Farmakokinetyka. Interakcje leków z innymi lekami.

Farmakokinetyka. Interakcje leków z innymi lekami.

FARMAKOKINETYKA LEKÓW Farmakokinetyka zajmuje się losem (ruchem) leków w ustroju w oparciu o metody matematyczne. Na podstawie matematycznej analizy pomiarów stężenia leku we krwi lub moczu, można uzyskać szereg dodatkowych informacji pomocnych w skutecznej terapii. Jest nauką o tym: jak lek może się absorbować do krwi lub innych płynów fizjologicznych, jak ulega rozmieszaniu do miejsc jego działania jak lek jest wydalany po uprzednim ewentualnym zmetabolizowaniu. 2

FARMAKOKINETYKA LEKÓW cd. Podstawowe pojęcia farmakokinetyczne Kompartment. Termin ten określa hipotetyczną przestrzeń organizmu obejmującą te tkanki i narządy, w których lek pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie. Kompartment centralny = krew + narządy silnie ukrwione Kompartment tkankowy = tkanki i narządy słabiej ukrwione 3

W dużym uproszczeniu organizm można traktować jako układ jednokompartmentowy, gdy rozmieszczenie leku w całym ustroju jest identyczne (to samo stężenie we wszystkich tkankach) - warunkiem jest bardzo szybka dystrybucja. Dwkompartmentowy tj. centralny (układ krążenia) i tkankowy. Możliwy jest także model trójkompartmentowy, z dodatkowym kompartmentem głębokim np. tkanka tłuszczowa Zależnie od tego, z jakim modelem mamy do czynienia stosujemy odpowiednie wzory matematyczne dla obliczeń stałych farmakokinetycznych.

Podstawowe pojęcia farmakokinetyczne cd. Stała absorpcji k a (tylko dla podania pozanaczyniowego) określa stałą procesu z jaką lek z podania pozanaczyniowego będzie wchłonięty do krwioobiegu w określonym czasie. Stała eliminacji k e - (w modelu jednokompartmentowym) lub k (w modelu dwukompartmentowym), oznacza stałą szybkości znikania leku z ustroju.

AUC powierzchnia pod krzywą (area under the curve) - jest to pole pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu. Pole pod krzywą jest miarą dostępności biologicznej leku. C max - maksymalne stężenie leku we krwi. t max, - czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne. 6

Biodostępność określa Ułamek dawki leku dostający się do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym podaniu leku i szybkość z jaką ten proces zachodzi. Zwykle porównywane do podania dożylnego (tej samej dawki) Wyrózniamy: bezwzględna dostępność biologiczną względną dostępność biologiczną 7

Bezwzględna dostępność biologiczna leku dotyczy porównania ilości leku wchłoniętego do krwi z badanej postaci po podaniu właściwą drogą dla danej postaci w stosunku do ilości leku znajdującego się we krwi po podaniu dożylnym w tej samej dawce W przypadku podania dożylnego biodostępność wynosi 100%. Na biodostępność leku mają wpływ takie czynniki jak, postać leku (uwalnianie), droga podania i różne czynniki wpływające na wchłanianie leku. Względną dostępność biologiczną określa się celem porównania danego leku z lekiem standardowym w tej samej postaci farmaceutycznej. 8

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji (Vd) jest podstawowym parametrem, który opisuje procesy rozmieszczania leków. Vd = Ilość leku w ustroju/c C - stężenie Ta objętość nie identyfikowana z żadną fizjologiczną objętością, ale odpowiada hipotetycznej objętości (przestrzeni) płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak w osoczu krwi.

Klirens Klirens jest miarą zdolności ustroju do eliminacji leków. Parametr ten odgrywa ważną rolę szczególnie przy długotrwałym podawaniu leków, przy zmieniających się stanach patofizologicznych pacjenta.. CL = stała eliminacji / C C - stężenie Klirens leku, podobnie jak klirens kreatyniny oznacza ilość osocza (krwi) jaka jest oczyszczona z leku w jednostce czasu wskutek jego wydalania przez nerki.

Klirens jest jednym z najważniejszych parametrów farmakokinetycznych, który powinien być brany pod uwagę podczas ustalania zasad racjonalnego dawkowania leku. Klirens dla większości leków jest stały dla terapeutycznych dawek leku. To oznacza, że eliminacja leku jest bezpośrednio proporcjonalna do jego stężenia.

Okres półtrwania Okres półtrwania (t 0,5 ) jest czasem, w którym ilość leku lub stężenie leku w ustroju zostanie zmniejszona o połowę. W najprostszym przypadku, dla modelu jednokompartmentowego, okres półtrwania może być bardzo łatwo obliczony i może być używany, jako parametr pomagający w sposobie dawkowania leku. t 0,5 = ln 2/k e = 0,693/k e Okres półtrwania jest parametrem, który zmienia się jako funkcja zarówno klirensu (CL) jak i objętości dystrybucji (V d ). Podlega on bowiem równaniu: t 0,5 = 0,693 V d /CL = 0,693/k e

Interakcja - definicja Interakcja leków jest zjawiskiem polegającym na wzajemnym oddziaływaniu podanych jednocześnie kilku leków, w wyniku którego zmienia się końcowy efekt działania niektórych z nich. Skutki interakcji leków mogą być zarówno korzystne jak i niekorzystne. 13

Interakcje leków Najczęstsze przyczyny występowania interakcji leków: polipragmazja zjawisko samoleczenia współistniejące choroby stosowanie alternatywnych metod leczenia (ziołolecznictwo, homeopatia). 14

Przyczyny występowania interakcji leków: to Polipragmazja - pojęcie tyczy stosowania równoczesnego kilku leków. Leczenie kilkoma lekami jednocześnie zwiększa możliwość wystąpienia efektów niekorzystnych. Wyjątek stanowi leczenie np.: - choroby nowotworowej, - nadciśnienia, - choroby wrzodowej, - grużlicy gdzie stosuje się kilka leków jednocześnie (o tym samym profilu terapeutycznym a różnych objawach ubocznych) by zmniejszyć ich działania niepożądane np. hepatotoksyczne, nefrotoksyczne lub zapobiec wytworzeniu się oporności tzw. polipragmazja celowana.

Interakcje leków polipragmazja - przy stosowaniu kilku leków równocześnie niebezpieczeństwo interakcji wzrasta ze wzrostem liczby leków, sięgając: dwa leki ~13% cztery leki ~38% ponad siedem ~80% 16

Efektem interakcji może być: Zmniejszenie/nasielnie siły działania leków, Skrócenie/wydłużenie czasu działania, Pojawienie się nowego działania nie występującego przy stosowaniu leków osobno. Nasilenie objawów niepożądanych czy toksycznych. 17

Interakcje leków Mechanizmy interakcji często są bardzo złożone i mogą mieć miejsce na poziomie mechanizmu działania (farmakodynmiczne) lub w czasie procesów farmakokinetycznych: uwalniania zakreślonej postaci, wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku oraz przemian biochemicznych leku główne w wątrobie i w przewodzie pokarmowym. Niektóre interakcje poznano dzięki przypadkowi, inne w wyniku wieloletniej, wnikliwej obserwacji lekarskiej. Należy zdawać sobie sprawę, że rynek farmaceutyczny rozwija się bardzo dynamicznie i co roku wprowadzanych jest do lecznictwa dziesiątki leków (tylko w Polsce zarejestrowanych jest obecnie ponad 11.500 leków). Stąd bardzo wiele interakcji jest jeszcze nie znanych. Wymaga to bowiem często wielu lat obserwacji.

Interakcje farmakodynamiczne (koergizm) Jest to wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego przez równoczesnie zastosowane leki na poziomie receptora efektora. Wyróżniamy dwa rodzaje interakcji: - synergizm - antagonizm 19

Interakcje farmakokinetyczne - występują w okresie, w którym ustala się stężenie leków w tkankach i płynach ustrojowych w wyniku procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji, wydalania. W okresie tym jeden lek może wywierać wpływ na procesy farmakokinetyczne drugiego leku i prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia jego stężenia w organizmie.

Interakcje leków po podaniu doustnym Interakcje dotyczące wchłaniania leku (wchłanianie większości leków w jelicie cienkim[200-300 m2] przez dyfuzję bierną), Czynniki wpływające na zmianę biodostępności leków: leki uszkadzające powierzchnię wchłaniania jelit np. leki przeciwnowotworowe pokarm, kwasowość zasadowość treści jelitowej Transporter: P-glycoprotein (P-gp) Cytochrom P450 (CYPs): CYP3A4 21

Interakcje leków z pokarmem Nie wszystkie interakcje leków z określonymi produktami spożywczymi i mechanizmy tych zależności zostały dokładnie zbadane i wyjaśnione. Wiele z interakcji pomiędzy żywnością a lekami, które dotychczas poznano, wiąże się z procesami zachodzącymi w czasie wchłaniania leku, zwłaszcza, gdy lek przyjmowany jest do 1,5 godziny przed posiłkiem, w trakcie spożywania pokarmu lub w ciągu 2 godzin po jedzeniu.

Interakcje w fazie wchłaniania cd. zmiana ph treści pokarmowej Mleko podwyższa ph soku żołądkowego dlatego jego spożycie wraz ze środkami przeczyszczającymi zawierającymi bisakodyl może doprowadzić do rozpuszczenia otoczki tabletek w żołądku, a nie w jelicie cienkim. Uwolniony lek już w żoładku może spowodować silne podrażnienie błony śluzowej żołądka i wystąpienie u pacjenta nudności i bólu brzucha. Natomiast podwyższenie ph soku żołądkowego zmniejsza wchłanianie leków np. cefuroksymu, chinolonów p-bakteryjnych, ketokonazolu.

Wpływ leków zobojętniających sok żołądkowy oraz osłaniających śluzówkę żołądka na wchłanianie leków przeciwbakteryjnych LEK I LEK II EFEKT norfloksacyna ciprofloksacyna sukralfat Maalox sukralfat Maalox 99% 91% 87% 85% cafaleksyna Maalox 18% cefiksamina Maalox 12% doksycylina Maalox 85%

Leki, których przyjmowanie z pokarmem zmniejsza ich objawy uboczne: cefiksim amoksycylina z kwasem klawulanowym cefradyna klaritromycyna metronidazol sulfasalazyna trimetoprim 26

Wpływ pożywienia na szybsze i zwiększone wchłanianie leków Wpływ na to mają głównie tłuszcze zawarte w posiłkach spożywanych z lekami bardzo dobrze rozpuszczalnymi w tłuszczach, emulgowanych przez kwasy żółciowe. Emulsja tłuszczowa staje się w tym przypadku nośnikiem dla leku i przez to jego wchłanianie istotnie wzrasta. Przykładem mogą być interakcje tłuszczu pokarmowego z lekami: o przeciwgrzybiczymi, o niektórymi lekami hipotensyjnymi, o przeciwpasożytniczymi. Interakcje te mogą narazić chorego na wystąpienie takich objawów niepożądanych jak: bóle i zawroty głowy, kaszel, świąd, zmiany skórne i łysienie.

Nie wszystkie interakcje leków z określonymi produktami spożywczymi i mechanizmy tych zależności zostały dokładnie zbadane i wyjaśnione. Wiele z interakcji pomiędzy żywnością a lekami, które dotychczas poznano, wiąże się z procesami zachodzącymi w czasie wchłaniania leku, zwłaszcza, gdy lek przyjmowany jest do 1,5 godziny przed posiłkiem, w trakcie spożywania pokarmu lub w ciągu 2 godzin po jedzeniu.

Dystrybucja leków w organizmie Teoretycznie, obecność leku we krwi powinna czynić lek dostępnym dla wszystkich części ciała, ale tak nie jest ze względu na to, że: istnieją różnice w stopniu wiązania leków z białkami krwi i tkanek, istnieją różnice wynikające ze zdolności przenikania leku przez poszczególne błony biologiczne, występują różnice miejscowe ph w poszczególnych częściach ciała, istnieją różnice rozpuszczalności leku we krwi i w różnych tkankach, istnieją różnice w wielkości narządów, istnieją różnice w ukrwieniu narządów np. silnie ukrwione są nerki, wątroba, mózg, słabo ukrwione są kości, tkanka tłuszczowa. 31

Dystrybucja leków w organizmie cd. Wiązanie leków z białkami osocza Dystrybucja może być ograniczona z powodu wiązania leku przez białka krwi, głównie albuminy i występujące w znacznie mniejszej ilości 1-glikoproteiny, które wiążą przeważnie leki o charakterze zasadowym np. chloropromazynę, imipraminę, lidokainę, propranolol. 32

stopień wiązania leków z białkami decyduje o zdolności dyfuzji antybiotyku do tkanek,do ogniska zakażenia, bo dyfunduje tylko forma niezwiązana zmiana ph krwi zmienia właściwości sorpcyjnych białek - leki zakwaszające powodują zwiększenie wiązania leków kwaśnych a leki alkalizujące powodują zwiększenie wiązania leków zasadowych

ponieważ wiązanie leków przez białka krwi jest nieselektywne, stąd wiele leków o podobnej fizykochemicznych właściwościach może współzawodniczyć ze sobą lub z substancjami endogennymi o miejsca wiążące. leki silnie wiążące się z albuminami tzw. wypieracze - fenylobutazon, salicylany, sulfonamidy powodują zwiększenie frakcji wolnej słabo wiązanych leków, np. pochodnych hydroksykumaryny, leków przeciwcukrzycowych doustnych, co prowadzi do zwiększenia siły ich działania i toksyczności lub skrócenia czasu działania.

Metabolizm (M) - biotransformacja Metabolizm leków przebiega z udziałem reakcji chemicznych pod wpływem układów enzymatycznych i jest ważnym czynnikiem wpływającym na efekt farmakodynamiczny leków. Głównym zadaniem procesu biotransformacji jest przygotowanie leku do wydalenia z organizmu np. przekształcenia lipofilnych, niepolarnych związków w łatwo rozpuszczalne w wodzie (hydrofilne metabolity), które mogą być wydalone z moczem. 35

36

W wyniku przemian lek najczęściej traci swą biologiczną aktywność, jednak niekiedy powstają metabolity o takiej samej, mniejszej lub większej aktywności, niż lek macierzysty. W procesie biotransformacji mogą powstać również toksyczne metabolity.

Biotransformacja leku metabolit metabolit metabolit aktywny nieaktywny toksyczny np. 14-hydroksyklarytromycyna np. hydrazyna 38

Biotransformacja leków Podstawowym procesem fazy I jest proces utleniania. Istotną rolę w tym procesie pełni cytochrom P450 stanowiący bardzo liczną rodzinę monoksydaz. Istnieje wiele izoenzymów (odmian) oznaczonych skrótem CYP (CYP1-CYP12) co oznacza numer rodu a litery z cyfrą arabską oznaczają rodziny. 39

-rodzina białek zawierających cząsteczkę hemu. - odpowiadają za metabolizm endogennych i egzogennych substancji (leków, związków występujących w pokarmie i środowisku) - CYP-y odpowiadają za ~50% metabolizmu leków w wątrobie 40

Interakcje na poziomie biotransformacji W zakresie biotransformacji leki mogą wzajemnie oddziaływać na szybkość ich metabolizmu, mogą hamować lub przyspieszać metabolizm drugiego leku. Ten sam lek może być substratem, inhibitorem, lub aktywatorem danego enzymu, albo różnych enzymów, może zatem wpływać na metabolizm nie tylko jednego leku, lecz wielu różnych leków. 41

indukcja enzymatyczna - jeden lek może przyspieszać metabolizm drugiego leku przez wzmaganie aktywności enzymów mikrosomalnych, co powoduje zmniejszenie stężenia i skrócenia t 0,5 wielu leków, a to w konsekwencji najczęściej prowadzi do osłabienia efektu leczniczego i niespodziewanych rezultatów np. nieoczekiwana ciąża, przy jednoczesnym stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych i leków indukujących enzymy wątrobowe (barbiturany).

Odmiana izoenzymu CYP 1A2 2C9 Przykłady leków indukujących cytochrom P450 Substancje i leki indukujące aktywność izoenzymu rifampicyna, benzo[a]piren(dym papierosowy), brukuły, brukselka rifampicyna, barbiturany (głównie fenobarbital), Leki których metabolizm jest przyspieszany barbiturany. paracetamol, klozapina, teofilina, kofeina barbiturany, chloropromazyna, fenytoina, NLPZ 2E1 izoniazyd, etanol paracetamol, halotan, teofilina 3A4 rifampicyna, terbinafina, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital karbamazepina, diltiazem, ketokonazol, midazolam, terfenadyna, statyny, cyklosporyny 43

Indukcja enzymatyczna może być w niektórych przypadkach nawet niebezpieczna dla życia pacjenta np. równoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych z grupy pochodnych kumaryny i fenytoiny karbamazepiny czy rifampicyny może być przyczyną zatorów (następuje szybki metabolizm leków przeciwkrzepliwych). Podobnie izoniazyd u osób leczonych przewlekle rifampicyną lekami przeciwpadaczkowymi lub alkoholików, może spowodować hepatotoksyczność wskutek powstawania dużych ilości toksycznego metabolitu hydrazyny

inhibicja enzymatyczna - jeden lek hamując metabolizm drugiego leku zwiększa jego stężenie i przedłuża t 0,5, co stwarza niebezpieczeństwo toksyczności czy wystąpienia objawów ubocznych np. cyprofloksacyna lub erytromycyna z terfenadyną (wydłużenie odcinka QT i ryzyko arytmii),

Przykłady leków hamujących cytochrom P-450(inhibitorów) Odmiana izoenzymu CYP Substancje i leki hamujące aktywność izoenzymu Leki których metabolizm jest hamowany 2C9 trimetoprim fluwastatyna, ibuprofen, naproksen 3A4 ketokonazol, makrolidy, chinolony, sok grejpfrutowy cykloseryna, benzodiazepiny, midazolam, terfenadyna, statyny 47

Zaburzenia rytmu serca Antybiotyki makrolidowe np. erytromycyna, klarytromycyna jak i pochodne chinolinowe, astemizol mogą wywoływać zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT). Makrolidy: - Po podaniu pozajelitowym wydłużają odstęp QT, może wystąpić bradykardia, spadek ciśnienia, zatrzymanie akcji serca, oraz częstoskurcz nadkomorowy. - Po podaniu doustnym, zaburzenia rytmu związane są z zaburzeniami elektrolitowymi lub interakcjami z innymi lekami Pochodne chinolinowe: - Podczas leczenia szczególnie moksyfloksacyną i perfloksacyną należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy IA i III oraz leków obniżających stężenie potasu. 48

Rabdomioliza Zespół objawów chorobowych, wywołanych uszkodzeniem tkanki mięśniowej poprzecznie prążkowanej pojawia się we krwi wolna mioglobina pochodzenia mięśniowego, która następnie jest filtrowana przez kłębuszki nerkowe może doprowadzić do ich uszkodzenia i rozwoju ostrej niewydolności nerek. Objawy chorobowe Czasami można stwierdzić objawy uszkodzenia pourazowego mięśni, takie jak obrzęk, uogólnione bóle mięśniowe, obecność krwistego moczu. Może nie być żadnych objawów choroby, poza niewydolnością nerek (ostrej martwica cewek nerkowych). 52

W zakresie wydalania przez nerki: leki zakwaszające mocz powodują zahamowanie wydalania leków kwaśnych, a zwiększenie wydalania leków zasadowych, leki alkalizujące mocz powodują zmniejszenie wydalania leków zasadowych, a zwiększenie wydalania leków kwaśnych, probenecyd hamuje wydalanie penicylin i innych leków przenoszonych przez te same systemy przenośnikowe w kanalikach nerkowych. 54