INHIBICJA KANAŁÓW JONOWYCH POSZUKIWANIE NOWYCH LEKÓW. Dariusz Matosiuk Katedra i Zakład Syntezy i Technologii Chemicznej Środków Leczniczych, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Uniwersytet Medyczny w Lublinie
10 6 jonów/s, kationy (Na, K, Ca, H), aniony (Cl), ponad 300, podjednostki homo lub hetero
- bramkowane napięciem; sodowy (9), wapniowy (10), potasowy (ok. 40, 12 podrodzin), protonowy; TRP (ang. transient; 28) najbardziej zróżnicowane metody aktywacji napięcie, Ca 2+, ph, stan redoks, osmolarność, naprężenia mechaniczne; 6 podrodzin TRPC (clasical), TRPV (vanilloid), TRPM (melastatin), TRPP (policystins), TRPML (mucolipins), TRPA (ankyrin);
- bramkowane ligandem; GABA, AChN, Glu, P2X, 5-HT 3 - inne; ATP, podjednostki βγ G, PIP 2, Ca 2+, światło, temp. (TRPV1, TRPM8), bodziec mechaniczny, camp, cgmp
Wrażliwe na toksyny: - tetradotoksyna (TTX, nadymka) kanał sodowy; - saksytoksyna (glony) NKS; - anestetyki KS; - dendrotoksyna (mamba) KP; - iberiotoksyna (skorpion) KP; - heteropodatoksyna (pająk) KP; Choroby: - epilepsja; - napięcie mięśniowe; - migrena (FHM); - ataksja; - arytmia; - zwłóknienie (CF, mucolipidoza).
Struktura: Dimery Trimery Tetramery Pentamery
Inhibicja: Kompetycyjna (szybkość reakcji bez zmian)
Inhibicja: Bezkompetycyjna (non-competitive) (łączy się tak samo łatwo z i bez liganda ortosterycznego, takie samo powinowactwo do białka jak i do kompleksu ligand-białko) Niekompetycyjna (uncompetitive) (łączy się tylko do do kompleksu ligand-białko)
Inhibicja kompetycyjna
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA (GluK1/2) Kaczor A., Kijkowska-Murak U., Matosiuk D.: Theoretical studies on the structure and symmetry of the transmembraneregion of glutamatergicglur5 receptor.j. Med. Chem.51 (13)(2008), 3756-3776; Kaczor A., Kijkowska-Murak U., Kronbach Ch., Unverferth K., Matosiuk D.: Modeling of glutamate GluR6 receptor and its interactions with novel noncompetitive antagonists. J. Chem. Inf. Model. 49(4), (2009), 1094-1104; Kaczor A., Matosiuk D.: Molecular structure of ionotropic glutamate receptors. Curr. Med. Chem. 17(24) (2010), 2508-2535; LKaczorA. A., KronbachCh, UnverferthK., PihlajaK, WiinamäkiK., Sinkkonen J., Kijkowska-MurakU., WróbelT., StachalT., Matosiuk D.:Novel non-competitive antagonists of kainate GluK1/GluK2 receptors.lett. Drug Des. Discov. 9(10) (2012), 891-898.
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 Matosiuk D., Ligęza M., Wróbel T., Jóźwiak K., Kozak J., Biała G., Budzyńska B., WainerI. W.: Design of dextromethorphanederivatives as novel non-competitive inhibitors of α3β4 AChNRneuronal ion-channel with anti-addiction activity.j. Med. Chem.(in preparation).
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - synteza nowych pochodnych indolu; - testy komórkowe; - modele kanałów jonowych; - dokowanie/miejsce wiązania.
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - synteza nowych pochodnych indolu;
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - testy komórkowe;
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne GluK1/K2 - wyniki; CH 3 O NH CH 3 GluK1 IC 50 = 35%/100 µm OCH 3 CH 3 O H 3 C N GluK1 IC 50 = 4 µm CH 3 OCH 3 GluK2 IC 50 = 2,5 µm GluK2 IC 50 = 0,7 µm CH 3 O N CH 3 O N OCH 3 CH 3 O N CH 3 N CH 3 OCH 3 H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C GluK1 IC 50 = 0%/100 µm GluK1 IC 50 = 12 µm GluK1 IC 50 = 32%/100 µm GluK1 IC 50 = 32%/100 µm GluK2 IC 50 = 1%/100 µm GluK2 IC 50 = 6,7 µm GluK2 IC 50 = 10 µm GluK2 IC 50 = 6 µm
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA GluR5/6 - modele kanałów jonowych;
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * glutaminergiczne KA GluR5/6 - dokowanie/miejsce wiązania. Domena wiążąca: Arg663 663A, A,Arg Arg663 663B(z pętli M3-S2) oraz Ser809 809B(z pętli S2-M4); Phe553 553Azpętli S1-M1; Ile755 755A, A,Pro Pro558 558B oraz Leu559 559B.
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - synteza pochodnych dekstrometorfanu; - badanie aktywności (patch-clamp); - model kanału jonowego; - doking/miejsce wiązania.
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - synteza pochodnych dekstrometorfanu;
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - badanie aktywności (patch-clamp);
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - model kanału jonowego;
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - doking/miejsce wiązania.
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - wyniki. 18 O 6 2 3 1 11 4 12 15 10 13 14 5 9 7 8 N IC 50 = 1.95 µm 16 17 O O 22 19 20 21 18 O 6 2 3 1 11 4 12 15 10 13 14 5 9 7 8 N 16 17 19 20 O 21 O 2 18 1 18 1 3 3 11 11 4 4 10 10 12 15 12 15 16 16 13 13 14 N 17 14 20 N 17 20 5 9 5 9 21 19 19 6 8 6 8 22 22 21 7 7 O O 2 22 O 23 IC 50 = 2.5 µm IC 50 = 3.67 µm IC 50 = 2.57 µm
Inhibicja bezkompetycyjna i niekompetycyjna: * nikotynowe acetylocholiny α3β4 - wyniki. 18 O 2 3 1 11 4 12 15 10 13 14 5 9 6 7 8 N 16 17 19 20 21 CN O N CH 3 IC 50 = 86.95 µm IC 50 = 12.87 µm NMDA IC 50 = 68 nm NMDA IC 50 = 7.25 µm
Inhibicja kanałów jonowych poszukiwanie nowych leków Dziękuję bardzo za uwagę.