Biologia niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT)

PRACE PGL DWE Jacek DBRYNIEWSKI 1 S³awomir Dariusz SZAJDA Napoleon WASZKIEWICZ Krzysztof ZWIERZ Biologia niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT) Biology of essential fatty acids (EFA) 1 ddzia³ III gólnopsychiatryczny z Pododdzia³em Psychogeriatrii SPPZZ w Choroszczy Kierownik: Dr n. med. Jerzy Rybiñski Zak³ad Biochemii Farmaceutycznej Akademii Medycznej w Bia³ymstoku Kierownik: Prof. dr hab. Krzysztof Zwierz Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej w Bia³ymstoku Kierownik: Dr hab. n. med. Andrzej Czernikiewicz Dodatkowe s³owa kluczowe: kwas g-linolenowy (GLA) niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe (NNKT) choroba alkoholowa Additional key words: g-linolenic acid (GLA) essential fatty acids (EFA) alcoholic disease Adres do korespondencji: Lek. med. Jacek Dobryniewski ddzia³ III gólnopsychiatryczny z Pododdzia³em Psychogeriatrii SPPZZ w Choroszczy -00 Choroszcz, Plac Brodowicza 1 Tel.: 0 1 w. 0; Fax: 0 00 e-mail: j.dobryniewski@vp.pl Niezbêdne Nienasycone Kwasy T³uszczowe (NNKT), s¹ kwasami t³uszczowymi nie produkowanymi w naszych tkankach, a niezbêdnymi do prawid³owego funkcjonowania organizmu. Do NNKT nale y kwas linolowy (LA)(1:,cisD,1, w) prekursor kwasu g-linolenowego, kwas a-linolenowy (GLA) (1:,cisD,,1,w), i kwas g-linolenowy (ALA) (1:,cisD,1,1,w) produkt odwodorowania (desaturacji) kwasu linolowego. Najwa niejszym NNKT jest kwas g-linolenowy 1 wêglowy jednokarboksylowy nierozga³êziony kwas t³uszczowy, z trzema wi¹zaniami podwójnymi o konfiguracji cis, z których ostatnie jest po³o one przy wêglu od koñca metylowego. Dieta pozbawiona NNKT prowadzi do zahamowania wzrostu, uszkodzenia skóry i nerek oraz bezp³odnoœci. Wspó³czesne badania GLA i innych NNKT, koncentruj¹ siê g³ównie na leczniczym wp³ywie NNKT na proces zapalny. Do najwa niejszych mediatorów zapalenia nale ¹: aminy biogenne, cytokiny, prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny. Trzy ostatnie grupy mediatorów zapalenia s¹ okreœlane wspóln¹ nazw¹ eikozanoidy (eico-dwadzieœcia). Eikozanoidy powstaj¹ z dwudziestowêglowych nienasyconych kwasów t³uszczowych: dihomo-g-linolenowego (DGLA- 0:, cisd,,1, w), arachidonowego (AA-0:, cisd,,,1, w) powstaj¹cego z kwasu g-linolenowego i eikozapentaenowego (EPA-0:, cisd,,,1,, w), powstaj¹cego z kwasu a-linolenowego. Regulacja procesów zapalnych przez metabolity kwasów a i g-linolenowego polega na przeciwstawnej aktywnoœci biologicznej ich pochodnych. Dwudziestowêglowe metabolity kwasu a-linolenowego w tym kwasu arachidonowego, tj. prostaglandyny PG, leukotrieny C i tromboksany A, maj¹ najsilniejsze dzia³anie prozapalne. Dwudziestowêglowe pochodne kwasu g-linolenowego, z których powstaje kwas eikozapentaenowy prekursor kwasu 1-hydroksyeikozapentaenowego (1-HETE) i prostaglandyn E1 (PGE1), maj¹ s³abe dzia³anie prozapalne, lub wrêcz przeciwzapalne (PGE1) i hamuj¹ jednoczeœnie przekszta³canie kwasu arachidonowego (AA) do leukotrienów. D -de- Essential Fatty Acids (EFA), are unsaturated fatty acids not produced by human being, but essential for proper functioning of the human body. To EFA-s belongs: linoleic acid (LA) (1:,cisD,1, w) precursor of g-linolenic acid (GLA), g-linolenic acid (GLA) (1:,cisD,,1,w) and a-linolenic acid (ALA)(1:,cisD,1,1,w) product of dehydrogenation of linoleic acid (LA). Most important EFA is g-linolenic acid (GLA) 1 carbons, one-carboxylic, non-branched fatty acid with double cis-bonds (the last is situated by -th carbon from methylic end). The diet devoided of EFA leads to decreased growth, skin and kidney injury and infertility. Modern research of GLA and others EFA's is concerned mainly on therapeutic impact on the inflammatory process. The biogenic amines, cytokines, prostaglandins, tromboxanes and leukotrienes are the main inflammatory mediators. The last three are described with the common name eicosanoides (eico-twenty). Eicosanoides are synthesized from 0-carbon unsaturated fatty acids: dihomog-linoleic (DGLA) (0:, cisd,,1, w), arachidonic acid (AA-0:, cisd,,,1, w), and eicosapentaenoic acid (EPA- 0:, cisd,,,1,, w). Derivatives of g and g-linolenic acids regulate the inflammatory process, through their opposed activity. PG, leucotrien C and tromboxan A have the strongest proinflammatory action. Derivatives of a- linolenic acid 1-HETE and prostaglandin E1 (PGE1) have weak pro-inflammatory action, or even anti-inflammatory (PGE1), and additionally, they inhibit the transformation of arachidonic acid (AA) to leukotriens. D -desaturase (transformes linolenic acid into g-linolenic acid by making additional double bond) is the slowest step of the fatty acid metabolism. It's activity is impaired by many physiological and pathologic factors and leads to g-linolenic acid (GLA) deficiency. The g-linolenic acid supplementation in diet allows to omitt the inefficient D - desaturase system which has an effect in rising of dihomo-g-linolenic acid (DGLA), arachidonic acid (AA) and their derivatives. This article describes biology of essential fatty acids and particularly the role of g-linolenic acid. Przegl¹d Lekarski 00 / / 1

Wstêp W 1 r. Aron [1] postulowa³, e t³uszcze s¹ niezbêdne do wzrostu i zdrowia zwierz¹t, twierdz¹c, e mas³o ma takie substancje od ywcze, które nie mog¹ zostaæ zast¹pione przez inne pokarmy. Aron [1] sugerowa³ tak e, e t³uszcze oprócz materia³u energetycznego zawieraj¹ sk³adniki potrzebne do prawid³owego funkcjonowania organizmu. W roku, Burr i wsp. [] opisali now¹ chorobê niedoborow¹ wynik³¹ z wykluczenia t³uszczu z diety i postawili hipotezê, e ciep³okrwiste zwierzêta w wiêkszoœci nie syntetyzuj¹ pewnych kwasów t³uszsaturaza (zamieniaj¹ca kwas linolowy w kwas g-linolenowy, poprzez utworzenie dodatkowego wi¹zania podwójnego) jest najwolniejszym ogniwem przemiany kwasów nienasyconych. Jej aktywnoœæ jest hamowana przez wiele fizjologicznych i patologicznych czynników, co powoduje niedobory kwasu g-linolenowego. Suplementacja kwasu g-linolenowego (GLA) w diecie, pozwala omin¹æ niewydolny uk³ad D -desaturazy, dostarczaj¹c jednoczeœnie zwiêkszonej iloœci prekursora kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA), z którego powstaj¹ kwas arachidonowy i pozosta³e prozapalne metabolity. W artykule opisano biologiê NNKT, ze szczególnym uwypukleniem roli kwasu g-linolenowego (GLA). czowych. W roku 0 [] ci sami badacze donieœli, e spo ywanie kwasu linolowego (1:,cisD,1, w) znosi wszystkie objawy stosowania diety bezt³uszczowej i dlatego te kwas linolowy zosta³ og³oszony niezbêdnym nienasyconym kwasem t³uszczowym (NNKT, ang. EFA Essential Fatty Acid). To pionierskie badanie wykaza³o tak- e, e oprócz widocznej ³uski na skórze, zwierzêta z niedoborem NNKT traci³y wiêcej wody przez skórê, ni zwierzêta prawid³owo ywione. Burr i wsp. [] nazwali dwa g³ówne defekty zwi¹zane z niedoborem NNKT hiperproliferacj¹ epidermaln¹ oraz zwiêkszon¹ przepuszczalnoœci¹ skóry w odniesieniu do wody. Budowa i biosynteza niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych Kwasem t³uszczowym nazywamy kwas organiczny zbudowany z nierozga³êzionego ³añcucha wêglowodorowego o parzystej iloœci atomów wêgla, zakoñczonego grup¹ karboksylow¹ na jednym i grup¹ metylow¹ na drugim koñcu (w) (tabela I). Endogenne kwasy t³uszczowe do atomów wêgla, s¹ syntetyzowane w cytoplazmie komórki, na- H C 1 1 1 1 1 kwas stearynowy 1:0 D desaturaza H C 1 kwas oleinowy 1:1 w- H 1 C kwas linolowy (LA) 1: w- H 1 C 1 1 1 1 1 kwas g-linolenowy (GLA) 1: w- H C 0 1 1 1 1 D 1 desaturaza w- rosliny w- 1 1 1 1 1 1 1 1 kwas dihomo g-linolenowy (DGLA) 0: w- 1 1 1 H C 1 1 0 kwas arachidonowy (AA) kwas eikozatetraenowy (ETA) 0: w- D D D 1 -desaturaza rosliny PG i TX serii 1 LT serii PG i TX serii LT serii H C 1 1 1 1 1 kwas a-linolenowy (ALA) 1: w- H C 1 1 1 1 1 kwas oktadekatetraenowy 1: w- D H C 0 1 1 1 1 1 kwas eikozatetraenowy 0: w- H C 0 kwas eikozapentaenowy (EPA) 0: w- D 1 1 1 1 1 H C 1 1 1 0 1 1 1 kwas dokozatetraenowy : w- H C 1 1 1 1 1 0 1 kwas tetrakozatetraenowy : w- kwas dokozapentaenowy : w- D 1 1 1 1 1 H C 0 1 kwas tetrakozapentaenowy : w- b-oksydacja 1 1 1 H C 0 1 1 1 PG i TX serii LT serii H C 1 0 1 1 1 1 1 kwas dokozapentaenowy : w- H C 1 1 1 1 1 0 1 kwas tetrakozapentaenowy : w- D H C 1 1 1 1 1 0 1 kwas tetrakozaheksaenowy : w- b-oksydacja H C 0 1 1 1 1 1 1 kwas dokozaheksaenowy (DHA) : w- Rycina 1 Przemiany kwasów t³uszczowych w- i w-. The metabolism of w- and w- fatty acids. Przegl¹d Lekarski 00 / / J. Dobryniewski i wsp.

Tabela I Budowa i wystêpowanie kwasów t³uszczowych. The structure and occurence of fatty acids. Nazwa kwasu t³uszczowego Liczba atomów wêgla i po³o enie wi¹zañ podwójnych KNIEC W? Wzór KNIEC KARBKSYLWY Wystêpowanie Kwasy nasycone Mas³owy : 0 H C Mas³ o Kapronowy : 0 H C Kaprylowy : 0 H C Mas³o, olej kokosowy Kaprynowy : 0 H C Laurynowy 1: 0 H C lej laurowy i kokosowy 1 Mirystynowy 1: 0 H C 1 1 1 Mas³o kokosowe Palmitynowy : 0 Stearynowy 1: 0 H C H C 1 1 1 1 1 1 1 1 1 T³uszcze zwierzêce i roœlinne Arachinowy 0: 0 C lej arachidowy H 0 1 1 1 1 1 Kwasy nienasycone P almitolejowy :1, D *, w H C 1 1 1 1 lejowy 1:1, D, w * * H C 1 1 1 1 1 1 T³uszcze zwierzêce i roœlinne L inolowy*** (LA) 1:, D,1, w H C 1 1 1 1 1,1,1 L inolenowy*** 1:, D ; w C 1 1 1 lej lnian y H 1 1,,1 g - linolenowy (GLA)*** 1:, D ; w 1 1 1 1 1 1 leje z ogórecznika, czarnej porzeczki, pierwiosnka lekarskiego,,,1 Arachidonowy*** 0: D ; w 0 1 1 1 1 1 1 lej arachidowy i inne t³uszcze * D najbli sze wi¹zanie podwójne znajduje siê przy -mym wêglu licz¹c od wêglagrupy karboksylowej ** w najbli sze wi¹zanie podwójne znajduje siê przy -mym wêglu licz¹c od ostatniego wêgla ³añcucha *** Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe (NNKT) tomiast d³u sze i nienasycone, w mitochondriach i siateczce endoplazmatycznej. Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe s³u- ¹ do biosyntezy fosfolipidów (które s¹ niezbêdne do utrzymania odpowiedniej struktury, a przez to funkcji i p³ynnoœci b³on komórkowych), oraz s¹ substratami do syntezy hormonów tkankowych (prostaglandyn, tromboksanów, leukotrienów organizmie lipoksyn). W organizmie ludzkim desaturacjê cis D, czyli tworzenie wi¹zania podwójnego (nienasyconego) o konfiguracji cis, miêdzy wêglem a (licz¹c od grupy kwasowej) kwasu t³uszczowego, katalizuje D - desaturaza obecna tak e w organizmach roœlinnych. W ten sposób z kwasu palmitynowego powstaje kwas palmitooleinowy (C:1, cisd ; w), zaœ ze stearynowego kwas oleinowy (C1:1, cisd ; w) (rycina 1). W organizmie cz³owieka nie ma enzymów wprowadzaj¹cych podwójne wi¹zania dalej ni C, licz¹c od grupy kwasowej w kierunku koñca w. Enzymy umo liwiaj¹ce odwodorowanie (desaturacjê) dalszych wêgli posiadaj¹ roœliny. D 1 -desaturaza z kwasu oleinowego tworzy kwas linolowy (1:,cisD,1 ; w, LA) (rycina 1), przekszta³cany dalej przez D 1 -desaturazê do kwasu a-linolenowego (1:,cisD,1,1, w-, ALA) i D -desaturazê do kwasu g-linolenowego (1:, D,,1 ; w-,gla). Kwas linolowy (LA) i linolenowy (GLA), s¹ kwasami serii w, gdy ostatnie wi¹zanie podwójne jest przy Przegl¹d Lekarski 00 / /

-tym wêglu licz¹c od wêgla w, a kwas a- linolenowy (ALA) kwasem serii w. Z kwasu linolowego (1:, cis D,1 ; w), (LA), (który ma szkielet wêglowodorowy nierozga³êziony, 1-to wêglowy z dwoma podwójnymi wi¹zaniami w -tej i -tej pozycji, licz¹c od koñca metylowego-w, co jest równoznaczne z pozycj¹ i 1, licz¹c od grupy karboksylowej), powstaj¹ wszystkie pozosta³e kwasy z grupy w i w. Kwas linolowy wystêpuje powszechnie w diecie cz³owieka. Znajduje siê w olejach: s³onecznikowym, sojowym i kukurydzianym. W organizmie ludzkim kwas linolowy ulega naprzemiennemu odwodorowaniu (D desaturacji) i wyd³u- aniu (elongacji) o dwa wêgle, do kwasu g- linolenowego (GLA) (rycina1). GLA ulega wyd³u eniu do kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA), a ten D desaturacji do kwasu arachidonowego (AA). D -desaturaza (D D), która syntetyzuje kwas g-linolenowy (GLA) z kwasu linolowego (LA) dzia³a wolno i jest hamowana przez ró ne czynniki fizjologiczne i patofizjologiczne takie jak: starzenie siê, cukrzyca, wysoki poziom cholesterolu, alkohol, infekcje wirusowe, rak czy niedobór pirydoksyny lub atopowe zapalenie skóry []. Kwas dihomo-g-linolenowy (DGLA) nie wystêpuje w normalnej diecie i musi byæ zsyntetyzowany w organizmie z kwasu linolowego (LA) poprzez kwas g-linolenowy (GLA). W organizmie cz³owieka DGLA jest wytwarzany poprzez wyd³u enie (elongacjê) GLA o dwa wêgle, przez enzym zwany elongaz¹. Jest to proces wydajny i szybki. Dlatego w obecnoœci czynników hamuj¹cych syntezê kwasu a-linolenowego mo e dojœæ do zredukowania stê enia kwasu g-linolenowego (GLA) i w efekcie dihomo-g-linolenowego (DGLA), nawet przy obfitoœci w diecie kwasu linolowego (LA). Mo e to uzasadniaæ znacznie wiêksze biologiczne znaczenie kwasów g-linolenowego (GLA) i arachidonowego (AA) w porównaniu do kwasu linolowego (LA) []. Z kwasu dihomo g linolenowego (DGLA) powstaje kwas arachidonowy (AA) w wyniku dzia³ania D -desaturazy. Ze wzglêdu na ograniczon¹ aktywnoœæ D - desaturazy u ludzi i gryzoni, tylko ma³a frakcja kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA) jest metabolizowana do kwasu arachidonowego (AA) [0,]. Rzadko dochodzi do niedoboru kwasu arachidonowego, poniewa kwas arachidonowy jest ³atwo dostêpny w diecie (miêso, jaja). Utrudnienie w tworzeniu kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA) z kwasu linolowego, doprowadzi do zmniejszenia iloœci prostaglandyn i tromboksanów serii 1 oraz leukotrienów serii. Produkcja kwasu arachidonowego (AA) tak e bêdzie zmniejszona, ale niedobór kwasu arachidonowego mo e byæ czêœciowo skompensowany przez pozyskiwanie AA z diety oraz uwalnianie z fosfolipidów poprzez fosfolipazê A. W ten sposób dojdzie do zaburzenia równowagi miêdzy kwasem arachidonowym (AA), a kwasem dihomo-g-linolenowym z nastêpuj¹cym zwiêkszeniem iloœci metabolitów AA o silnym dzia³aniu prozapalnym przy jednoczesnym zmniejszeniu iloœci metabolitów DGLA hamuj¹cych proces zapalny, co mo e nieœæ ze sob¹ negatywne konsekwencje [1]. G³ównym kwasem t³uszczowym serii w jest kwas g-linolenowy (1:, cisd,1,1, w, Tabela II Metabolity niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT). The metabolites of Polyunsaturated Fatty Acids (PUFA). NNKT kwas dihomo-gamma-linolenowy (DGLA) Pochodne Prostaglandyny serii 1, kwas 1-hydroksyeikozatrienowy (1HETrE) kwas arachidonowy (AA) prostaglandyny serii, leukotrieny serii, tromboksan A kwas eikozapentaenowy kwas dokozaheksaenowy Lokalizacja Kr¹ enie obwodowe Serce P³ytki krwi Uk³ad o³¹dkowo-jelitowy Uk³ad rozrodczy Uk³ad oddechowy (EPA) (DHA) Tabela III Funkcje prostaglandyn i tromboksanów wg []. The function of the prostaglandines, and tromboxanes. cyklooksygenaza Prostaglandyny (PG) Tromboksany (Tx) Rycina Pochodne kwasu arachidonowego. The derivatives of arachidonic acid. prostaglandyny serii, leukotrieny serii, was 1-hydroksyeikozapentaenowy (1HEPE), tromboksan A k kwas -hydroksydokozaheksaenow y Funkcja PGI, i PGE wywo³uj¹ rozkurcz naczyñ w sercu, nerkach, miêœniach szkieletowych i krezce jelitowej, obni aj¹c w ten sposób opór naczyniowy i zmniejszaj¹c ciœnienie krwi PGE i PGF kurcz¹ têtnice wieñcowe serca, a PGE i PGI dzia³aj¹ przeciwstawnie 1 nasilaj¹c ich rozkurcz. Niedokrwienie powoduje wzrost produkcji PGI w sercu PGI ( najwa niejsza), oraz PGE i PGD, s¹ inhibitorami agregacji p³ytek krwi, 1 prawdopodobnie poprzez wzrost stê enia camp. PGG i PGH s¹ silnymi induktoram i agregacji p³ytek (mo liwe, e z powodu konwersji do TXA) PGE1 i PGE zmniejszaj¹ wydzielanie o³¹dkowe, PGI jest produkowana tak e przez œluzówkê o³¹dka, gdzie hamuje wydzielanie o³¹dkowe. Prostaglandyny PGE w dawkach, które nie hamuj¹ wydzielania kwasu o³¹dkowego maj¹ wp³yw cytoprotekcyjny. Zabezpieczaj¹ przed powstawaniem wrzodów dwunastniczych i zwiêkszaj¹ gojenie ju istniej¹cych. Œluzówka o³¹dka jest zabezpieczona przez samostrawieniem poprzez zmniejszanie wydzielania kwasu i przez wydzielanie dwuwêglanu. Prostaglandyny typu E stymuluj¹ miêœnie wzd³u ne i relaksuj¹ miêœnie okrê ne jelit. Prostaglandyny F i D powoduj¹ skurcz obu typów miêœni. PGE1, PGE i PGF, zmniejszaj¹ reabsorbcjê elektrolitów i wody w jelicie cienkim, a podczas gdy PGD i PGI maj¹ dzia³anie przeciwne. Prostaglandyny E i F podane do ylnie, dopochwowo lub doustnie mog¹ zaindukowaæ poród lub poronienie i s¹ stosowane w tych celach PGE, PGF, PGD, TXA i PGI powstaj¹ w p³ucach. PGF kurczy, a PGE a a rozkurcza miêœnie g³adkie oskrzeli. TXA i PGD tak jak i leukotrieny C i D powoduj¹ skurcz oskrzeli. Te ostatnie s¹ ostatnio uwa ane za powoduj¹ce g³ówne objawy astmy. kwas arachidonowy (ETE) (Eikozo Tetra Enowy) leukotrieny (LT) ALA), który jest metabolizowany analogicznie jak kwas linolowy, przy pomocy tych samych enzymów (rycina1). Fosfolipidy b³onowe lipooksygenazy (,,1,1) nadtlenki (HPETE) (Hydro Peroxide) wodorotlenki (HETE) (Hydroxide) lipoksyny (LX) Przegl¹d Lekarski 00 / / J. Dobryniewski i wsp.

kwas arachidonowy H 0 C 1 1 1 1 1 cyklooksygenaza PGG 1 1 1 CH 0 1 1 hydroperoksydaza prostaglandynowa C 1 1 PGH 1 1 CH 0 H izomeraza syntaza prostacykliny PGI H 1 1 1 1 PGE 1 C 1 CH 0 iz omeraza syntetaza trom boksanu H 1 1 1 1 1 CH 0 H H H reduktaza C 1 1 1 Tromboksan A 1 1 1 CH 0 PGF H 1 1 1 1 1 1 CH 0 H H H H 1 1 1 1 1 PGD 1 C H CH 0 H H 1 1 1 1 Tromboksan B 1 1 CH 0 Rycina Biosynteza prostaglandyn i tromboksanów. The biosynthesis of prostaglandines and tromboxanes. Pochodne niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT) Z trzech dwudziestowêglowych niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT): dihomo-g-linolenowego (0:, cisd,,1, w, DGLA), arachidonowego (0:, cisd,,,1, w,aa) i eikozopentaenowego (0:, cisd,,,1,, w,epa), tworz¹ siê eikozanoidy, zwane te hormonami tkankowymi (tabela II). Z kwasu dihomo-g-linolenowego tworz¹ siê prostaglandyny i tromboksany serii 1, oraz leukotrieny i lipoksany serii (tabela II i rycina 1); z kwasu arachidonowego tworz¹ siê prostaglandyny i tromboksany serii, oraz leukotrieny i lipoksany serii (tabela II i rycina ); a z kwasu eikozapentaenowego tworz¹ siê prostaglandyny i tromboksany serii, oraz leukotrieny i lipoksyny serii (tabela II i rycina 1). Jak widaæ z powy szego przegl¹du prostaglan- Przegl¹d Lekarski 00 / /

H C 0 dyny i tromboksany maj¹ o dwa wi¹zania podwójne mniej ni nienasycone kwasy t³uszczowe z których powstaj¹, a leukotrieny zachowuj¹ iloœæ wi¹zañ macierzystych kwasów. W tym opracowaniu zamieœciliœmy schemat biosyntezy pochodnych tkankowych (prostaglandyn, tromboksanów, leukotrienów i lipoksyn) z kwasu arachidonowego (rycina ), gdy pochodne pozosta³ych dwóch NNKT s¹ syntetyzowane przez te same enzymy i maj¹ podobn¹ budowê, a ró ni¹ siê tylko iloœci¹ wi¹zañ podwójnych i dzia³aniem biologicznym. Z tego samego powodu jako przyk³ad przedstawiono syntezê prostaglandyn i tromboksanów serii z kwasu arachidonowego (rycina ). Syntezê tê rozpoczyna cyklooksygenaza, która przy pomocy dwóch cz¹steczek tlenu, kosztem dwóch wi¹zañ nienasyconych D, tworzy grupê nadtlenkow¹ przy wêglu 1 i pierœcieñ piêciocz³onowy obejmuj¹cy wêgle - 1. W ten sposób z kwasu arachidonowego powstaje hydronadtlenek, czyli prostaglandyna PGG. (Indeks za drug¹ literk¹ G oznacza, e jest to prostaglandyna serii, tzn. e posiada dwa wi¹zania nienasycone). Z PGG (hydronadlenku), hydroperoksydaza prostaglandynowa tworzy PGH, rekwas arachidonowy 1 1 1 1 1 1 Lipooxygenaza H - Lipooxygenaza H 0 C 1 - Lipooxygenaza 1 1 1 1 -HPETE H 0 C 1 1 1 1 1 -HETE H 0 C H 0 C H C 0 1 1 1 1 1 1(S)-Epoxytetraen 1 - Lipooxygenaza 1 H 0 C 1 1 1 1 1 1 1 1 1 H H C 0 1 1 1-HETE 1 1-HPETE 1 1 1 1 1 1 Lipoksyna A (LXA) H H 0 C 1- Lipooxygenaza H 0 C 1 1 1 H 1 1 1 1 -HPETE 1-HPETE 1 1 1 H syntaza LTA H C 0 H 0 C 1 H C 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -HETE 1 1 Leukotrien A Leukotrien C H C 1 1 1 1 1 1 1 1 Leukotrien B cys gly glu C Lipoksyna B (LXB) H C 0 1 1 1 1 1 Leukotrien D cys gly H 0 C 1 1 1 1-HETE H C 0 1 1 1 1 1 1 1 Leukotrien E cys Rycina Biosynteza lipoksantyn i leukotrienów. The biosynthesis of lipoxantines and leucotrienes. dukuj¹c grupê nadtlenkow¹ przy 1 wêglu przy pomocy wodoru pochodz¹cego ze zredukowanego glutationu. Dalsze prostaglandyny i tromboksany powstaj¹ z PGH w wyniku redukcji (PGF ), izomeryzacji pozosta³e prostaglandyny i tromboksan A (TXA) lub hydrolizy tromboksan B (TXB) [0]. Prostaglandyny i tromboksany wp³ywaj¹ na uk³ad kr¹ enia, przewód pokarmowy, uk³ad oddechowy i rozrodczy (tabela III). Syntezê leukotrienów i lipoksyn z kwasu arachidonowego rozpoczynaj¹ lipooksygenazy (rycina ) [,,0]. Lipooksygenazy to dioksygenazy, czyli enzymy, które wprowadzaj¹ dwa atomy tlenu miêdzy wêgiel i wodór ³añcucha wêglowodorowego nienasyconego kwasu t³uszczowego [,, 0]. Lipooksygenazy syntetyzuj¹ce leukotrieny i lipoksyny wprowadzaj¹ dwa atomy tlenu miêdzy jeden z wêgli dwudziestowêglowego (Eikozo), czteronienasyconego (Tetra Enowego) kwasu t³uszczowego ETE, (w pozycji,, 1, 1) i wodór, tworz¹c wodoronadtlenki (HydroPeroksy-HP), czyli HPETE (rycina i ). Wodoronadtlenki dwudziestowêglowych nienasyconych kwasow t³uszczowych s¹ redukowane przez peroksydazy do alkoholi lub cyklicznych eterów (epoksydów). Redukcji towarzyszy przemieszczanie wi¹zania podwójnego tak, e tworzy siê uk³ad trzech sprzê onych wi¹zañ podwójnych (trienowy), od którego powsta- ³a nazwa leukotrieny. W wyniku hydrolizy cyklicznych eterów mog¹ powstawaæ czteronienasycone (Tetra Enowe), dwudziestowêglowe (Eikozo) alkoholokwasy (Hydroksy), czyli HydroksyEikozoTetraEnowe (HETE), które maj¹ grupy alkoholowe rozmieszczone przy ró nych wêglach. Redukcja -HPE- TE przekszta³ca go w leukotrien A, który po przy³¹czeniu glutationu do C leukotienu A przekszta³ca go w leukotrien C. Wszystkie metabolity macierzystych NNKT: linolowego (LA) i a-linolenowego (ALA) zachowuj¹ w³aœciwoœci niezbêdnych kwasów t³uszczowych, a ich aktywnoœæ biologiczna roœnie wraz z przesuwaniem siê ku do³owi ³añcucha przemian []. W rodzinie kotowatych, pierwszy etap przemian t.j. D - desaturacja (zamieniaj¹ca kwas stearynowy w oleinowy) jest bardzo powolna lub w ogóle nie zachodzi, dlatego te koty musz¹ pozyskiwaæ metabolity LA i ALA z po ywienia. To t³umaczy ich bezwarunkow¹ miêso- ernoœæ, gdy metabolity niezbêdnych kwasów t³uszczowych wystêpuj¹ w miêsie. Na- Przegl¹d Lekarski 00 / / J. Dobryniewski i wsp.

LA (1: n-) desaturacja leje roœlinne (Pierwiosnek lekarski, górecznik) GLA (1: w-) AA (0: n-) hamowanie DGLA (0: n-) 1-lipooksygenaza 1-lipooksygenaza 1-HETE -lipooxygenaza 1-HEPE leje z ryb EPA (0: w-) inne szlaki metaboliczne NNKT cyklooksygenaza PGE1 - dzia³anie p/zapalne LTB, LTC, LTD mediatory procesu zapalnego LTB, LTC, LTD lipooxygenaza Rycina Hamuj¹cy wp³yw metabolitów kwasu g-linolenowego (GLA) i eikozopentaenowego (EPA) na proces zapalny. The metabolites of g-linolenic acid (GLA) and eicosapentaenoic acid (EPA) inhibitory influence on inflammatory process. suwa to tak e sugestiê, e najwa niejszymi niezbêdnymi kwasami t³uszczowymi (w zakresie ich funkcji biologicznej) nie s¹ kwasy macierzyste LA i ALA, ale ich pochodne, które s¹ metabolizowane w organizmie lub pozyskiwane w diecie z produktów zwierzêcych. Znaczenie biologiczne NNKT Wiadomo, e fosfolipidy s¹ g³ównymi sk³adnikami b³on komórkowych. W sk³ad ka dej cz¹steczki fosfolipidu wchodz¹ dwie cz¹steczki kwasów t³uszczowych, jedna nasycona, a druga nienasycona (mo e ni¹ byæ NNKT) [1]. Niezbêdne kwasy t³uszczowe stanowi¹ od 0 do % wszystkich kwasów t³uszczowych w erytrocytach. W podobnych proporcjach znajduj¹ siê one tak e w innych komórkach []. Kwasy t³uszczowe (w tym NNKT): a) okreœlaj¹ fizyczne w³aœciwoœci b³ony komórkowej takie jak p³ynnoœæ, pojemnoœæ itd., które z kolei wp³ywaj¹ na funkcjê b³ony komórkowej; b) moduluj¹ konfiguracjê wszystkich bia- ³ek b³onowych tworz¹cych: transportery i kana³y jonowe, receptory, ATP-azy i kinazy bia³kowe. Ma³a zmiana w strukturze kwasów t³uszczowych taka jak dodanie jednego podwójnego wi¹zania lub dwóch atomów wêgla, mo e spowodowaæ du e zmiany w procesie zwijania i co za tym idzie w funkcji bia³ka b³onowego znajduj¹cego siê w pobli- u [,]; c) NNKT funkcjonuj¹ nie tylko jako drugie przekaÿniki, ale tak e s¹ prekursorami prostaglandyn, leukotrienów, hydroksykwasów i innych eikozanoidów, których czêœæ mo e byæ drugimi przekaÿnikami []. Ka - dy NNKT mo e daæ pocz¹tek ró nym sk³adnikom, które maj¹ specyficzne dzia³anie; d) NNKT s¹ wa nymi sk³adnikami diacylogliceroli po³¹czonych z pierœcieniem inozytolu. Tak, wiêc, NNKT i ich pochodne dzia- ³aj¹c jako drugie przekaÿniki mog¹ w³aœciwie oddzia³ywaæ na poziomy cyklicznych nukleotydów i wapnia. Poprzez to oddzia³ywanie NNKT s¹ zdolne wp³ywaæ bezpoœrednio lub poœrednio na niemal wszystkie drugie przekaÿniki kontroluj¹ce funkcje komórki. Trzy NNKT znajduj¹ siê w b³onach komórkowych w najwiêkszych iloœciach. S¹ to: kwas linolowy (LA; 1:, w), kwas arachidonowy (AA; 0:; w) oraz kwas dokozaheksaenowy (DHA; :; w). Dwa inne: kwas dihomo-g-linolenowy (DGLA; 0:, w) oraz kwas eikozapentaenowy (EPA; 0:, w) obecne w b³onach komórkowych w znacznie mniejszych iloœciach, s¹ bardzo wa ne ze wzglêdu na swoje metabolity: eikozanoidy (prostaglandyny, leukotrieny i tromboksany). W wiêkszoœci komórek utrzymywany jest stosunek -:1 kwasów w do w, a w komórkach, w których obecne s¹ tylko kwasy 0 i wêglowe stosunek ten wynosi -:1. Proporcja kwasów w do w, prawdopodobnie ma znaczenie w modulowaniu funkcji komórek [1]. Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe spotykamy poœród wolnych kwasów t³uszczowych, estrów gliceryny, sfingozyny i cholesterolu, oraz we frakcjach lipidowych. Komórki mog¹ wch³aniaæ NNKT jako wolne kwasy po ich od³¹czeniu od triacylogliceroli przez lipazê lipoproteinow¹, lub te w estrach glicerolu lub cholesterolu zwi¹zanych w cz¹stkach lipoprotein. ceniaj¹c reakcje, w których bior¹ udzia³ kwasy t³uszczowe nale y pamiêtaæ, e o ich reaktywnoœci i funkcji biologicznej decyduje stê enie w fazie lipidowej. Decyduje ono o zachowaniu kwasu t³uszczowego tak w fazie lipidowej, jak i na styku faz wodnej i lipidowej. Antyoksydanty Temat antyoksydantów jest ostatnimi laty szeroko popularyzowany [], co nie znaczy, e staje siê bardziej znany. Elementami komórki, które naj³atwiej poddaj¹ siê oksydacji s¹ wielonienasycone kwasy t³uszczowe. Gdy mowa o oksydacji LDL, znaczy to, e utlenieniu podlegaj¹ kwasy t³uszczowe wchodz¹ce w sk³ad cz¹stek LDL. Zbyt niski poziom antyoksydantów doprowadza do utraty niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych i do kumulacji potencjalnie toksycznych produktów oksydacji. Nie docenia siê jednak faktu, e utrata niezbêdnych kwasów t³uszczowych mo e byæ tak samo szkodliwa, jak gromadzenie siê produktów oksydacji []. Zak³adaj¹c, e ta teoria jest prawdziwa, zast¹pienie brakuj¹cych niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych w LDL, nienasyconymi kwasami t³uszczowymi, które trudniej ulegaj¹ oksydacji np. kwasem oleinowym (A; 1:1, w) mo e byæ raczej szkodliwe, bowiem zarówno oksydacja jak i kwas oleinowy zredukuj¹ poziom NNKT we frakcji LDL. Powy sze fakty nakazuj¹ rozwagê w stosowaniu leczniczym diety bogatej w olej z oliwek, dopóki kontrolowane badania nie poka ¹ jej przewagi nad diet¹ stosowan¹ dotychczas. Rozwagê nakazuje fakt, e œmiertelnoœæ w populacji konsumuj¹cej tzw. dietê œródziemnomorsk¹, nie ró ni siê bardzo od œmiertelnoœci w innych populacjach. Wp³yw pochodnych NNKT na proces zapalny Du e znaczenie w procesie zapalnym odgrywaj¹ eikozanoidy. Z kwasu dihomo-glinolenowego (DGLA) powstaj¹ PGE 1 i 1HETE (rycina 1) []. PGE 1 powoduje rozkurcz naczyñ, ma dzia³anie antyagregacyjne na p³ytki krwi i dzia³anie przeciwzapalne [1]. Dwudziestowêglowy nienasycony alkoholokwas powsta³y z DGLA (1HETE) jest silnym inhibitorem -lipooksygenazy (rycina ), która przekszta³ca kwas arachidono- Przegl¹d Lekarski 00 / /

wy (AA) w leukotrieny serii zwi¹zki o silnym dzia³aniu prozapalnym. PGE która powstaje z kwasu eikozapentaenowego (EPA) dzia³a podobnie do PGE 1. Niektóre z pochodnych kwasu arachidonowego (AA) takie jak PGI maj¹ dzia³anie zbli one do PGE 1 i s¹ po ¹dane dla zdrowia organizmu, a inne takie jak tromboksan (TXA), który powoduje zwê enie naczyñ i zwiêksza krzepliwoœæ krwi, s¹ potencjalnie niepo ¹dane (tabela II). Pochodne kwasu arachidonowego s¹ nietrwa³e i szybko dochodzi do ich rozpadu tak, e dzia³aj¹ g³ównie w miejscu ich powstania []. W tworzeniu eikozanoidów bior¹ udzia³: fosfolipaza A uwalniaj¹ca kwas arachidonowy (AA) z fosfolipidów b³onowych, cyklooksygenazy (CX-1 i CX- ) [0], tworz¹ce pochodne cykliczne (PG, PGI i TX) oraz lipooksygenazy (LX) tworz¹ce pochodne niecykliczne: leukotrieny (LT) i kwasy: hydroperoksyeikozatetraenowy (HPETE) i hydroksyeikozatetraenowy (HETE) (rycina ) []. Iloœæ poszczególnych eikozanoidów zale y od dostêpnoœci substratów oraz aktywnoœci i dostêpnoœci enzymów: fosfolipazy A, CX i LX. Najsilniejsze dzia³anie prozapalne maj¹ pochodne kwasu arachidonowego (AA), szczególnie leukotrieny. Leukotrien B (LTB) jest prawdopodobnie najsilniejszym czynnikiem chemotaktycznym dla neutrofili. W porównaniu z innymi produktami dzia³ania lipooksygenazy, które tak e moduluj¹ chemotaksjê neutrofili (alkoholokwasy -, 1-, 1-hydroksyeikozatetraenowe (HETE) oraz hydroksynadtlenki -, 1-, 1-eikozatetraenowe, HPETE), LTB wykazuje zdecydowanie wiêkszy od nich efekt hemotaktyczny na komórki ludzkie. LTB odgrywa kluczow¹ rolê w adhezji komórek neutrofili do endotelium, zwiêkszaj¹c ekspresjê CD/1 na powierzchni neutrofili i prawdopodobnie specyficznej cz¹steczki CD na komórkach endotelium. Innymi równie wa nymi funkcjami leukotrienu B jest uwalnianie enzymów lizosomalnych z neutrofili, a tak e immunomodulacja i poœrednictwo w powstaniu bólu podczas procesu zapalnego. Leukotrieny C, D i E powoduj¹ skurcz oskrzeli, oraz naczyñ a tak e zwiêkszaj¹ przepuszczalnoœæ naczyñ. S¹ one generalnie mediatorami procesów zaanga owanych w zapalenie i alergiê i razem sk³adaj¹ siê na tzw. wolno reaguj¹ce substancje anafilaksji (ang. SRS-A, slow-reacting substances of anaphylaxis) [, ]. Wp³yw NNKT na b³ony komórkowe Przemiana niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych do prostaglandyn i leukotrienów jest bardzo wa na, ale nale y mieæ te na uwadze fakt, e NNKT s¹ kluczowym sk³adnikiem b³on komórkowych i, e modyfikuj¹c ich profil zmieniamy tak e aktywnoœæ komórek zapalnych. Zwiêkszenie zawartoœci kwasów nasyconych w b³onie komórkowej makrofagów skutkuje zmniejszeniem ich aktywnoœci endocytarnej []. Wp³yw NNKT na adhezjê komórek Przep³yw leukocytów w naczyniach krwionoœnych odbywa siê w centralnej czêœci strumienia krwi. Po aktywacji leukocyty migruj¹ ku œcianom naczynia, gdzie przemieszczaj¹ siê do momentu unieruchomienia. Po unieruchomieniu leukocyty przenikaj¹ przez œródb³onek do tkanek, gdzie bior¹ udzia³ w modyfikacji procesu zapalnego. Adherencja leukocytów jest modyfikowana przez ró ne cz¹steczki adhezyjne. Jedn¹ z nich jest E-selektyna, obecna tylko w tkankach endotelium. Po tym jak leukocyty przenikn¹ do tkanek, E-selektyna nie jest ju d³u- ej potrzebna i powraca do kr¹ enia. Interleukina jest odpowiedzialna za aktywacjê leukocytów. Ze wstêpnych badañ wynika, e 1 tygodniowa kuracja GLA zmniejsza agregacjê leukocytów, zatem spodziewany jest te hamuj¹cy wp³yw GLA na interleukinê []. Wp³yw na fibrynolizê Kolejnym procesem, gdzie kwasy g-linolenowy (GLA) i dihomo-g-linolenowy (DGLA) mog¹ mieæ pozytywny efekt jest fibrynoliza. W³óknik osadza siê w nadmiarze w stawach zmienionych reumatycznie. pisano [], hamowanie fibrynolizy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów po podaniu GLA. U pacjenów z syndromem Raynaud, wtórnym do reumatyzmu, 1 tygodniowa kuracja GLA intensyfikuje fibrynolizê poprzez zwiêkszenie aktywnoœci tkankowego aktywatora plazminogenu, co skutkuje zwiêkszeniem iloœci produktów degradacji fibryny w surowicy. Rola kwasu g-linolenowego (GLA) w zapaleniu Zmieniaj¹c zawartoœæ niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych w diecie, lub dostarczaj¹c NNKT jako suplementy, mo na wp³ywaæ na tworzenie siê prostaglandyn i leukotrienów. Dieta bogata w olej z pierwiosnka lekarskiego lub olej z ogórecznika podnosi poziom DGLA skutkuj¹c zwiêkszeniem poziomu prostaglandyn serii 1 m.in. PGE 1. PGE 1 tak jak wszystkie prostaglandyny bierze udzia³ w procesie zapalnym wywo³uj¹c: zaczerwienienie, obrzêk, ból, podwy szenie temperatury i utratê funkcji. Jednak e dzia³anie PGE 1 na komórki zapalne m.in. leukocyty o segmentowanym j¹drze jest g³ównie hamuj¹ce []. PGE 1 dzia³a poprzez zwiêkszenie stê enia wewn¹trzkomórkowego cyklicznego AMP (camp), który z kolei zmniejsza uwalnianie enzymów lizosomalnych, redukuje chemotaksjê leukocytów o wielokszta³tnych j¹drach i zmniejsza marginacjê oraz przyleganie leukocytów w naczyniach krwionoœnych. Uwa a siê te, e PGE 1 hamuje tak e aktywnoœæ limfocytów []. Podanie egzogennej PGE 1 hamuje zarówno funkcjê limfocytów in vitro jak i reakcje, w których bior¹ udzia³ limfocyty in vivo. Sugeruje siê, e PGE1 pocz¹tkowo wspomaga powstawanie procesu zapalnego, by w póÿniejszej fazie hamowaæ zapalenie i ten w³aœnie efekt móg³by byæ przydatny w leczeniu chorób takich jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Dalsze korzyœci p³yn¹ce ze stosowania diety bogatej w GLA, metabolizowanego dalej do DGLA, wynikaj¹ z hamuj¹cego wp³ywu GLA na syntezê leukotrienów. LTB jest jednym z g³ównych produktów metabolizmu kwasu arachidonowego (AA), który aktywuje leukocyty odpowiedzialne za chemokinezê, chemotaksjê, adherencjê i granulacjê. Dodatkowo, LTB zwiêksza prezentacjê receptorów C b. DGLA mo e byæ przekszta³cany do kwasu 1-hydroksyeikozotetraenowego (1HETE), który blokuje transformacjê kwasu arachidonowego (AA) do leukotrienów [1]. W ten sposób zwiêkszone stê enie GLA mo e hamowaæ proces zapalny poprzez przemianê GLA do DGLA i konkurencyjne zahamowanie PG serii i LT serii (rycina ). Dzia³anie GLA potwierdzono w wielu badaniach in vitro i in vivo [1,,]. ród³a kwasu g-linolenowego (GLA) Kwas g-linolenowy (GLA) wystêpuje w ludzkim mleku i w ma³ych iloœciach w miêsie [1], a w relatywnie du ych iloœciach w oleju uzyskiwanym z nasion pierwiosnka lekarskiego (enothera spp.), czarnej porzeczki (Ribes nigrum), ogórecznika lekarskiego (Borago officinalis) (tabela I) i konopi siewnych (Cannabis sativa) []. Mniejsze stê enie kwasu g-linolenowego (GLA) ma olej uzyskiwany z grzybów Mucor javanicus [] oraz Mortierella ramanniana [1]. si¹gniêcia biotechnologii doprowadzi³y do stworzenia transgenicznej odmiany tytoniu, w której odpowiedzialny za wytwarzanie kwasu g-linolenowego (GLA) jest gen D--desaturazy cyanobakterii []. DGLA jest kwasem t³uszczowym wystêpuj¹cym w bardzo ma³ych, wrêcz œladowych iloœciach w wiêkszoœci produktów zwierzêcych. Piœmiennictwo 1. Aron H.: Uber den nahrwert (n the nutritional value). Biochem Z. 1,,.. Bañkowski E.: Metabolizm kwasów t³uszczowych i acylogliceroli. [W:] Biochemia Podrêcznik dla studentów uczelni medycznych Urban&Partner, Wroc³aw, 00, 1-1.. Belch J.J., Hill A.: Evening primrose oil and borage oil in rheumatologic conditions. Am. J. Clin. Nutr. 000, 1, S.. Bezkorovainy A., Rafelson M., E. jr: Action of Hormones and Prostaglandins [W:] Concise Biochemistry Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong,, -.. Bolton-Smith C., Woodward M., Tavendale R.: Evidence for age-related differences in the fatty acid composition of human adipose tissue, independent of diet. Eur. J. Clin. Nutr., 1,.. Burr G.., Burr M.M.: A new deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet. J. Biol. Chem.,,.. Burr G.., Burr M. M.: n the nature of the fatty acids essential in nutrition. J. Biol. Chem. 0,,.. Chapkin R.S.: Reappraisal of the essential fatty acids. Marcel Dekker, New York.. Deferne J.L., Pate D.W.: Hemp seed oil: a source of valuable essential fatty acids. J. Int. Hemp. Assoc.,,.. Ganong W.F.: Fizjologia. Podstawy fizjologii lekarskiej. PZWL, Warszawa. Henderson W.R.: The Role of Leukotrienes in Inflammation. Ann. Intern. Med.,,. 1. Hiruta., Futamura T., Takebe H., et al.: ptimization and scale-up of gamma-linolenic acid production by Mortierella ramanniana MM 1-1, a high gamma-linolenic acid producing mutant. J. Ferment. Bioeng.,,. 1. Horrobin D.F.: Abnormal membrane concentrations of 0 and -carbon essential fatty acids: a common link between risk factors and coronary and peripheral vascular disease? Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids,,. 1. Horrobin D.F.: Gamma linolenic acid: an intermediate in essential fatty acid metabolism with potential as an ethical pharmaceutical and as a food. Rev. Contemp. Physiol. 0, 1, 1. 1. Horrobin D.F.: Interactions between n- and n- essential fatty acids (EFAs) in the regulation of cardiovascular disorders and inflammation. Prosta- Przegl¹d Lekarski 00 / / J. Dobryniewski i wsp.

glandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1,,.. Horrobin D.F.: Is the main problem in free radical damage caused by radiation, oxygen and other toxins the loss of membrane essential fatty acids rather than the accumulation of toxic materials? Med. Hypotheses 1,,.. Horrobin D.F., Manku M.: Clinical biochemistry of essential fatty acids Alan R. Liss 0, New York. 1. James M.J., Gibson R.A., Cleland L.G.: Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am. J. Clin. Nutr. 000, 1, S.. Jantti J., Nikkari T., Solakivi T. et al.: Evening primrose oil in rheumatoid arthritis: changes in serum lipids and fatty acids. Ann. Rheum. Dis.,, 1. 0. Johnson M.M., Swan D.D., Surette M.E. et al.: Dietary supplementation with gamma-linolenic acid alters fatty acid content and eicosanoid production in healthy humans. J. Nutr.,, 1. 1. Kirtland S.J.: Prostaglandin E1: a review Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,,.. Meade C.J., Mertin J.: Fatty acids and immunity. Adv. Lipid Res.,,.. Miller C.C., McCreedy C.A., Jones A.D. et al.: xidative metabolism of dihomogammalinolenic acid by guinea pig epidermis: evidence of generation of anti-inflammatory products. Prostaglandins,,.. Nunez E.A.: Free fatty acids as modulators of the steroid hormone message. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids,,.. strowska J., Makie³a M., Zwierz K.: Udzia³ stresu oksydacyjnego w uszkodzeniach w¹troby. Hepatologia 00,,.. xholm P., Pedersen B.K., Horrobin D.F.: Natural killer cell functions are related to the cell membrane composition of essential fatty acids: differences in healthy persons and patients with primary Sjogren's syndrome. Clin. Exp. Rheumatol.,,.. Ratledge C.: Lipid biotechnology: a wonderland for the microbial physiologist. JACS,,.. Reddy A.S., Thomas T.L.: Expression of a cyanobacterial delta -desaturase gene results in gammalinolenic acid production in transgenic plants. Nat. Biotechnol., 1,.. Rivers J.P., Frankel T.L.: Essential fatty acid deficiency. Br. Med. Bull. 1,,. 0. Tapiero H., Ba G. N., Couvreur P. et al.: Polyunsaturated fatty acids (PUFA) and eicosanoids in human health and pathologies. Biomed. Pharmacother. 00,, 1. 1. Voorhees J.J.: Leukotrienes and other lipoxygenase products in the pathogenesis and therapy of psoriasis and other dermatoses. Arch. Dermatol.,, 1.. Weissmann G., Smolen J.E., Korchak H.: Prostaglandins and inflammation: receptor/cyclase coupling as an explanation of why PGEs and PGI inhibit functions of inflammatory cells. Adv. Prostaglandin Thromboxane Res. 0,,.. Witt M.R., Nielsen M.: Characterization of the influence of unsaturated free fatty acids on brain GABA/ benzodiazepine receptor binding in vitro. J. Neurochem.,, 1.. Yokomizo T., Izumi T., Shimizu T.: Leukotriene B: metabolism and signal transduction. Arch. Biochem. Biophys. 001,, 1.. Zurier R.B., Rossetti R.G., Jacobson E.W. et al.: gamma-linolenic acid treatment of rheumatoid arthritis. A randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum.,, 10. Przegl¹d Lekarski 00 / /