Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów w nadpłytkowości samoistnej

STANDARDY Standards Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 527 535 ANDRZEJ HELLMANN 1, MARIA BIENIASZEWSKA 1, MARIA PODOLAK- DAWIDZIAK 2, ANNA DMOSZYŃSKA 3, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK 4, TADEUSZ ROBAK 5, ALEKSANDER B. SKOTNICKI 6 Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów w nadpłytkowości samoistnej Proposal of diagnostic criteria and therapy of essentials thrombocytaemia current recommendation of polish expert panel 1 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku 2 Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu 3 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 4 Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 5 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 6 Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie STRESZCZENIE Postęp wiedzy na temat podłoŝa molekularnego przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych jaki dokonał się w ciągu ostatnich dwóch lat budzi zrozumiałe zainteresowanie. Odkrycie mutacji JAK2 występującej u 50 60% chorych z nadpłytkowością samoistną stało się przyczyną konieczności weryfikacji kryteriów diagnostycznych tego zespołu. W artykule przedstawiono opublikowaną w roku 2007 na łamach Blood propozycję nowych kryteriów diagnostycznych i przedyskutowano wprowadzone zmiany, w szczególności obniŝoną do 450 G/l liczbę płytek oraz wprowadzenie do diagnostyki oznaczenia mutacji JAK2. Potwierdzenie klonalności rozrostu moŝe mieć równieŝ implikacje terapeutyczne. Na podstawie analizy aktualnego piśmiennictwa zaproponowano polskie wytyczne dotyczące diagnostyki i terapii nadpłytkowości samoistnej. SŁOWA KLUCZOWE: Nadpłytkowość samoistna Diagnostyka Leczenie SUMMARY The studies conducted during last two years have resulted in better understanding of molecular basis of chronic myeloproliferative disorders and stimulated the discussion on diagnostic criteria of these diseases. In particular, the discovery of JAK2 mutation which is present in 50 60% of patients with essential thrombocytaemia, clearly shows necessity of verification of present diagnostic procedures and criteria. The paper present a new proposal of diagnostic criteria, published in Blood in 2007, and discusses major changes suggested there, i.e. the lowering of platelet count to 450 G/l and obligatory confirmation of presence of JAK2 mutation. On the basis of up-to-date knowledge, Polish guidelines of diagnosis and therapy of essential thrombocytaemia are proposed. KEY WORDS: Essential thrombocytemia Diagnostic criteria Treatment

528 A. HELLMANN i wsp. Nadpłytkowość samoistna (NS), obok przewlekłej białaczki szpikowej, czerwienicy prawdziwej i samoistnego włóknienia szpiku, została uznana w 1951 r. przez Damesheka za jeden z klasycznych przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych (PZM). Przed dobą automatycznych analizatorów hematologicznych NS była uwaŝana za bardzo rzadko występujące schorzenie. Oznaczanie liczby płytek przy kaŝdym badaniu morfologii krwi spowodowało znacznie częstsze wykrywanie nadpłytkowości, a co za tym idzie wzrost problemów diagnostycznych (1). Przy braku pozytywnych wskaźników potwierdzających klonalność rozrostu układu megakariocytarnego, rozpoznanie NS opierało się jedynie o kryterium ilościowe (liczba płytek powyŝej 600 G/l) oraz o wykluczenie przyczyn nadpłytkowości wtórnej i pozostałych PZM (2). Odkrycie w 2005 roku mutacji JAK2V617F (3, 4, 5) występującej u 50 60% chorych z NS (6, 7) stanowiło istotny postęp w diagnostyce tego zespołu (8). Wywołało równieŝ oŝywioną dyskusję nad dotychczasowymi kryteriami rozpoznania NS, ustanowionymi przez Policythemia Vera Study Group i World Health Organization (WHO) w 2002 r. (2). Kolejnym problemem związanym z NS jest czas podjęcia i właściwy wybór terapii. Badania nad przebiegiem choroby, czynnikami ryzyka (9, 10) i występowaniem powikłań (11, 12) oraz ponad dziesięcioletnie doświadczenia z zastosowaniem anagrelidu w terapii NS wprowadziły równieŝ zmiany w podejściu terapeutycznym (13, 14). Celowym wydawało się podjęcie próby ustalenia nowych wytycznych diagnostyczno terapeutycznych i wdraŝanie ich takŝe w polskich ośrodkach hematologicznych. PoniŜsze wskazania są wynikiem analizy dotychczasowego piśmiennictwa i doniesień zjazdowych poddanych dyskusji ekspertów z załoŝeniem nadania odpowiedniego kierunku rozwoju diagnostyki molekularnej i optymalizacji leczenia NS. EPIDEMIOLOGIA Nadpłytkowość samoistna występuje z częstością około 1,5 do 2,0 zachorowań rocznie na 100 000 mieszkańców (1). Częstość rozpoznań wzrosła w ostatniej dekadzie wraz z upowszechnieniem automatycznych analizatorów hematologicznych, dokonujących jednocześnie określenia liczby płytek. ROZPOZNANIE Mimo ustanawiania coraz bardziej precyzyjnych kryteriów rozpoznania, opracowywanych przez grupy klinicystów i patologów przy uwzględnianiu wiedzy opartej na faktach, diagnoza nadpłytkowości samoistnej zawsze stawiała lekarza przed problemem złoŝonych wykluczeń. Opublikowane w 2002 r. przez WHO kryteria rozpoznania NS, mimo podziału na kryteria pozytywne i kryteria z wykluczenia, niewiele zmieniały w tej sytuacji. Nie budzi więc zdziwienia ogromne zainteresowanie jakie towarzyszyło poszerzającej się wiedzy na temat występowania mutacji JAK2 w przewlekłych BCR/ABL negatywnych zespołach mieloproliferacyjnych (7, 15, 16). W ciągu ostatnich dwóch lat odkrycia molekularne stały się podstawą do weryfikacji zagadnień kli-

Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów 529 nicznych (14, 17). W sierpniu 2007 r. międzynarodowy komitet ekspertów opublikował w Blood (18) propozycje rewizji dotychczasowych kryteriów rozpoznania PZM, a publikację tą poprzedzały materiały publikowane i dyskutowane na zjazdach. Kryteria rozpoznania zaproponowane w 2007 r.: 1 Liczba płytek powyŝej 450 G/l 2 Proliferacja linii megakariocytarnej w badaniu biopsyjnym szpiku, z obecnością zwiększonego odsetka duŝych, dojrzałych megakariocytów, przy braku przesunięcia w lewo w granulopoezie i erytropoezie 3 Wykluczenie przewlekłej białaczki szpikowej 1, czerwienicy prawdziwej 2, pierwotnego zwłóknienia szpiku 3, zespołu mielodysplastycznego 4 i innych nowotworów szpikowych 4 Obecność mutacji JAK2617V>F lub innej potwierdzającej klonalność rozrostu lub w przypadku braku takowych wykluczenie przyczyn wtórnej nadpłytkowości (tabela) 5 1 Brak obecności chromosomu Ph lub rearanŝacji BCR/ABL 2 Poprzez stwierdzenie braku wzrostu hemoglobiny do wartości charakterystycznych dla PRV w wyniku leczenia substytucyjnego Ŝelazem chorych z obniŝonym poziomem ferrytyny. Wykluczenie PRV jest oparte o ocenę stęŝenia hemoglobiny i hematokrytu. Badanie masy krąŝących erytrocytów nie jest konieczne. 3 Brak włóknienia retikulinowego i kolagenowego w badaniu histopatologicznym szpiku, wykluczenie obecności leukoertoblastozy we krwi obwodowej, wykluczenie wybitnie bogatokomórkowego szpiku z obecnością typowych dla mielofibrozy megakariocytów małych lub duŝych z zaburzonym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym i hiperchromatycznymi, rozdętymi lub nieregularnie pofałdowanymi jądrami 4 Brak dysgranulopoezy i dyserytropoezy w badaniu szpiku 5 Stwierdzenie przyczyny związanej z występowaniem wtórnej nadpłytkowości nie wyklucza moŝliwości NS jeŝeli pierwsze 3 kryteria są spełnione Tabela Przyczyny nadpłytkowości wtórnej Ostra utrata krwi Niedobór Ŝelaza Stan po splenektomii lub asplenia Regeneracja układu megakarioblastycznego po okresie małopłytkowości Nowotwory Przewlekłe choroby zapalne (infekcyjne i nieinfekcyjne) Ostre choroby zapalne (infekcyjne i nieinfekcyjne) Polekowe (winkrystyna, adrenalina, kwas retinowy, cytokiny) Hemoliza Nadpłytkowość rodzinna Wysiłek fizyczny

530 A. HELLMANN i wsp. Rozpoznanie wymaga spełnienia wszystkich 4 kryteriów JuŜ pierwsze kryterium wprowadza zasadniczą zmianę. Liczbę płytek konieczną do rozpoznania obniŝono z 600 do 450 G/l, kierując się moŝliwością potwierdzenia klonalności proliferacji przez obecność mutacji JAK2 oraz załoŝeniem, Ŝe we wczesnej fazie choroby liczba płytek moŝe w nieznacznym stopniu przewyŝszać 400 G/l, czyli maksymalną liczbę obserwowaną u 95% zdrowej populacji. Podkreślenia wymaga kolejna zmiana stwierdzenie potencjalnej przyczyny nadpłytkowości wtórnej jednoznacznie nie wyklucza NS, o ile spełnione są 3 pierwsze kryteria. KaŜdy przypadek nadpłytkowości wymaga więc badania cytologicznego i histopatologicznego szpiku. Nowym kryterium jest wprowadzenie oznaczenia mutacji JAK2. Nadano jej znaczenie głównie potwierdzające rozpoznanie, z mniejszym uwzględnieniem znaczenia róŝnicującego (róŝnicowanie jedynie z nadpłytkowościa wtórną). W opinii polskich ekspertów stwierdzenie obecności mutacji JAK2V617F pozwala równieŝ na odstąpienie od wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej poprzez kosztochłonne badania cytogenetyczne lub molekularne. W dotychczasowych badaniach nie stwierdzono bowiem współwystępowania mutacji JAK2 i BCR/ABL w momencie rozpoznania. Aktualny stan wiedzy pozwala więc na stwierdzenie, Ŝe obecność jednej mutacji wyklucza obecność drugiej (19). Po analizie piśmiennictwa, doniesień zjazdowych, na podstawie badań własnych wysunięto w wyniku dyskusji propozycję modyfikacji kryteriów rozpoznania. Proponowane kryteria rozpoznania: 1. Liczba płytek powyŝej 450 G/l 2. Proliferacja linii megakariocytarnej w badaniu biopsyjnym szpiku, z obecnością zwiększonego odsetka duŝych, dojrzałych megakariocytów, przy braku przesunięcia w lewo w granulopoezie i erytropoezie 3. Obecność mutacji JAK2617V>F lub innej potwierdzającej klonalność rozrostu (poza BCR/ABL), przy wykluczeniu czerwienicy prawdziwej 2, pierwotnego zwłóknienia szpiku 3 4. W przypadku braku obecności mutacji JAK2617V>F wykluczenie przewlekłej białaczki szpikowej 1, zespołu mielodysplastycznego 4, pierwotnego zwłóknienia szpiku 3, czerwienicy prawdziwej 2 i innych nowotworów szpikowych oraz przyczyn wtórnej nadpłytkowości (tabela) 1 Brak obecności rearanŝacji BCR/ABL. 2 Poprzez stwierdzenie braku wzrostu hemoglobiny do wartości charakterystycznych dla PRV w wyniku leczenia substytucyjnego Ŝelazem chorych z obniŝonym poziomem ferrytyny. Wykluczenie PRV jest oparte o ocenę stęŝenia hemoglobiny i hematokrytu. Badanie masy krąŝących erytrocytów nie jest konieczne. 3 Brak włóknienia retikulinowego i kolagenowego w badaniu szpiku, wykluczenie obecności leukoertoblastozy we krwi obwodowej, wykluczenie wybitnie bogatokomórkowego szpiku z obecnością typowych dla mielofibrozy megakariocytów ma-

Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów 531 łych lub duŝych z zaburzonym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym i hiperchromatycznymi, rozdętymi lub nieregularnie pofałdowanymi jądrami. 4 Brak dysgranulopoezy i dyserytropoezy w badaniu szpiku Rozpoznanie wymaga spełnienia 1 i 2 kryterium oraz 3 lub 4 PowyŜsza propozycja nadaje oznaczeniu mutacji JAK2 większe znaczenie róŝnicujące. Obecność mutacji pozwala na odstąpienie od kosztownej diagnostyki molekularnej w kierunku przewlekłej białaczki szpikowej, co w polskich warunkach ekonomicznych ma dodatkową wartość. Mimo to, zaleca się wykonanie badania cytogenetycznego przy pobraniu szpiku, ze względu na jego znaczenie prognostyczne i róŝnicujące np. w przypadku zespołu 5q-. W celu potwierdzenia diagnozy i określenia czynników ryzyka powikłań zaleca się wykonanie następujących badań: 1. Wywiad ze szczególnym uwzględnieniem incydentów zatorowo-zakrzepowych i krwotocznych (równieŝ w wywiadzie rodzinnym), erytromelalgii dłoni i stóp oraz czynników ryzyka miaŝdŝycy naczyń 2. Badanie przedmiotowe ze szczególnym uwzględnieniem oceny śledziony oraz stanu krąŝenia w kończynach 3. Badania laboratoryjne: morfologia i rozmaz, badanie cytologiczne, histopatologiczne i cytogenetyczne szpiku, badanie molekularne w kierunku mutacji JAK2, lub w uzasadnionych przypadkach obecności BCR/ABL metodą PCR, poziom Ŝelaza i ferrytyny, OB, CRP, FAG, cholesterol, usg jamy brzusznej, rtg klatki piersiowej 4. Profil diagnostyczny rozszerzony: czynnik von Willebranda, homocysteina, profil lipidowy, białko C i S LECZENIE Celem leczenia NS jest sprowadzenie do minimum ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych oraz zmniejszenie do minimum moŝliwości transformacji do mielofibrozy lub ostrej białaczki. NaleŜy przy tym podkreślić, Ŝe normalizacja liczby płytek nie eliminuje ryzyka powikłań. Postępowanie terapeutyczne jest odmienne w zaleŝności od określenia stopnia ryzyka powikłań. Do grupy o wysokim ryzyku powikłań zaliczamy chorych, u których występuje co najmniej 1 czynnik z wymienionych: Wiek powyŝej 60 lat. Występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych lub krwotocznych w wywiadzie. Liczba płytek powyŝej 1500 G/l. Liczba płytek powyŝej 1000 G/l u chorych w wieku 40 60 lat z obecnością sercowo-naczyniowych, prozakrzepowych i krwotocznych czynników ryzyka lub z ro-

532 A. HELLMANN i wsp. dzinnym występowaniem powikłań zatorowo-zakrzepowych (trombofila w wywiadzie rodzinnym). Liczba płytek powyŝej 1000 G/l u chorych poniŝej 40 r.ŝ. z obecnością czynników zagroŝenia prozakrzepowego lub krwotocznego (nabyta postać choroby von Willebranda, homocysteinuria, trombofilia). Występowanie cięŝkich zaburzeń w obrębie mikrokrąŝenia. Wszyscy chorzy z nadpłytkowością samoistną zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wymagają terapii obniŝającej liczbę płytek do wartości poniŝej 400 G/l, przy zastosowaniu jednego z trzech dostępnych i zalecanych leków: hydroksymocznika, anagrelide lub interferonu alfa. Wiek > 60 r.ŝ. Leczenie I rzutu: Hydroksymocznik (HU), początkowo w dawce 1,0-1,5 dziennie pod kontrolą morfologii 1 raz w tygodniu, następnie ustalenie empirycznej dawki podtrzymującej, która moŝe wahać się w granicach 0,5 2,5 g HU na dobę. Kwas acetylosalicylowy: U chorych z liczbą płytek poniŝej 1000 G/l moŝna bez ryzyka stosować pochodne aspiryny w niskich dawkach, zwłaszcza gdy występują zaburzenia mikrokrąŝenia (erytromelalgia). Przy wyŝszych wartościach, a szczególnie, gdy liczba płytek przekracza 1500 G/l zastosowanie aspiryny jest niewskazane ze względu na ryzyko powikłań krwotocznych (nabyta choroba von Willebranda). Leczenie II rzutu: Oporność lub brak tolerancji HU (20) jest definiowana przez: Utrzymywanie się liczby płytek powyŝej 600 G/l po 3 miesiącach leczenia HU w dawce przynajmniej 2 g/dobę (2,5 g/d u chorych powyŝej 80 kg). Liczbę płytek powyŝej 400 G/l przy jednoczesnym obniŝeniu liczby białych krwinek poniŝej 2.5 G/l bez względu na dawkę HU. Liczbę płytek powyŝej 400 G/l przy jednoczesnym spadku stęŝenia hemoglobiny poniŝej 10 g/dl bez względu na dawkę HU. Owrzodzenia podudzi i inne istotne objawy skórno śluzówkowe bez względu na dawkę HU. Gorączkę zaleŝną od HU. Anagrelid: Lek stosuje się w dawce początkowej 1,0 1,5 mg dziennie pod kontrolą morfologii i objawów ubocznych przynajmniej 1 raz w tygodniu, a po uzyskaniu poŝądanej cytoredukcji ustala się dawkę podtrzymującą, która moŝe wahać się w granicach 0,5 3 mg dziennie. WyŜsze dawki są zwykle źle tolerowane. Leku nie naleŝy stosować u chorych z chorobami serca. Niekiedy właściwa kontrola nadpłytkowości wymaga zastosowania jednocześnie anagrelidu i hydroksymocznika. Pozwala to na ustalenie dawek leków nie powodujących objawów ubocznych.

Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów 533 Wiek < 40 r.ŝ. U chorych poniŝej 40 r.ŝ. lekiem z wyboru jest anagrelid, stosowany w sposób opisany powyŝej. W przypadku nieskuteczności lub oporności moŝna, jako drugi rzut, zastosować hydroksymocznik. IFNα pozostaje lekiem z wyboru u kobiet w ciąŝy lub chorych planujących prokreację. Stosuje się go w dawce 3-5 milionów jednostek podskórnie codziennie lub co drugi dzień. Chorzy w wieku 40 60 lat Ta grupa chorych stanowi największy problem terapeutyczny. Przy obecności czynników wysokiego ryzyka powikłań konieczne jest włączenie terapii. Wybór leku naleŝy kaŝdorazowo rozwaŝać indywidualnie w oparciu o stan ogólny chorego, w szczególności obecność obciąŝeń kardiologicznych oraz zakładaną długość przeŝycia. Zalecanym lekiem jest anagrelid, jednak hydroksymocznik naleŝy uznać za opcję równowaŝną. Pomocnym w wyborze terapii moŝe stać się oznaczenie mutacji JAK2. U osób z potwierdzoną proliferacją klonalną jako terapię I rzutu naleŝy rozwaŝać hydroksymocznik, a w przypadku braku dowodu klonalności (brak mutacji JAK2) lekiem preferowanym winnien być anagrelid. KaŜdorazowo, gdy liczba płytek przekracza 2000 G/l naleŝy rozwaŝyć wykonanie trombocytaferezy leczniczej ze względu na duŝe zagroŝenie powikłaniami krwotocznymi (nabyta postać choroby von Willebranda). U chorych, którzy nie zaliczają się do grupy o wysokim ryzyku powikłań postępowanie moŝna ograniczyć do ścisłej obserwacji hematologicznej i zastosowania niskich dawek pochodnych aspiryny przy liczbie płytek nie przekraczającej 1000 G/l. Przy wyŝszych wartościach naleŝy wykluczyć nabytą postać choroby von Willebranda przed włączeniem leczenia aspiryną. PODSUMOWANIE Postęp wiedzy na temat podłoŝa molekularnego PZM, jaki dokonał się w ciągu ostatnich dwóch lat (7, 21, 22) determinuje konieczność zmian równieŝ w podejściu diagnostycznym i terapeutycznym. MoŜna spodziewać się, Ŝe dalsze lata będą przynosić kolejne odkrycia i rzucą światło równieŝ na tą część chorych z NS, w której nadal nie potrafimy potwierdzić klonalności choroby. U części chorych kobiet z NS bez mutacji JAK2 potwierdzona się klonalność metodą badań inaktywacji drugiego chromosomu x (16, 21), u niewielkiego odsetka chorych stwierdzono występowanie mutacji genu receptora dla trombopoetyny (MPL) (19). MoŜna mieć nadzieję, Ŝe odkrycia molekularne wskaŝą w przyszłości kierunki terapii, równieŝ poprzez zastosowanie leków specyficznie blokujące mechanizmy patogenetyczne (w badaniach jest lesturtinib) (17). Dlatego waŝnym jest dostosowywanie polskiej diagnostyki i terapii NS do standardów dyskutowanych obecnie na świecie. Zalecenia te naleŝy jednak traktować jako nadawanie kierunku zmianom, a nie ściśle obowiązujący standard postępowania.

534 A. HELLMANN i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Hellmann A, Bieniaszewska M. Nadpłytkowość samoistna. Postępy Nauk Med, 2000; 4: 68-71. 2. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood, 2002; 100: 2292-230. 3. Baxter EJ, Scott L.M, Campbell PJ. i wsp. Aquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet, 2005; 365: 1054-1061. 4. Goldman JM. A unifying mutation in chronic myeloproliferative disorders. N Engl J Med, 2005; 352: 1744-1746. 5. James C, Ugo V, LeCouedic JP. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythemia vera. Nature, 2005; 434: 1144-1148. 6. Campbell PJ, Scott LM, Buck G, Wheatley K, East CL i wsp.: Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet, 2005; 366: 1945-1953. 7. Lippert E, Boissinot M, Kralovics R, Girodon F, Dobo I i wsp. The JAK2-V617F mutation is frequently present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood, 2006; 108: 1865 1867. 8. Hellmann A. Diagnosis and treatment of chronic myeloproliferative disorders. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (w druku). 9. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C i wsp. Increased risk of pregnancy in patient with essential thrombocythemia carrying JAK2 (617>F) mutation. Blood, 2007; 110: 485-489. 10. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj A. The interaction between leukocytosis and other risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia. Blood, 2007; 109: 4105. 11. Bieniaszewska M, Balon J, BroŜek I, Limon J, Hellmann A. Leczenie nadplytkowości samoistnej doświadczenia własne. Pol Arch Med Wewn, 2000; 3-4: 179185. 12. Carrobio A, Finnazi G, Guerini V, Spinneli O, Delaini F i wsp. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factor, and Jak2 mutation status. Blood, 2007; 109: 2310-2313. 13. Finazzi G., Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev. 2005; 19: 243-252. 14. Tefferi A. Essential thrombocythemia: scientific advances and current practice. Curr Opin Hematol, 2006; 13: 93-98. 15. Jones A.V, Kreil S, Zoi K. i wsp. Widespread occurence of the JAK2 V617 mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005; 102: 18962-18967. 16. Levine R.L, Belisle C, Wadleight M. i wsp. X-inactivation-based clonality analysis and quantitative JAK2V617F assessment reveal a strong association between clonality in PV but not ET/MMM, and identifies a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients with clonal hematopoiesis. Blood, 2006; 107: 4139-4141. 17. Schafer AI. Molecular basis of diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood, 2006; 107: 4214221. 18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T i wsp. Proposal and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood, 2007; 110: 1092-1097. 19. Tefferi A, Gilliland DG. Oncogens in myeloproliferative disorders. Cell Cycle, 2007; 6: 550-566. 20. Barosi, Besses C, Briere J, Cervantes F, Finazzi G. i wsp. A unified of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of consensus by an international working group. Leukemia, 2007; 21: 277-280.

Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów 535 21. Gale R., Allen A., Nash M.J., Linch D.C. Long-term serial analysis of X-chromosome inactivation patterns and JAK2 V617F mutant level in patients with essential thrombocythemia show that minor mutant-positive clones can remain stable for many years. Blood, 2007; 109: 1241-1243. 22. Kralovics R, Stockton DW, Prchal JT. Clonal hematopoiesis in familial polycythemia vera suggests the involvment of multiple mutational events in the early pathogenesis of the disease. Blood, 2003; 102: 3793-3796. Praca wpłynęła do Redakcji 16.06.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 8.07.2008 r. Adres Autorów: Katedra i Klinika Hematologii I Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku Ul. Dębinki 7 80-952 Gdańsk