Komputerowe wspomaganie projektowanie leków



Podobne dokumenty
Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Wykład 5-6. leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

cz. VII Metody projektowania leków i modelowanie molekularne

Podstawy projektowania leków wykład 12

QSAR i związki z innymi metodami. Karol Kamel Uniwersytet Warszawski

Komputerowe wspomaganie projektowania leków

Structure and Charge Density Studies of Pharmaceutical Substances in the Solid State

Oddziaływanie leków z celami molekularnymi i projektowanie leków

Projektowanie Nowych Chemoterapeutyków

Podstawy projektowania leków wykład 13

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Dokowanie molekularne. Karol Kamel Uniwersytet Warszawski

Model wiązania kowalencyjnego cząsteczka H 2

Badanie długości czynników sieciujących metodami symulacji komputerowych

Metody dokowania ligandów

Oddziaływanie leków z celami molekularnymi i projektowanie leków

- parametry geometryczne badanego związku: współrzędne i typy atomów, ich masy, ładunki, prędkości początkowe itp. (w NAMD plik.

Zasady obsadzania poziomów

Farmakofory. metody QSAR

Bioinformatyka wykład 9

Modelowanie rozpoznawania w układzie lek-receptor

Strategie projektowania leków

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr. Tomasza Makarewicza, pt.

Chemiczne składniki komórek

Różne typy wiązań mają ta sama przyczynę: energia powstającej stabilnej cząsteczki jest mniejsza niż sumaryczna energia tworzących ją, oddalonych

Wykład 3-4. Materiały z wykładów (plik PDF):

Część A wprowadzenie do programu Mercury

Zakład Chemii Teoretycznej i Strukturalnej

Wykład z Chemii Ogólnej

Stany skupienia materii

Wydział Chemiczny Wybrzeże Wyspiańskiego 27, Wrocław. Prof. dr hab. Ilona Turowska-Tyrk Wrocław, r.

października 2013: Elementarz biologii molekularnej. Wykład nr 2 BIOINFORMATYKA rok II

Przegląd budowy i funkcji białek

WIĄZANIA. Co sprawia, że ciała stałe istnieją i są stabilne? PRZYCIĄGANIE ODPYCHANIE

Lek od pomysłu do wdrożenia

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Uniwersytet Śląski w Katowicach str. 1 Wydział

Informacje. W sprawach organizacyjnych Slajdy z wykładów

Atomy wieloelektronowe

( ) ρ ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Rozkład ładunku i momenty dipolowe cząsteczek. woda H 2 O. aceton (CH 3 ) 2 CO

Bioinformatyka wykład 3.I.2008

Dotyczy to zarówno istniejących już związków, jak i związków, których jeszcze dotąd nie otrzymano.

Podstawy projektowania leków wykład 11

Atomy wieloelektronowe i cząsteczki

Dokowanie molekularne. Andrzej Bąk Instytut Chemii UŚ chemoinformatyka wykład 1

Żwirki i Wigury 93, Warszawa TEL.: , FAX: , E- MAIL: Dr hab. Joanna T

ogromna liczba małych cząsteczek, doskonale elastycznych, poruszających się we wszystkich kierunkach, tory prostoliniowe, kierunek ruchu zmienia się

O C E N A rozprawy doktorskiej mgr Pauliny Fortuny pt. Projektowanie i synteza inhibitorów oddziaływania białko-białko dla układów

Podział ciał stałych ze względu na strukturę atomowo-cząsteczkową

Zastosowanie banku asferycznych pseudoatomów w badaniach oddziaływań elektrostatycznych palców cynkowych z DNA

prof. dr hab. Krzysztof Lewiński Kraków, Wydział Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego

1. Kryształy jonowe omówić oddziaływania w kryształach jonowych oraz typy struktur jonowych.

Wiązania chemiczne. Związek klasyfikacji ciał krystalicznych z charakterem wiązań atomowych. 5 typów wiązań

Autoreferat rozprawy doktorskiej pt.: ROZSZERZENIE BANKU ASFERYCZNYCH PSEUDOATOMÓW W KIERUNKU

Cz. I Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu dla klas II LO - Wiązania chemiczne + przykładowe zadania i proponowane rozwiązania

Przewidywanie struktur białek

Bioinformatyka wykład 8, 27.XI.2012

Spektrometria mas (1)

Podstawowe prawa opisujące właściwości gazów zostały wyprowadzone dla gazu modelowego, nazywanego gazem doskonałym (idealnym).

prof. dr hab. Krzysztof Lewiński Kraków, Wydział Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego

cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

Bioinformatyka wykład 10

Modelowanie molekularne w projektowaniu leków

protos (gr.) pierwszy protein/proteins (ang.)

Cz. I Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu dla klas I LO - Wiązania chemiczne + przykładowe zadania i proponowane rozwiązania

Część A wprowadzenie do programu Mercury

Wiązania kowalencyjne

SPECJALNE TECHNIKI ROZDZIELANIA W BIOTECHNOLOGII. Laboratorium nr1 CHROMATOGRAFIA ODDZIAŁYWAŃ HYDROFOBOWYCH

Fizyka i Ŝycie cz. I impresje molekularne. śycie z molekularnego punktu widzenia. Cząsteczka chemiczna

Komputerowe wspomaganie projektowania leków - QSAR

Enzymy katalizatory biologiczne

EWA PIĘTA. Streszczenie pracy doktorskiej

Optymalizacja optymalizacji

Konkurs chemiczny gimnazjum. 2018/2019. Etap wojewódzki. MODEL ODPOWIEDZI I SCHEMAT PUNKTOWANIA ZADAŃ III ETAPU KONKURSU CHEMICZNEGO

Struktura i funkcja białek (I mgr)

Bioinformatyka II Modelowanie struktury białek

WIĄZANIA. Co sprawia, że ciała stałe istnieją i są stabilne? PRZYCIĄGANIE ODPYCHANIE

Bioinformatyka wykład 11, 11.I.2011 Białkowa bioinformatyka strukturalna c.d.

Opracowała: mgr inż. Ewelina Nowak

Leki przeciwwirusowe

Warszawa, 25 sierpnia 2016

Fizyka 2. Janusz Andrzejewski

Kuratorium Oświaty w Lublinie

Bioinformatyka wykład 10.I.2008

Bioinformatyka II Modelowanie struktury białek

Molecular dynamics investigation of the structure-function relationships in proteins with examples

Rysunki pochodzą z książki Chemia medyczna, G.L. Patrick, WNT. Odwołanie do wykładu z STL

Przegląd budowy i funkcji białek - od enzymów do prionów -

Elementy chemii obliczeniowej i bioinformatyki Zagadnienia na egzamin

Konkurs chemiczny szkoła podstawowa. 2018/2019. Etap wojewódzki. MODEL ODPOWIEDZI I SCHEMAT PUNKTOWANIA ZADAŃ III ETAPU KONKURSU CHEMICZNEGO

Struktura biomakromolekuł chemia biologiczna III rok

Konformacje cykloheksanu

Bioinformatyka wykład 8

cz. III leki przeciwzapalne

Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii

Modelowanie białek ab initio / de novo

Badanie oddziaływań związków biologicznie aktywnych z modelowymi membranami lipidowymi

Właściwości błony komórkowej

4.1 Hierarchiczna budowa białek

Transkrypt:

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład V Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu Strategie projektowania leków Dopasowanie ligandów do miejsca aktywnego receptora (dokowanie) znana Budowa nowych ligandów ab-initio (de-novo) Struktura receptora Dynamika kompleksu receptor-ligand Budowanie modelu miejsc aktywnych liganda (farmakofor) nieznana Przeszukiwanie baz danych (screening) 1D i 3D QSAR (pseudoreceptory i pola molekularne) 2 1

Modyfikacje liganda w celu zwiększenia oddziaływania z celem molekularnym Struktura kompleksu nie jest znana Poszukiwanie miejsca aktywnego (informacja biochemiczna lub wnęka/rowek na powierzchni receptora Dokowanie znanych ligandów tego białka lub przeszukiwanie całych bibliotek różnych ligandów Struktura kompleksu jest znana Analiza istniejących oddziaływań lek-białko Maksymalizacja liczby i siły oddziaływań Ocena efektów entropowych (zmniejszenie liczby konformacji, schowanie części hydrofobowych) 3 Analiza oddziaływań w kompleksie biotyna-streptoawidyna Silne wiązanie biotyny (witamina B7) K D 10-14 mol/dm 3 (0.01 pm) Streptoawidyna jest uzyskiwana z bakterii Streptomyces avidinii. Znalazła zastosowanie w biotechnologii do oczyszczania białek (pi 7 więc nie wiąże się niespecyficznie z innymi białkami). Biotyna-awidyna nawet 0.001 pm ale dla awidyny pi 10. Awidyna (antywitamina) - składnik jaj ptaków unieczynniana przez gotowanie. 4 2

Analiza oddziaływań w kompleksie biotyna-streptoawidyna 5 8 reguł projektowania leków dla receptor-based drug design 1. Znaleźć kluczowe miejsca oddziaływania z receptorem 2. Wykorzystać oddziaływania hydrofobowe (głównie efekt entropowy, dużo wypartej wody z receptora); oddziaływania bezkierunkowe 3. Wykorzystać wiązania wodorowe (kąt C=O H jest 120, ale mogą się także zbliżać do 180 w -kartkach; dla N-H O jest pomiędzy 140 a 180. 4. Wykorzystać oddziaływania jonowe 6 3

8 reguł projektowania leków dla receptor-based drug design 5. Konformacja bioaktywna zbliżona do konformacji o najniższej energii (mała energia naprężeń) 6. Zoptymalizować kontakty van der Waalsa: dopasować kształty liganda i receptora, unikać nakładania powierzchni molekularnych (bumps). 7. Usuwać strukturalną wodę 8. Zmniejszać niekorzystane efekty entropowe poprzez usztywnianie liganda. 7 Analiza oddziaływań w kompleksie oseltamivir (tamiflu) - neuramidaza wirusa grypy H5N1 8 4

Analiza oddziaływań w kompleksie oseltamivir (tamiflu) - neuramidaza wirusa grypy H5N1 Tamiflu Kwas sialowy - substrat 9 Działanie proteazy wirusa HIV 10 5

Struktura proteazy wirusa HIV-1 Pierwsza struktura krystaliczna w 1989 r. 11 Schemat inhibitora stanu przejściowego dla proteazy 12 6

Topografia miejsca aktywnego proteazy 13 Inhibitor MVT-101 Heksapeptyd, K D = 780 nm 14 7

Oddziaływania MVT-101 z proteazą HIV-1 Oddziaływania poprzez cząsteczkę wody Wiązania wodorowe do inhibitora 15 Projektowanie dodatkowych miejsc hydrofobowych inhibitor A-77003 K D = 0.15 nm, 5000 x silniejsze wiązanie niż MVT-101 16 8

Analiza wiązania inhibitora A-77003 Oddziaływania także poprzez cząsteczkę wody Wiązania wodorowe do obu Asp25 17 Zbudowanie farmakofora na podstawie zadokowanego liganda Prosty farmakofor: dwie symetryczne grupy hydrofobowe i jedno miejsce HB donor/akceptor 18 9

Jeden ze znalezionych w bazie danych związków 19 Analiza zadokowania Grupa metoksylowa -O-CH 3 zastępuje strukturalną wodę 20 10

Analiza dopasowania Usunięcie strukturalnej cząsteczki wody jest korzystne entropowo 21 Analiza dopasowania Usztywnienie liganda jest także korzystne entropowo 22 11

Modyfikacje środkowego pierścienia cykloheksanon Pierścień 7-członowy (korzystniejsze wiązania do obu Asp25 23 Dodanie pierścieni naftylowych Nowa seria związków: cykliczne pochodne mocznika 24 12

Analiza wiązania XK-263 25 Dynamika molekularna kompleksu ligand-cel molekularny Pobranie struktury z bazy PDB (Protein Data Bank) Usunięcie dodatkowych molekuł i jonów użytych do krystalizacji Uzupełnienie brakujących elementów struktury Niewidoczne w krysztale aminokwasy (np. w labilnych pętlach) Atomy wodoru (zbyt niska rozdzielczość) + optymalizacja ich położeń Ustalenie warunków prowadzenia symulacji Wybór pola siłowego Ustalenie temperatury i ciśnienia (zwykle standardowe) Parametryzacja liganda: ładunki cząstkowe (dla wszystkich atomów liganda) i parametry pola siłowego (dla nowych typów atomów liganda) 13

Dynamika molekularna kompleksu ligand-cel mol. - stopniowe usuwanie więzów (czasy symulacji dla enzymów ok. 200-400 aminokwasów) Dodanie cząsteczek wody w pudle periodycznym Dynamika samej wody kompleks zamrożony (1 ns) Odmrożenie liganda (100 ps) Odmrożenie łańcuchów bocznych aminokwasów (1 ns) Odmrożenie łańcucha głównego (20 ns) Właściwa symulacja (100 ns lub więcej dla większych białek) MD biotyna-streptoawidyna 14