Samoistne włóknienie płuc patomechanizm, objawy i diagnostyka Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi Wojciech J. Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Konferencja Ciężkie choroby płuc. Warszawa 6 październik 2015
Samoistne włóknienie płuc Przewlekła postępująca choroba płuc polegająca na nieodwracalnym włóknieniu tkanki śródmiąższowej. Nieznana przyczyna Prowadzi do upośledzenia wymiany gazowej, niewydolności oddechowej, inwalidztwa oddechowego i przedwczesnego zgonu
synonimy Samoistne włóknienie płuc Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc postać samoistna Usual interstitial pneumonia (UIP)
Śródmiąższ
IPF - patomechanizm Uraz Zapalenie komórki cytokiny czynniki wzrostu Odkładanie kolagenu fibroblasty miofibroblasty włóknienie
Hypothetical scheme of the abnormal wound healing model for idiopathic pulmonary fibrosis Selman, M. et. al. Ann Intern Med 2001;134:136-151 8
Czynniki ryzyka Palenie Czynniki środowiskowe: pyły metali, pył drzewny, rolnictwo, hodowla ptactwa, fryzjerstwo, obróbka kamieni Patogeny wirusy (EBV, HCV, CMV, HHV-7, HHV-8) Refluks żołądkowo-przełykowy? Czynniki genetyczne
CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE O znanej przyczynie Idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych - IIP ponad 200 Choroby ziarniniakowe INNE Major IIP UIP NSIP RB-ILD DIP COP AIP jednostek Rare IIP chorobowych LIP PPFE 50-60%!!! Unclassifiable IIP ATS/ERS 2013
IPF www.erswhitebook.com Chorobowość: 15-18 Zapadalność: 5
Estymacja liczby chorych w Polsce Województwo Liczba ludności (mln) Chorzy Nowe zachorowania Mazowieckie 5.3 795 265 Łódzkie 2.5 375 125 Dolnośląskie 2.9 435 145 Śląskie 4.6 690 230 Warmińsko-mazurskie 1.5 225 75 Podkarpackie 2.1 315 105 POLSKA 38.4 5760 1920
Trudne rozpoznanie Średni czas od wystąpienia objawów do rozpoznania: 2-4 lata U co najmniej 50% chorych rozpoznaje się POChP, astmę inne ILD, niewydolność serca Co najmniej 50% chorych odwiedza 3 lub więcej specjalistów, zanim zostanie postawione właściwe rozpoznanie
Główne cechy kliniczne Podstępny początek Obustronne przypodstawne rzężenia Palce pałeczkowate Najczęściej 6-7 dekada, b. rzadko<50 roku życia M>F Palacze>niepalący U 66-87% chorych stwierdza się GERD
Rokowanie Mediana przeżycia 3.5 roku 5-cio letnie przeżycia około 37% 3 na 4 zgony spowodowane niewydolnością oddechową
Fenotypy kliniczne przebieg stabilny powolna jednostajna progresja gwałtowna Jednostajna progresja ROZPOZNANIE zaostrzenia LATA
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824
Warunki rozpoznania IPF Wykluczenie innych znanych przyczyn zmian śródmiąższowych Cechy UIP w badaniu HRCT Specyficzna kombinacja cech UIP w HRCT i badaniu histo-patologicznym
UIP radiological pattern Lokalizacja podopłucnowa i przypodstawna Siateczka Plaster miodu +/- rozstrzenia Brak cech radiologicznych typowych dla innych chorób śródmiąższowych
Różnicowanie Wykluczenie znanych przyczyn Różnicowanie na podstawie obrazu radiologicznego Różnicowanie na podstawie obrazu mikroskopowego (biopsja)
Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym UIP/IPF Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym UIP/IPF Sarkoidoza
Inne jednostki chorobowe w których może występować UIP Choroby tkanki łącznej AZPP postać przewlekła Pylice (azbestoza)
Podejrzenie IPF Znane przyczyny choroby śródmiąższowej? Nie Tak HRCT UIP Prawdopodobne UIP Niezgodne z UIP Biopsja chirurgiczna Nie UIP UIP Prawdopodobne/możliwe UIP Niesklasyfikowane włóknienie Niezgodne IPF Panel interdyscyplinarny!!! Nie IPF IPF/nie IPF
Podsumowanie Samoistne włóknienie płuc jest ciężką przewlekłą potencjalnie śmiertelną chorobą płuc Chorują przede wszystkim osoby starsze Kryteria rozpoznania są niejednoznaczne a rozpoznanie wymaga często wsparcia ze strony przedstawicieli różnych specjalności
Samoistne włóknienie płuc leczenie Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi Wojciech J. Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Konferencja Ciężkie choroby płuc. Warszawa 6 październik 2015
Jak ocenić skuteczność leku u chorych na samoistne włóknienie płuc? Tempo progresji Częstość zaostrzeń Częstość hospitalizacji Długość życia Jakość życia Bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane)
VC (vital capacity) pojemność życiowa
Źródło: MEDLINE 700 600 500 400 stare kryteria IPF TOMORROW INPULSIS I & II nowe kryteria IPF CAPACITY I & II ASCEND 300 200 Pirfeni don Pirfeni don Raghu 100 0 1990 2014
Pirfenidon Pirfenidon jest doustną, syntetyczną molekułą regulującą aktywność transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ) oraz czynnika martwicy nowotworu α (TNFα) w badaniach in vitro. Hamuje proliferację fibroblastów i produkcję kolagenu. W modelach zwierzęcych zwłóknienia płuc zmniejsza komórkowe i histologiczne wykładniki włóknienia.
CAPACITY Trials Phase III, RDBPC trial PIPF-004: pirfenidone 1197mg/day vs. 2403mg/day vs. placebo (n=435) PIPF-006: pirfenidone 2403mg/day vs. Early IPF placebo (n=344) Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana FVC (%) w 72 tygodniu leczenia
Mean change from baseline in %FVC PIPF-004 CE-14 0-5 -10 Pirfenidone 2403 mg/d Pirfenidone 1197 mg/d Placebo -15 0 12 24 36 48 60 72 Weeks Pirfenidone 2403 mg/d vs Placebo Absolute difference, % 1.4 2.5 4.6 4.8 4.1 4.4 Relative difference, % 53.5 65.2 63.7 52.3 38.3 35.3 p-value 0.061 0.014 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.001 Slide courtesy of InterMune
Mean change from baseline in %FVC CE-23 PIPF-006 0-5 -10-15 Pirfenidone 2403 mg/d Placebo 0 12 24 36 48 60 72 Weeks Absolute difference, % -0.4 2.8 2.4 1.9 0.6 0.6 Relative difference, % -31.5 62.1 48.2 27.3 7.6 6.5 p-value 0.021 < 0.001 0.011 0.005 0.172 0.501 Slide courtesy of InterMune
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824
Rekomendacje dotyczące leczenia - 2011 LEK REKOMENDACJA SIŁA Steroidy w monoterapii Negatywna Silna Kolchicyna Negatywna Silna Cyklosporyna A Negatywna Silna Steroidy + lek immunosupresyjny Negatywna Silna Interferon Negatywna Silna Bosentan Negatywna Silna Etanercept Negatywna Silna Pirfenidon Negatywna Warunkowa N-acetylocysteina w monoterapii Negatywna Warunkowa NAC + steroidy + azatiopryna Negatywna Warunkowa Doustne antykoagulanty Negatywna Warunkowa
King TE. Et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014 ASCEND
NINTEDANIB Nintedanib An intracellular inhibitor of tyrosine kinases 1,2 Targets FGF, PDGF and VEGF receptors 1,2 Phase II TOMORROW study 12 months treatment with nintedanib 150 mg bid may reduce lung function decline and acute exacerbations in patients with IPF 3 INPULSIS trials 4 Two replicate 52-week, randomized, double-blind, Phase III trials 1. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774 82; 2.Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209 20; 3. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079 87; 4. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014; 370: 271-82
Badanie TOMORROW TO improve pulmonary fibrosis With BIBF1120 Badanie II fazy 432 chorych na IPF (HRCT±biopsja, FVC 50%p, DLCO=30-79%p) BIBF1120: 1x50 mg, 2x50 mg, 2x100 mg, 2x150 mg, placebo: 12 miesięcy Wyniki: Spadek roczny FVC 0.06 vs 0.19 L (68.4%) (p=0.06) Znaczący roczny spadek FVC 23.8 vs 44% (p<0.01) Zaostrzenia 2.4 vs 15.7/100 pacjentów/rok (p=0.02) SGRQ -0.66 vs +5.46 (p=0.007)
Kraje biorące udział w badaniach INPULSIS 1&2 205 ośrodków w 24 krajach INPULSIS -1 INPULSIS -2 INPULSIS -1 i -2 39
PLAN BADANIA Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę Screening R Follow-up Placebo Wizyta 1 2 3 4 5 6 6a 7 7a 8 8a 9/EOT Follow-up Tydzień 0 2 4 6 12 18 24 30 36 44 52 56 Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania kliniczne III fazy (o takich samych planach) 52-tygodniowy okres leczenia, a następnie 4-tygodniowy follow-up Wskaźnik randomizacji nintedanib:placebo 3:2 Dozwolone przerwanie stosowania leku i/lub obniżenie dawki do 100 mg dwa razy na dobę w celu wyeliminowania zdarzeń niepożądanych Pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli przyjmowanie leku objętego badaniem, poproszono o stawianie się na wszystkich zaplanowanych wizytach Wizyty 6a, 7a i 8a miały jedynie na celu pobranie próbek krwi do badań laboratoryjnych. EOT, zakończenie leczenia; R, randomizacja. 40
ROCZNE TEMPO SPADKU FVC INPULSIS -1 INPULSIS -2 125,3 ml/rok (95% CI: 77,7; 172,8) p < 0,0001 93,7 ml/rok (95% CI: 44,8; 142,7) p=0,0002 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=309) Placebo (n=204) Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=329) Placebo (n=219) Grupa pacjentów poddanych leczeniu (obserwowane przypadki); dane skorygowane (o błąd standardowy średniej). CI, przedział ufności; FVC, natężona pojemność życiowa płuc. 41
Rekomendacje dotyczące leczenia - 2015 LEK REKOMENDACJA SIŁA Pirfenidon Pozytywna Warunkowa N-acetylocysteina w monoterapii Negatywna Warunkowa NAC + steroidy + azatiopryna Negatywna Silna Doustne antykoagulanty Negatywna Silna Amrbisentan Negatywna Silna Imatinib Negatywna Silna Nintedanib Pozytywna Warunkowa Bosentan Negatywna Warunkowa SIldenafil Negatywna Warunkowa
VC (vital capacity) pojemność życiowa
zdrowy IPF placebo IPF lek aktywny Różnica FVC NTB vs PL Różnica FVC PIR vs PL Ile to jest 100 ml FVC? 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 95%CI roczny spadek FVC INPULSIS-1 ASCEND powtarzalność - spiro A B C
Leczenie wspomagające Tlenoterapia Rehabilitacja Leczenie nadciśnienia płucnego Leczenie GERD Leczenie współchorobowości Psychoterapia, walka z depresją Grupy wsparcia
Podsumowanie Wiele leków stosowanych dotychczas w leczeniu IPF jest nieskutecznych, a czasami wręcz szkodliwych Spośród wielu badanych leków tylko dwa - Pirfenidon i Nintedanib - zmniejszają tempo progresji choroby Konieczne jest stworzenie systemu opieki nad chorymi na IPF Umożliwienie chorym korzystania z nowych form terapii jest sprawą kluczową
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ