STRESZCZENIE W większości badań zakłada się (a obecna klasyfikacja przewlekłej choroby nerek (PChN) wg Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) wzmacnia to przekonanie), że rozpoznanie PChN oznacza stopniowe pogarszanie funkcji nerek aż do stadium schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) i konieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego (RRT), a zmniejszanie się szacowanej wartości tempa filtracji kłębuszowej (egfr) w czasie ma charakter liniowy. Praktyka kliniczna dostarcza jednak dowodów na to, że nie wszyscy pacjenci z rozpoznaniem PChN wymagają z czasem RRT; osoby z rozpoznaniem PChN w tej samej klasie mogą reprezentować zupełnie różne trajektorie zmian egfr, a do progresji PChN w wielu przypadkach nie dochodzi lub ma ona charakter nieliniowy. Jednym z rozwiązań dla wzrastającego zapotrzebowania na terapię nerkozastępczą jest zapobieganie progresji choroby we wczesnych stadiach zaawansowania. Leki uznane za zwalniające progresję PChN mają jednak istotne działania niepożądane. Badania na których podstawie będzie możliwe ustalenie czynników związanych z progresją PChN mogą istotnie ułatwić wyodrębnienie grupy chorych, u których korzyści z wprowadzenia takich terapii przewyższają ryzyko działań niepożądanych. Dodatkowo konieczne są badania nad nowymi metodami zwalniającymi progresję PChN. Punkty końcowe wykorzystywane w tych badaniach muszą być dokładne, precyzyjne oraz powinny zapewnić powtarzalność wyników. Podwojenie kreatyniny odpowiadające w przybliżeniu 57% redukcji egfr oraz rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego to uznane punkty końcowe wielu badań oceniających progresję PChN. Ich osiągnięcie wymaga jednak badań trwających wiele lat i dużych liczebnie grup chorych. Ponadto decyzja o rozpoczęciu leczenia nerkozastępczego zależy nie tylko od osiągnięcia określonej wartości egfr, ale także od objawów klinicznych. Uwzględniając powyższe dane zaprojektowano badanie mające na celu: 1. Odpowiedź na pytanie, czy rozpoznanie PChN oznacza nieuchronnie progresję do ESRD i rozpoczęcia RRT. 2. Oszacowanie częstości występowania progresji PChN (szczególnie o liniowym charakterze zmian egfr) oraz scharakteryzowanie grupy pacjentów z progresywną postacią PChN w celu wyodrębnienia czynników mogących mieć związek z progresją spośród danych z wywiadu oraz badań laboratoryjnych wykonywanych rutynowo u pacjentów z PChN. 3. Odpowiedź na pytanie czy powszechnie stosowana klasyfikacja PChN wg KDIGO z 2012 roku jest klasyfikacją prognostyczną, tj.: stopień zaawansowania choroby wg tej klasyfikacji koreluje z ryzykiem wystąpienia ESRD.
4. Próbę znalezienia alternatywnych do stosowanych obecnie punktów końcowych jakimi są: podwojenie kreatyniny lub rozpoczęcie RRT. 5. Ocenę wpływu wyboru różnych punktów końcowych definiujących progresję PChN na jej wystąpienie. 6. Ocenę wpływu tempa progresji na rokowanie u pacjentów z PChN. Do badania kwalifikowani byli pacjenci Poradni Nefrologicznej Centrum Zdrowia Medica w Ostródzie spełniający następujące kryteria włączenia: 1. Przewlekła choroba nerek rozpoznana wg definicji KDIGO. 2. Co najmniej 6 miesięczna obserwacja w Poradni Nefrologicznej (co najmniej dwie wizyty w tym czasie w odstępie co najmniej 2 miesięcy, w czasie których oznaczano wartość egfr w laboratorium Centrum Zdrowia Medica w Ostródzie). Grupę z progresywną postacią PChN wyodrębniono czterema metodami: Model 1. Dla każdego przypadku dla pomiarów egfr przeprowadzono liniową linię trendu. Przypadki dla których współczynnik determinacji R 2 był wyższy niż 0,4 i współczynnik kierunkowy był ujemny oznaczono jako grupę badaną. Model 2. Dla danych poszczególnych pacjentów przeprowadzono analizę regresji. Bez względu na dopasowanie modelu (R 2 ) sprawdzono istotność współczynnika kierunkowego dla trendu malejącego. Osoby u których dla trendu malejącego współczynnik kierunkowy okazał się istotny uznano za grupę badaną. Model 3. Do grupy progresji zaliczono osoby u których doszło do podwojenia stężenia kreatyniny lub rozpoczęli leczenie nerkozastępcze w czasie trwania badania - metoda uznana w badaniu za referencyjną. Model 4. Do grupy progresji zaliczono osoby u których w czasie badania doszło do progresji o co najmniej jedną klasę wg KDIGO i jednocześnie zmniejszenie wartości egfr wynosiło co najmniej 25% wartości wyjściowej. Modele 1 i 2 miały na celu wyodrębnienie pacjentów, u których zmiany wartości egfr w czasie mają charakter liniowy, czyli taki, który spełnia idealne założenie badań naukowych stopniowego, przewidywalnego spadku wartości egfr z upływem czasu. W badaniu uczestniczyło 65 pacjentów, kobiety stanowiły 58,5% grupy badanej. Średnia wieku uczestników wynosiła 72±12,8 lata, średnia wartość egfr wyliczona z pierwszego pomiaru w poradni - 43,5±18,1 ml/min/1,76 m 2. Średni okres obserwacji wyniósł 36,4±18,9 miesiąca. Wybór punktu końcowego wpłynął na liczebność grupy badanej. Rozszerzenie
definicji progresji poza rozpoczęcie RRT i podwojenie stężenia kreatyniny zwiększyło liczebność grupy z progresją (model 3-9,2% vs model 4-33,8%), jednocześnie każda z trzech nowych badanych definicji wyodrębniła również osoby, które rozpoczęły RRT i podwoiły stężenie kreatyniny. Zwiększenie liczebności grup pozwoliło na wyodrębnienie dodatkowych parametrów różniących istotnie grupę z progresją od pozostałych uczestników badania. Należy zwrócić uwagę, że czynniki charakterystyczne dla grupy progresji wyodrębnionej z zastosowaniem metody 3 (stężenie wapnia, parathormonu (PTH) i hemoglobiny (HGB), stosunek albuminy do kreatyniny (a/k)) zostały wskazane również w przy zastosowaniu metod 4 i 2 oraz, że czynniki wyodrębnione przy zastosowaniu metod 4 i 2, pokrywają się niemal całkowicie. Oznacza to, że inne zdefiniowanie punktu końcowego badania nie doprowadziło do znaczących zmian w osiągniętych wynikach. Najwięcej parametrów różniących istotnie osoby z grupy progresji od pozostałych wykazano wyodrębniając tę grupę zgodnie z definicją progresji wg zaleceń KDIGO. Czynnikami tymi były: wyższa wartość białkomoczu wyrażona stosunkiem albuminy do kreatyniny w porannej porcji moczu (p=0,001), obniżone stężenie wapnia (p=0,018), wyższe stężenie PTH (p=0,021), młodszy wiek (p=0,019), niższe stężenie hemoglobiny (p=0,011), rozpoznanie wielotorbielowatości nerek typu dorosłych (p=0,05), znana przyczyna PChN (p=0,044). Analiza wieloczynnikowa, z wykorzystaniem uogólnionego szacowania równania wykazała jednak jedynie istotny wpływ wielkości białkomoczu na tempo zmniejszania się wartości egfr. Pozostałe, wymienione wyżej parametry, miały związek z niższą wyjściową wartością egfr (były więc raczej wyznacznikiem zaawansowania PChN), ale nie wpływały na tempo zmian egfr w czasie. W prezentowanym badaniu podjęto również próbę wyodrębnienia parametrów charakteryzujących osoby, u których zmiany wartości egfr w czasie mają charakter liniowy. W tym celu stworzono model regresji logistycznej, który wyodrębnił dwa istotne statystycznie parametry: wielkość białkomoczu (OR-1,02 95%CI:1-1,04, p=0,008) oraz rozpoznanie wielotorbielowatości nerek (OR-7,5 95% CI: 1,0-57, p=0,04). Wybór metody wyodrębnienia grupy z progresją ujawnił ponadto brak korelacji między klasą wg KDIGO a ryzykiem progresji w przypadku rozszerzenia definicji progresji poza punkt końcowy metody nr 3 (podwojenie kreatyniny i rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego). Oznacza to, że ta definicja preferencyjnie wyodrębnia osoby z PChN w stadium zaawansowanym (przeddializacyjnym). Osoby nawet z istotnym tempem ubytku wartości egfr, ale z wyjściową wysoką wartością egfr wymagają więcej czasu, niż czas badania, aby osiągnąć stadium wymagające RRT. Uznawanie tej metody za punkt końcowy w prezentowanym tu badaniu nadaje więc charakter pozornie prognostyczny klasyfikacji
KDIGO, bowiem przy jej wykorzystaniu tylko osoby z PChN w stadium 3b i 4 są uznane za osoby z istotną progresją. Użycie innych definicji ujawnia, że osoby z szybką progresją PChN można spotkać w każdej klasie CKD, podobnie jak osoby bez progresji mogą mieć rozpoznane CKD w stadium zaawansowanym. Mimo, iż średnia roczna zmiana wartości egfr w całej grupie badanej wyniosła -1,67±11,7 ml/min/1,73m 2 /rok, co sugeruje dominujący ujemny trend zmian wartości egfr, to wśród badanych istniała duża różnorodność wartości egfr w kolejnych oznaczeniach. W czasie trwania badania, nie tylko zmniejszanie się wartości egfr nie było trendem dominującym, ale również u większości badanych zmiany wartości egfr w czasie nie miały charakteru liniowego. Okresy zmniejszania się wartości egfr przeplatały się z okresami poprawy bez uchwytnego przewidywalnego schematu. Na podstawie przebiegu liniowej linii trendu (model 1) oraz wartości czynnika determinacji R 2 wyodrębniono 4 typy zmian wartości egfr w czasie (trajektorie): 1. G1: współczynnik kierunkowy ujemny, współczynnik determinacji R 2 niższy niż 0,4- ubytek wartości egfr nie ma charakteru liniowego 2. G2: współczynnik kierunkowy ujemny, współczynnik determinacji R 2 wyższy niż 0,4- ubytek wartości egfr ma charakter liniowy 3. G3: współczynnik kierunkowy dodatni - poprawa wartości egfr 4. G4: zmiany wartości egfr niezdefiniowane Początkowa wartość egfr w grupach nie różniła się istotnie statystycznie, choć co interesujące osoby z grupy poprawy miały najniższą wyjściową wartość egfr. Gdyby więc uznać klasyfikację KDIGO za prognostyczną, to właśnie te osoby powinny mieć najwyższe ryzyko progresji do ESRD. Pacjenci z ocenianych grup różnili się istotnie statystycznie pod względem: wartości stężenia PTH (p=0,013), wielkości białkomoczu (a/k) (p=0,038), masy ciała (p=0,030) i wartości ciśnienia rozkurczowego 0,043). Wyższy białkomocz i wyższe stężenie PTH charakteryzowały osoby z grupy progresji liniowej. Wyższe stężenie PTH w grupie progresji liniowej było o tyle istotne, że osoby z grupy poprawy, jak wspomniano wyżej, miały wyjściową wartość egfr niższą, niż osoby z grupy progresji liniowej. Teoretycznie więc bardziej zaawansowane powikłania PChN i tym samym zaburzenia metaboliczne, w tym wapniowo-fosforanowe, powinny być obserwowane w grupie poprawy (G3). Jednak wartość PTH była istotnie niższa w tej grupie chorych. Oznaczać to może, że nawet niska wartość egfr, jeśli nie towarzyszą jej zaburzenia gospodarki wapniowofosforanowej wyrażone wysokim stężeniem PTH, nie stanowi wyznacznika dalszego postępującego ubytku wartości egfr i związanego z tym zagrożenia progresją do ESRD.
U 19 osób z grupy badanej stwierdzono roczna utratę wartości egfr powyżej 4 ml/min/1,73m 2 /rok, co uznano za szybką progresję. Statystycznie częściej były to osoby młodsze (p=0,008), mężczyźni z wyższym białkomoczem (p=0,023 i p=0,002), niższym stężeniem wapnia (p=0,032) oraz hemoglobiny (p=0,005). W badaniu stwierdzono istotne statystycznie różnice w tempie zmian wartości egfr oraz ryzyku rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego między populacjami poniżej i powyżej 65 r.ż. U osób młodszych tempo ubytku wartości egfr w badanej grupie było szybsze (p=0,046) i istotnie częściej PChN doprowadzała do konieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego (p=0,008). W grupie osób powyżej 65 r.ż ryzyko śmierci było natomiast wyższe, niż ryzyko schyłkowej niewydolności nerek. W grupie osób powyżej 65 r.ż statystycznie istotnie częściej przyczyna PChN była nieznana (p=0,001). Jednocześnie znamiennie częściej stwierdzano w tej grupie niewydolność serca (p=0,034). Dla każdego uczestnika badania wyliczono na podstawie wyjściowych parametrów ryzyko progresji do ESRD i rozpoczęcia RRT na podstawie wzoru KFRE (Kidney Failure Risk Equation). Najwyższe średnie ryzyko wg KFRE prezentowali pacjenci z progresją zdefiniowaną wg modelu 3 (rozpoczęcie RRT lub podwojenie stężenia a/k). Średnie ryzyko wśród pacjentów z modeli 1, 2 i 4 było również wysokie, jednak istniała duża różnorodność wyników wśród pacjentów z tych modeli progresji. Powodem może być fakt, że modele te typują osoby z istotnym ubytkiem wartości egfr, również na wczesnym etapie PChN, stąd bez wysokiego ryzyka 5-letniego rozpoczęcia RRT, które szacuje wzór KFRE. Co istotne, u żadnej z osób z grupy poprawy wartości egfr wielkość oszacowanego ryzyka nie przekroczyła progu ryzyka umiarkowanego. Wyniki badania pozwalają wyciągnąć następujące wnioski: 1. Rozpoznanie PChN wg definicji KDIGO nie jest jednoznaczne z występowaniem progresji choroby, tzn.: jest możliwa stabilna funkcja nerek u osoby z rozpoznaniem PChN nawet w zaawansowanej klasie wg KDIGO. 2. Progresywna postać PChN zależnie od zastosowanego w badaniu modelu definiującego progresję dotyczy maksymalnie 33,8% grupy badanej przy zastosowaniu definicji progresji wg KDIGO. Jeśli wyróżnić grupę progresji na podstawie punktu końcowego jakim jest podwojenie stężenia kreatyniny lub rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego to odsetek ten wynosi 9,2%. Oznacza to, że rozpoznanie PChN stygmatyzuje niepotrzebnie dużą grupę osób.
3. Rozszerzenie definicji PChN wg KDIGO o konieczność podania, obok klasy, przyczyny choroby nerek oraz nasilenia albuminurii poprawia jej wartość prognostyczną. Wyniki badania potwierdzają znaczenie tych parametrów dla wyodrębnienia osób zagrożonych progresją do ESRD. 4. Zgodnie z wynikami przedstawionego badania grupę z progresją charakteryzuje zaawansowanie powikłań PChN (zaburzenia mineralno-kostne, niedokrwistość). Oznaczać to może, że istotnemu, oznaczającemu rzeczywistą chorobę nerek, zmniejszeniu egfr towarzyszą zawsze istotne zaburzenia metaboliczne. 5. Przedstawione w badaniu alternatywne punkty końcowe pozwoliły wyodrębnić większą liczebnie grupę osób z progresją PChN w stosunku do referencyjnego modelu 3 (podwojenie kreatyniny lub rozpoczęcie RRT). Jednocześnie wyodrębniły czynniki progresji jak metoda referencyjna oraz dodatkowo wskazały nowe. Oznacza to, że zaproponowane zastępcze punkty końcowe oparte na zmienności egfr mogą zastąpić dotychczasowe punkty końcowe ułatwiając (poprzez skrócenie koniecznego okresu obserwacji) przeprowadzenie badań naukowych. 6. Umiejętność wyróżnienia osób z progresywną postacią PChN z ogromnej populacji osób z tym rozpoznaniem ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. Osoby z progresywną PChN wymagają prędzej czy później rozpoczęcia RRT, a tym samym opieki nefrologicznej. Osoby ze stabilnymi wartościami egfr umierają z przyczyn innych niż choroba nerek i wymagają opieki ukierunkowanej na choroby towarzyszące bardziej niż monitorowania wartości egfr w Poradni Nefrologicznej.