silniej wyra onych objawach (ketoza, ketoacidoza, wysokie stê enie glukozy) leczenie rozpoczynano od terapii insulin¹. Zuhri-Yafi i wsp. [60] przeanalizowali sposób leczenia cukrzycy typu 2 w grupie 25 m³odocianych chorych, którzy w chwili rozpoznania choroby mieli 8 do 15 lat. Najczêœciej stosowane by³o ³¹czenie insulinoterapii z metformin¹ lub stosowana by³a metformina jako monoterapia. U wszystkich pacjentów wskaÿnik BMI by³ powy ej 85 percentyla. U 92% badanych stwierdzano obecnoœæ acanthosis nigricans. Autorzy uwa aj¹, e najkorzystniejsze wyniki leczenia uzyskiwane s¹ przy ³¹cznym zastosowaniu insuliny i metforminy. Wielu pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 mo e redukowaæ hiperglikemiê poprzez zmianê diety oraz zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej. Jeœli jednak poziom HbA 1 c utrzymuje siê >7,5% konieczna jest farmakoterapia dla poprawy metabolicznej kontroli. Stosowane s¹ ró ne doustne leki jak inhibitory alfa-glukozydazy, pochodne sulfonylomocznika i metformina. Metformina u pediatrycznych pacjentów jest uwa ana za najbardziej efektywny doustny lek [1,28,58]. Jest efektywnym i bezpiecznym lekiem i jest rekomendowana dla leczenia cukrzycy typu 2 u dzieci i m³odzie y [36]. W niektórych przypadkach stosowana jest w po³¹czeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insulin¹ dla efektywnej stabilizacji glikemii. Metformina reguluje glikemiê poprzez redukcjê w¹trobowej produkcji glukozy, wzrost wra liwoœci na dzia³anie insuliny i redukcje jelitowej absorpcji glukozy, bez wzrostu sekrecji insuliny [38,59]. Pewien problem stanowiæ mog¹ przypadki cukrzycy typu 2 u m³odszych dzieci z uwagi na ograniczenia w rejestracji tych leków. W oœrodkach zagranicznych preparaty metforminy stosowane s¹ zwykle u pacjentów od 10 roku ycia. W wielu krajach u m³odocianych chorych stosowane s¹ równie inne doustne leki przeciwcukrzycowe [58]. Castells [6] omawiaj¹c leczenie cukrzycy typu 2 u 35 dzieci rasy Afro-Amerykañskiej, zwraca uwagê, e w najm³odszych grupach wiekowych bardzo szybko dochodzi do g³êbokiej dysfunkcji komórek b, tak- e w cukrzycy typu 2 i dzieci te wymagaj¹ leczenia insulin¹. Dyskusja o leczeniu ma³ych dzieci z cukrzyc¹ typu 2 trwa nadal Podjête ostatnio wielooœrodkowe badania nad zastosowaniem rozyglitazonu u m³odocianych chorych dla optymalizacji leczenia cukrzycy typu 2, mia³y na celu sprawdzenie hipotezy, e agresywna redukcja insulinoopornoœci we wczesnym stadium cukrzycy typu 2 jest korzystna dla przed³u onej kontroli glikemii tak jak i redukcji towarzysz¹cych nieprawid³owoœci i czynników ryzyka. Przedstawiono zastosowanie terapii metformin¹ w po³¹czeniu z rozyglitazonem oraz w po³¹czeniu z programem intensywnego stylu ycia. Program TODAY (The Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) obejmowa³ 800 pacjentów w wieku 10-17 lat, u których obserwacjê prowadzono oko³o 4 lata (2-6 lat). Badanie rozpoczynano u chorych <2 lat od rozpoznania cukrzycy, u których nie stwierdzono obecnoœci przeciwcia³ a stê enie C- peptydu by³o >0,6 ng/ml. Stosowano metforminê, metforminê + rozyglitazon, metforminê + zmiana stylu ycia, a jeœli nie uzyskano normalizacji i HbA 1 c utrzymywa³o siê >8% w³¹czano insulinê (glarginê) [56]. Au- torzy podkreœlaj¹ znaczenie zmiany stylu ycia oraz obni enia masy cia³a. Wielooœrodkowe randomizowane badania nad stosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych przeprowadzili Gottschalk i wsp. [16] w grupie 285 m³odocianych chorych w wieku 8-17, z rozpoznan¹ cukrzyc¹ typu 2. U badanych chorych w okresie 24 tygodni stosowano monoterapiê pochodn¹ sulfonylomocznika trzeciej generacji glimepirydem b¹dÿ metformin¹. Stwierdzono porównywalne obni enie poziomu HbA 1 c przy statystycznie znamiennej ró nicy wskaÿnika BMI. U leczonych glimepirydem stwierdzono istotny statystycznie wzrost masy cia³a. Prowadzone te by³y badania nad zastosowaniem metforminy w grupach ryzyka, bez klinicznie jawnej cukrzycy [12]. Badania przeprowadzono w grupie 29 m³odocianych chorych rasy czarnej i bia³ej w wieku od 12 do 19 lat, z BMI powy ej 30 kg/m 2. Kryteriami w³¹czenia do badania by³o: 1) stê enie insuliny na czczo powy ej 15 µu/ml; i 2) wystêpowanie cukrzycy typu 2 u krewnych pierwszego lub drugiego stopnia. U wszystkich pacjentów stê enie glukozy na czczo by³o <110 mg/dl (6,1 mmol/l) a poziom HbA 1 c ± 6,0%. Wszyscy badani mieli wzrost i stopieñ dojrzewania zgodny z kalendarzowym, nie stwierdzano hirsutyzmu, nasilonego tr¹dziku czy zaburzeñ menstruacji sugeruj¹cych policystycznoœæ jajników. U 8 badanych stwierdzano acanthosis nigricans. Po wykonaniu podstawowych badañ laboratoryjnych, zastosowano metforminê lub placebo przez okres 6 miesiêcy. Analizowano wp³yw metforminy na BMI, stê enie leptyny w surowicy, tolerancjê glukozy i lipidemiê. Zastosowano metodê podwójnej œlepej próby bez stosowania specjalnej restrykcyjnej diety. Metformina powodowa³a obni enie wskaÿnika BMI i redukcjê stê enia leptyny u dziewcz¹t. Przeciwnie, w grupie otrzymuj¹cej placebo, wskaÿnik BMI i stê enie leptyny w surowicy wzrasta³o. Metformina powodowa³a progresywne obni anie stê enia glukozy na czczo i redukcjê stê enia insuliny na czczo. W grupie kontrolnej, otrzymuj¹cej placebo, stê enie glukozy na czczo wzrasta³o, a stê enie insuliny na czczo nie zmienia³o siê. Insulinowra liwoœæ wzrasta³a w grupie otrzymuj¹cej metforminê. Nie stwierdzono znamiennych ró nic w poziomie HbA 1 c, lipidogramie oraz poziomie mleczanów u pacjentów otrzymuj¹cych metforminê w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Metformina by³a dobrze tolerowana przez wiêkszoœæ pacjentów. Autorzy uwa aj¹, e wczesne wykrywanie i leczenie oty³oœci u m³odocianych pacjentów z rodzinnym obci¹ eniem cukrzyc¹ typu 2 mo e przerwaæ narastanie nadwagi i insulinoopornoœci, które mog¹ prowadziæ do nietolerancji glukozy w doros³ym yciu. Srinivasan i wsp. [52] przeprowadzili randomizowane badania w grupie 28 oty- ³ych chorych w wieku 9-18 lat z objawami insulinoopornoœci bez ustalonego rozpoznania cukrzycy. U badanych przeprowadzono analizê wp³ywu metforminy w porównaniu z placebo na zachowanie siê insulinoopornoœci. Stwierdzono korzystny wp³yw metforminy na obni enie wskaÿnika BMI oraz wzrost 390 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 E. Otto-Buczkowska i wsp.
insulinowra liwoœci. Korzystny wp³yw metforminy u dzieci oty³ych stwierdzi³ równie, w ostatnio opublikowanych badaniach Freemark [13,14]. Stosowanie metforminy mo e byæ efektywnym uzupe³nieniem diety i zwiêkszonej aktywnoœci fizycznej w redukcji stê enia glukozy i insuliny na czczo, normalizacji masy cia³a i zmniejszaæ ryzyko wyst¹pienia cukrzycy typu 2 w wybranych grupach pacjentów. Podobnie korzystne wyniki zastosowania metforminy dla redukcji masy cia³a i insulinoopornoœci uzyskane w grupie m³odocianych pacjentów przedstawili ostatnio Love-Osborne i wsp. [32]. Równie inni autorzy potwierdzaj¹ korzystny wp³yw stosowania metforminy w leczeniu oty³oœci i insulinoopornoœci u m³odocianych pacjentów [3,18]. Jak ju wspomniano w populacji wieku rozwojowego najczêœciej rozpoznawan¹ postaci¹ cukrzycy jest autoimmunologiczna cukrzyca typu 1. Jednak coraz czêœciej rozpoznaje siê tak e inne postaci cukrzycy a w tym wielogenow¹ cukrzycê typu 2 a tak e przypadki monogenowych form choroby cukrzycê noworodkow¹, cukrzycê mitochondrialn¹ a tak e nieautoimmunologiczn¹ cukrzycê typu MODY [20,33]. Monogenowe formy cukrzycy s¹ konsekwencj¹ rzadkich mutacji pojedynczych genów. Cukrzyca MODY (maturity onset diabetes of the young) Jest ona najlepiej poznan¹ i najczêstsz¹ z form monogenowych. Jest to postaæ charakteryzuj¹ca siê znacznymi zaburzeniami w zakresie sekrecji insuliny, która dziedziczy siê w sposób autosomalny dominuj¹cy. Obecnie opisanych jest 6 typów MODY, zwi¹zane s¹ one z szeœcioma genami: hepatocytowy czynnik j¹drowy 4a (HNF-4a), glukokinaza, HNF-1a, czynnik 1 promotora insuliny (IPF-1), hepatocytowy czynnik j¹drowy 1b (HNF-1b) oraz NEUROD1. Wiele wskazuje na to, e istniej¹ jeszcze inne, dot¹d niezidentyfikowane geny, odpowiedzialne za autosomaln¹, dominuj¹c¹ cukrzycê typu 2. Podtypy te ró ni¹ siê nie tylko umiejscowieniem defektu genetycznego ale tak e czêstoœci¹ wystêpowania w ró nych populacjach. Ró nice dotycz¹ tak e dynamiki narastania objawów klinicznych oraz wystêpowania powik³añ naczyniowych. Dla cukrzycy typu MODY charakterystyczne jest: - ujawnianie siê choroby u osób m³odych (zwykle przed 25 r..), - d³ugi okres (zwykle ponad 5 lat) trwania cukrzycy bez koniecznoœci insulinoterapii, - autosomalny dominuj¹cy sposób dziedziczenia. W typie MODY rodzinne obci¹ enie jest bardzo wyraÿne, wystêpuje regularnie i udaje siê wykazaæ zwi¹zki rodzinne i wystêpowanie choroby w przynajmniej 3 pokoleniach, dotyczy jednak zwykle jednego z rodziców. Z regu³y cukrzyca ma doœæ ³agodny przebieg, znaczna hiperglikemia z towarzysz¹c¹ kwasic¹ ketonow¹ przy rozpoznaniu choroby w zasadzie wyklucza rozpoznanie MODY. Oty³oœæ w cukrzycy typu MODY w zasadzie nie wystêpuje, ale obecnoœæ nadwagi nie wyklucza takiego rozpoznania. Ostateczne rozpoznania cukrzycy MODY a tak e jej typu mo liwe jest jedynie na podstawie badañ genetycznych, jednak pewne cechy w klinicznym przebiegu choroby pozwalaj¹ na podjecie przypuszczenia takiego rozpoznania. Najczêstszymi postaciami jest MODY2 oraz MODY3. Obecnie wiadomo, e cukrzyca typu MODY, pomimo pozornie ³agodnego przebiegu, równie prowadzi do wystêpowania powik³añ, dotyczy to zw³aszcza MODY1 i MODY3 w typie MODY2 powik³ania przewlek³e wystêpuj¹ rzadziej, wi¹ e siê to prawdopodobnie z mniej nasilon¹ hiperglikemi¹. Leczenie cukrzycy typu MODY zale y od rodzaju genetycznego zaburzenia. Dzieci i m³odzie z defektem dotycz¹cym mutacji genu glukokinazy lub czynnika mutacji transkrypcji, dla uzyskania prawid³owej kontroli glikemii wymagaj¹ pocz¹tkowo jedynie prawid³owego zdrowego ywienia. Progresja zaburzeñ czynnoœci komórek b u niektórych dzieci z transkrypcj¹ czynnika mutacji mo e powodowaæ koniecznoœæ w³¹czenia doustnych leków przeciwcukrzycowych. Postaæ z mutacj¹ dotycz¹c¹ transkrypcji genu HNF-1a mo e byæ wra liwa na ma³e dawki pochodnych sulfonylomocznika. Jedna trzecia pacjentów z mutacj¹ HNF-1a mo e wymagaæ leczenia insulin¹, lecz to zwykle dotyczy ju okresu doros³oœci. Wczesna diagnostyka genetyczna ma znaczenie, pozwala bowiem na zastosowanie w³aœciwego leczenie np. zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika w MODY3 a tak e pozwala na profilaktykê powik³añ o charakterze mikroangiopatii, które mog¹ byæ skutkiem wieloletniego trwania nie zdiagnozowanych zaburzeñ metabolicznych. W typie MODY2 czêsto wystarczaj¹cym leczeniem jest modyfikacja diety oraz aktywnoœæ fizyczna. Jeœli leczenie dietetyczne oraz zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej nie powoduj¹ uzyskania zadawalaj¹cej kontroli metabolicznej, skuteczne mog¹ okazaæ siê doustne leki p/cukrzycowe takie jak pochodne sulfonylomocznika i metformina, rozwa- yæ tak e mo na zastosowanie tiazolidynodionów i inhibitorów a-glukozydazy. Leczenie insulin¹ nie powinno byæ opóÿniane, jeœli nie uzyskuje siê w³aœciwej kontroli glikemii. Rodzaj koniecznej terapii insulinowej mo e byæ momentem pomocnym w ró nicowaniu ³agodnie przebiegaj¹cych postaci cukrzycy typu 1 od innych postaci cukrzycy. Jeœli w cukrzycy typu MODY lub wielogenowej wczeœnie ujawniaj¹cej siê cukrzycy typu 2, w chwili rozpoznania choroby, konieczne by³o wdro enie insulinoterapii to stosunkowo szybko mo liwe staje siê jej przerwanie i kontrola glikemii przy pomocy diety, wysi³ku fizycznego i ewentualnie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Prowadzenie takiej terapii mo liwe jest zwykle przez ponad 5 lat, podczas gdy w cukrzycy typu 1, jeœli nawet wystêpuje remisja to rzadko jest ona ca³kowita i na ogó³ trwa stosunkowo krótko kilka dni, tygodni, miesiêcy, zwykle jednak nie d³u ej jak 2 lata. Zapotrzebowanie na insulinê w cukrzycy nie bêd¹cej cukrzyc¹ typu 1 nie przekracza zwykle 0,5 j/kg m.c. a czêsto jest ni sze od 0,3 j/kg m.c., co w cukrzycy typu 1, poza okresem remisji, zdarza siê rzadko. Przetrwa³a cukrzyca noworodkowa (PNDM: permanent neonatal diabetes mellitus) W okresie noworodkowym wyst¹piæ mo e przejœciowa cukrzyca noworodkowa (TNDM: transient neonatal diabetes mellitus), która ustêpuje najczêœciej po kilku tygodniach, ale tak e przetrwa³a cukrzyca noworodkowa, która ma charakter trwa³y i jest zwi¹zana z genetycznym defektem komórki b. Przypadki cukrzycy przed ukoñczeniem 6 miesi¹ca ycia wymagaj¹ weryfikacji rozpoznania w kierunku PNDM. Dzieci takie rodz¹ siê z ni sz¹ mas¹ urodzeniow¹, co mo e sugerowaæ niedobór insuliny ju w okresie ycia p³odowego. W takich przypadkach nale y przeprowadziæ badania w kierunku mutacji genów, przy czym w pierwszej kolejnoœci dotyczy to genu KCJN11, który koduje wra liw¹ na ATP podjednostkê Kir6.2 kana³u potasowego komórek b wysp trzustkowych. Leczeniem z wyboru w cukrzycy zwi¹zanej z mutacj¹ podjednostki Kir6.2 jest zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika, zwykle stosowane s¹ formy o zmodyfikowanym uwalnianiu. Pochodne sulfonylomocznika maj¹ zdolnoœæ do ³¹czenia siê z receptorem 1 sulfonylomocznika (SUR1), bêd¹cym tak e podjednostk¹ kana³u potasowego. ¹czenie siê pochodnych sulfonylomocznika z bia³kiem SUR1 powoduje zamykanie kana³u potasowego w mechanizmie niezale nym od ATP. Stwierdzono, e u pacjentów z mutacj¹ w obrêbie Kir6.2 w odpowiedzi na do ylnie podany sulfonylomocznik nastêpuje sekrecja insuliny. To pozwoli³o na rewizjê dotychczas stosowanej terapii insulin¹ i zast¹pienie jej pochodnymi sulfonylomocznika, co u wiêkszoœci pacjentów z tym defektem pozwala na ca³kowite odstawienie insuliny, tak e u dzieci najm³odszych. Dotyczy to chorych, u których cukrzyca jest jedynym efektem mutacji Kir6.2 [7,8,34,35,46,61]. Inna forma utrwalonej cukrzycy noworodków jest zwi¹zana z nosicielstwem podwójnej mutacji w genie glukokinazy. Wszystkie dzieci z utrwalon¹ cukrzyc¹ noworodków na pod³o u upoœledzonej funkcji glukokinazy charakteryzuj¹ siê nisk¹ mas¹ urodzeniow¹ i pocz¹tkiem zachorowania bezpoœrednio po urodzeniu. Cukrzyca ma klinicznie ciê ki przebieg ze znaczn¹ hiperglikemi¹ i czêsto kwasic¹ ketonow¹ na pocz¹tku choroby. Ta postaæ wymaga stosowania insulinoterapii. Cukrzyca mitochondrialna (mitochondria diabetes) Jest to cukrzyca wtórna do mutacji w DNA mitochondrialnym, charakteryzuje siê zaburzeniem sekrecji insuliny. Mo e ona wystêpowaæ jako jednostka samodzielna b¹dÿ jako czêœæ zespo³u MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Strokelike Episodes) lub zespo³u Kearns-Sayre'a. Czêœæ chorych wymaga insulinoterapii od pocz¹tku choroby. U innych mimo pocz¹tkowo dobrej odpowiedzi na pochodne sulfonylomocznika, po kilku latach Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 391
trwania choroby zachodzi koniecznoœæ wdro enia insulinoterapii. Metformina, z uwagi na du e ryzyko kwasicy mleczanowej, jest przeciwwskazana. Zespo³y przebiegaj¹ce z insulinoopornoœci¹ U m³odocianych pacjentów mo e wystêpowaæ szereg zespo³ów, którym towarzyszy insulinoopornoœæ. Jednym z nich jest zespó³ policystycznych jajników (PCOS), w zespole tym insulinoopornoœci towarzyszy hiperinsulinemia [44]. Badania, w których stosowano leki obni aj¹ce insulinemiê b¹dÿ zwiêkszaj¹ce insulinowra liwoœæ, wykaza³y, i opanowania hiperinsulinemii i insulinoopornoœci mo e zmniejszyæ hiperandrogenizm, a tym samym ograniczyæ zaburzenia funkcji rozrodczych i wyst¹pienie powik³añ sercowo-naczyniowych. W zespole tym, podobnie jak w innych stanach przebiegaj¹cych z towarzysz¹ca insulinoopornosci¹, bardzo wa n¹ role odgrywa zmiana trybu ycia tzn. zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej i nawyków ywieniowych i redukcja ewentualnej nadwagi. W razie niedostatecznej skutecznoœci takiego leczenia konieczne mo e byæ wdro enie farmakoterapii. W leczeniu insulinoopornoœci u osób doros³ych stosuje siê leki z grupy biguanidów, tiazolidynediony i ewentualnie akarbozê. U pacjentów m³odocianych, z uwagi na warunki rejestracji, lekiem z wyboru jest metformina [22,23]. W randomizowanych badaniach Ibanez i de Zegher [22] w grupie 32 dziewcz¹t w wieku 13-16 lat i 22 m³odych kobiet w wieku 17-21 lat, z zespo³em PCOS, bez towarzysz¹cej oty³oœci, zastosowali u czêœci losowo dobranych chorych leki hormonalne a u czêœci po³¹czenie niesterydowego leku o dzia³aniu antyandrogenowym z metformin¹. Stwierdzili korzystne dzia³anie tej drugiej metody leczenia. Pozwala ona bowiem na utrzymanie równowagi adipocytokin oraz korzystnej kompozycji cia³a a co za tym idzie mo e mieæ znaczenie w prewencji powik³añ w uk³adzie sercowo-naczyniowym u kobiet z zespo³em PCOS. Dziewczynki z nisk¹ mas¹ urodzeniow¹ i przyspieszonym dojrzewaniem Podejmowane te by³y próby zastosowania metforminy u dziewczynek z nisk¹ mas¹ urodzeniow¹ i ze zbyt wczesnym rozpoczynaniem siê okresu pokwitania. Badania takie przeprowadzili Ibánez i wsp. [21] w grupie 10 nieoty³ych dziewcz¹t w wieku 16,8 lat, które w wywiadzie mia³y przedwczesne rozpoczêcie pokwitania i które wykazywa³y objawy hiperandrogenizmu z towarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ i dyslipidemi¹. Zastosowano u nich 6-miesiêczn¹ kuracjê metformin¹, pozwoli³o to na zredukowanie hiperinsulinemii, hirsutyzmu i hiperandrogenizmu, poprawie uleg³ lipidogram. Zdaniem autorów metformina powoduje wzrost kr¹- ¹cej globuliny wi¹ ¹cej steroidy p³ciowe (SHBG sex-hormone-binding globulin), obni enie androgenów w surowicy i redukcjê 17-hydroksyprogesteronu (17OHP), co mo e os³abiaæ aktywnoœæ jajnikowego P450c17. Badania przeprowadzone przez Ibánez i wsp. [24] u dziewczynek w wieku 8-9 lat, z nisk¹ mas¹ urodzeniow¹, u których wczeœnie rozpocz¹³ siê proces pokwitania, tendencja do wczesnego wyst¹pienia menarche i wczesne zatrzymanie wzrastania. Obecnie u wiêkszoœci z tych dziewczynek nie stosuje siê leczenia. U dziewczynek tych stwierdza siê opornoœæ na dzia³anie insuliny, co mo e sprzyjaæ przyspieszeniu procesu pokwitania i w konsekwencji powodowaæ niedobór wzrostu w okresie doros³oœci. Autorzy podjêli próbê zwiêkszenia insulinowra liwoœci poprzez zastosowanie metforminy. Stwierdzili, e leczenie metformin¹ daje wyd³u enie procesu pokwitania œrednio o 1 rok (p<0,01), pozwala na osi¹gniêcie wzrostu zbli onego do normy (p<0,01) i utrzymanie szczup³ej sylwetki cia³a (p<0,001). W badaniu tym podawanie metforminy by³o tak e skojarzone z obni eniem insulinoopornoœci, stê enia leptyny i IGF-I oraz podwy szeniem poziomu SHBG (globulina wi¹ ¹ca hormony p³ciowe) i peptydu wi¹ ¹cego IGF-1oraz z popraw¹ profilu lipidów. Autorzy wysuwaj¹ wniosek, e zastosowanie metforminy przez okres 36 miesiêcy u dziewczynek, z nisk¹ mas¹ urodzeniow¹ i wczesnym rozpoczêciem pokwitania, normalizuje progresjê procesu pokwitania, opóÿnia wyst¹pienie menarche i przyspiesza wzrastanie. Te dane sugeruj¹ koncepcjê, e insulina odgrywa wa n¹ rolê w regulacji procesu pokwitania. W innej grupie dziewczynek z nisk¹ masa urodzeniow¹, u których cechy rozpoczynajacego siê pokwitania wyst¹pi³y < 8 r.. Inez i wsp. [25] podjêli próbê spowolnienia procesu pokwitania poprzez zastosowanie metforminy. Leczenie metformin¹ by³o skojarzone z obni eniem masy tkanki t³uszczowej i obni eniem poziomu leptyny w surowicy oraz spowolnieniem procesu pokwitania. Podobnie korzystny wp³yw zastosowania metforminy u dziewcz¹t z nisk¹ mas¹ urodzeniow¹ i zbyt wczesnym w stosunku do normy rozpoczêtym procesem pokwitania stwierdzili Ong i wsp. [40], którzy obserwowali spowolnienie procesu pokwitania, zwiêkszenie insulinowra liwoœci, poprawê profilu lipidemii, normalizacje rozwoju fizycznego. Ostatnio pojawi³y siê doniesienia o zastosowaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych u dzieci z ró nymi zaburzeniami neurologicznymi. Jedno z doniesieñ [31] dotyczy 39 m³odocianych chorych w wieku 10-17 lat leczonych lekami psychotropowymi, u których w wyniku leczenia dosz³o do wyst¹pienia zaburzeñ metabolizmu glukozy w wyniku nadmiernego przyrostu masy cia³a i obni enia wra liwoœci na dzia³anie insuliny. U chorych tych stwierdzono korzystne efekty po zastosowaniu metforminy. Inne z doniesieñ [5] poœwiêcone jest zastosowaniu pioglitazonu 25 dzieci autystycznych w wieku 7,9 ± 0,7 lat. Autorzy uwa aj¹, e ocena przydatnoœci leku w tej grupie dzieci wymaga dalszych badañ. Obserwacje w³asne równie wskazuj¹ na przydatnoœæ zastosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, zw³aszcza metforminy, u m³odocianych chorych z ró nymi postaciami cukrzycy oraz innymi zaburzeniami metabolizmu glukozy i insulinoopornoœci¹ [53]. Dla oceny insulinoopornoœci u m³odocianych chorych, wiêkszoœæ autorów za przydatne uznaje ocenianie wskaÿnika insulinoopornoœci (insulin resistance: HOMA-IR) oraz wskaÿnika insulinowra liwoœci (quantitative insulin-sensitivity check index: QU- ICKI) [2,30,47]. Podsumowanie Na podstawie przedstawionego piœmiennictwa oraz obserwacji w³asnych nale y zwróciæ uwagê na coraz szersze zastosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych w populacji m³odocianych chorych z ró nymi postaciami cukrzycy i zaburzeniami metabolizmu glukozy, tak e bez klinicznie jawnej cukrzycy. Dotyczy to g³ównie metforminy, która jest uwa ana za lek stosunkowo bezpieczny, tak e u m³odocianych chorych. Stosowana jest ona g³ównie w cukrzycy typu 2 a tak e w innych zespo- ³ach z wyraÿnymi cechami insulinoopornoœci. Znajduje jednak równie zastosowanie u chorych z cukrzyc¹ klasyfikowan¹ jako cukrzyca typu 1, ale z wyraÿnymi cechami insulinoopornoœci, jako lek wspomagaj¹cy insulinoterapiê [45]. Drug¹ grupa leków s¹ leki z grupy sulfonylomocznika najnowszych generacji, znajduj¹ce zastosowanie g³ównie w cukrzycach monogenowych. Podejmowane s¹ te próby stosowania leków z grupy tiazolidynedionów. Piœmiennictwo 1. Alemzadeh R., Ellis J., Calhoun M., Kichler J.: Predictors of metabolic control at one year in a population of pediatric patients with type 2 diabetes mellitus: a retrospective study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006, 19, 1141. 2. Atabek M.E., Pirgon O.: Assessment of insulin sensitivity from measurements in fasting state and during an oral glucose tolerance test in obese children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007, 20,187. 3. Atabek M.E., Pirgon O.: Use of metformin in obese adolescents with hyperinsulinemia: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2008, 21, 339. 4. Bhat R., Bhansali A., Bhadada S., Sialy R.: Effect of pioglitazone therapy in lean type1 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 2007, 78, 349. 5. Boris M., Kaiser C.C., Goldblatt A. et al.: Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children. J. Neuroinflammation. 2007, 4, 3. 6. Castells S.: Management of hyperglycemia in minority children with type 2 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15, (Suppl. 1), 531. 7. Chan Y.M., Laffel L.M.: Transition from insulin to glyburide in a 4-month-old girl with neonatal diabetes mellitus caused by a mutation in KCNJ11. Pediatr. Diabetes 2007, 8, 235. 8. Codner E., Flanagan S.E., Ugarte F. et al.: Sulfonylurea treatment in young children with neonatal diabetes: dealing with hyperglycemia, hypoglycemia, and sick days. Diabetes Care 2007, 30, e28. 9. Craig M.E., Hattersley A., Donaghue K.: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2006-2007. Definition, epidemiology and classification. Pediatr. Diabetes 2006, 7, 343. 10. Drzewoski J.: Doustne leki hipoglikemizuj¹ce (OHD) w terapii cukrzycy typu 2 u dzieci i m³odzie y. [W:] Cukrzyca patogeneza, diagnostyka, leczenie. Otto-Buczkowska E. (red.), Borgis, Warszawa 2005,108. 11. European Agency for the Evaluation of Medical Products CPMP/EWP/462/95, London 1995. 12. Freemark M., Bursey D.: The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes. Pediatrics 2001, 07, E55. 392 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 E. Otto-Buczkowska i wsp.
13. Freemark M.: Pharmacotherapy of childhood obesity: an evidence-based, conceptual approach. Diabetes Care 2007, 30, 395. 14. Freemark M.: Liver dysfunction in paediatric obesity: a randomized, controlled trial of metformin. Acta Paediatr. 2007, 96, 1326. 15. Gomez R., Mokhashi M.H., Rao J. et al.: Metformin adjunctive therapy with insulin improves glycemic control in patients with type 1 diabetes mellitus: a pilot study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15, 1147. 16. Gottschalk M., Danne T., Vlajnic A., Cara J.F.: Glimepiride versus metformin as monotherapy in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized, single-blind comparative study. Diabetes Care 2007, 30, 790. 17. Hamilton J., Cummings E., Zdravkovic V. et al.: Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003, 26, 138. 18. Harden K.A., Cowan P.A., Velasquez-Mieyer P., Patton S.B.: Effects of lifestyle intervention and metformin on weight management and markers of metabolic syndrome in obese adolescents. J. Am. Acad. Nurse Pract. 2007, 19, 368. 19. Hathout E.H., Thomas W., El-Shahawy M. et al.: Diabetic autoimmune markers in children and adolescents with type 2 diabetes. Pediatrics 2001, 107, E102. 20. Hattersley A., Bruining J., Shield J. et al.: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2006-2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children. Pediatr. Diabetes 2006, 7, 352. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids =17212604&dopt=Abstract 21. Ibánez L., Valls C., Potau N. et al.: Sensitization to insulin in adolescent girls to normalize hirsutism, hyperandrogenism, oligomenorrhea, dyslipidemia, and hyperinsulinism after precocious pubarche. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 3526. 22. Ibánez L., de Zegher F.: Ethinylestradioldrospirenone, flutamide-metformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism: opposite effects on adipocytokines and body adiposity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 1592. 23. Ibánez L., de Zegher F.: Low-dose flutamidemetformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in nonobese adolescents and women. Fertil. Steril. 2006, 86, (Suppl. 1), S24. 24. Ibánez L., Valls C., Ong K. et al.: Metformin therapy during puberty delays menarche, prolongs pubertal growth, and augments adult height: a randomized study in low-birth-weight girls with early-normal onset of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 2068. 25. Ibánez L., Ong K., Valls C. et al.: Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 2888. 26. Jones K.L., Arslanian S., Peterokova V.A. et al.: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002, 25, 89. 27. Kadmon P.M., Gruppuso P.A.: Glycemic control with metformin or insulin therapy in adolescents with type 2 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1185. 28. Kapellen T.M., Bottner A., Galler A. et al.: [Treatment of adolescents with type 2 diabetes]. Klin Padiatr. 2004, 216, 57. 29. Katz L.E., Jawad A.F., Ganesh J. et al.: Fasting c-peptide and insulin-like growth factor-binding protein-1 levels help to distinguish childhood type 1 and type 2 diabetes at diagnosis. Pediatr. Diabetes 2007, 8, 53. 30. Keskin M., Kurtoglu S., Kendirci M. et al.: Homeostasis model assessment is more reliable than the fasting glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivity check index for assessing insulin resistance among obese children and adolescents. Pediatrics 2005, 115, e500. 31. Klein D.J., Cottingham E.M., Sorter M. et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of metformin treatment of weight gain associated with initiation of atypical antipsychotic therapy in children and adolescents. Am. J. Psychiatry 2006, 163, 2072. 32. Love-Osborne K., Sheeder J., Zeitler P.: Addition of metformin to a lifestyle modification program in adolescents with insulin resistance. J. Pediatr. 2008, 152, 817. 33. Ma³ecki M.T.: Monogenowe formy cukrzycy. [W:] Cukrzyca typu 1. Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wroc³aw 2006, 169. 34. Malecki M.T., Skupien J., Klupa T. et al.: Transfer to sulphonylurea therapy in adult subjects with permanent neonatal diabetes due to KCNJ11-activating mutations evidence for improvement in insulin sensitivity. Diabetes Care 2007, 30, 147. 35. Malecki M.T., Mlynarski W.: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 607. 36. Metformin: new indication. Useful for some children with type 2 diabetes. Prescrire Int. 2007, 16, 50. [No authors listed] 37. Meyer L., Bohme P., Delbachian I. et al.: The benefits of metformin therapy during continuous subcutaneous insulin infusion treatment of type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2002, 25, 2153. 38. Mithieux G., Guignot L., Bordet J.C., Wiernsperger N.: Intrahepatic mechanisms underlying the effect of metformin in decreasing basal glucose production in rats fed a high-fat diet. Diabetes 2002, 51, 139. 39. Moon R.J., Bascombe L.A., Holt R.I.: The addition of metformin in type 1 diabetes improves insulin sensitivity, diabetic control, body composition and patient well-being. Diabetes Obes. Metab. 2007, 9, 143. 40. Ong K., de Zegher F., Valls C. et al.: Persisting benefits 12-18 months after discontinuation of pubertal metformin therapy in low birthweight girls. Clin. Endocrinol (Oxf). 2007, 67, 468. 41. Otto Buczkowska E., Jarosz Chobot P., Benduch M.: Cukrzyca wtórna. Medycyna Metaboliczna 2003, 7, 49. 42. Otto Buczkowska E., Jarosz Chobot P.: Obrazy kliniczne insulinoopornoœci u m³odocianych pacjentów. Lekarz 2005, 3, 50. 43. Otto-Buczkowska E.: Insulinoopornoœæ i hiperinsulinemia - czynniki ryzyka zespo³u metabolicznego w populacji rozwojowej. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw. 2005, 11, 109. 44. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P., Deja G.: Wczesne metaboliczne nieprawid³owoœci - insulinoopornoœæ, hiperinsulinemia, zaburzenia tolerancji glukozy i cukrzyca u dziewcz¹t z zespo³em policystycznych jajników. Przegl. Lek. 2006, 63, 234. 45. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P., Machnica.: Diabetes mellitus type 1, type 2 or type 1.5 - dilemmas in making proper diagnosis. Diabet. Doœw. Klin. 2008, 8, 1. 46. Pearson E.R., Flechtner I., Njolstad P.R. et al.: Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 467. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db= PubMed& list_uids= 16885550&dopt=Abstract 47. Reinehr T., Andler W.: Changes in the atherogenic risk factor profile according to degree of weight loss. Arch. Dis. Child. 2004, 89, 419. 48. Reinehr T., Schober E., Wiegand S. et al.: Betacell autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus: subgroup or misclassification? Arch. Dis. Child. 2006, 91, 473. 49. Sarnblad S., Kroon M., Aman J.: Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomised placebo-controlled trial with aspects on insulin sensitivity. Eur. J. Endocrinol. 2003, 149, 323. 50. Sellers E.A., Dean H.J.: Short-term insulin therapy in adolescents with type 2 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1561. 51. Silverstein J.H., Rosenbloom A.L.: Treatment of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000, 13, (Suppl. 6), 1403. 52. Srinivasan S., Ambler G.R., Baur L.A. et al.: Randomized, controlled trial of metformin for obesity and insulin resistance in children and adolescents: improvement in body composition and fasting insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 2074. 53. Stañczyk J., Jarosz-Chobot P., Otto-Buczkowska E.: Zastosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych w praktyce pediatrycznej - obserwacje w³asne. Endokrynol. Pol. 2008, 59, 434. 54. Strowig S.M., Raskin P.: The effect of rosiglitazone on overweight subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 1562. 55. Strowig S.M., Raskin P.: Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 633. 56. The TODAY Study Group, Zeitler P., Epstein L., Grey M. et al.: Treatment options for type 2 diabetes in adolescents and youth: a study of the comparative efficacy of metformin alone or in combination with rosiglitazone or lifestyle intervention in adolescents with type 2 diabetes. Pediatr. Diabetes 2007, 8, 74. 57. Urakami T., Morimoto S., Owada M., Harada K.: Usefulness of the addition of metformin to insulin in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus. Pediatr. Int. 2005, 47, 430. 58. Urakami T.: How should we treat type 2 diabetes in youth? Pediatr. Endocrinol. Rev. 2005, 3, 33. 59. Zhou G., Myers R., Li Y. et al.: Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001, 108, 1167. 60. Zuhri-Yafi M.I., Brosnan P.G., Hardin D.S.: Treatment of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15 (Suppl. 1), 541. 61. Zung A., Glaser B., Nimri R., Zadik Z.: Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to an activating mutation in Kir6.2. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5504. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd= Retrieve&db=PubMed&list_uids=15531505&dopt=Abstract Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 5 393