HORMONY I MECHANIZMY ICH DZIAŁANIA

KLASYCZNA DEFINICJA HORMONU Hormon (gr. - ορμόνη) jest przekaźnikiem chemicznym. Może być nim każda cząsteczka sygnalizująca, wytwarzana przez gruczoł dokrewny i transportowana do odległego narządu docelowego przez układ krążenia regulująca funkcje fizjologiczne i behawioralne. 2

Funkcje hormonów mogą pełnić: Związki białkowe i peptydy Pochodne aminokwasów Steroidy Pochodne kwasu arachidonowego Gazotransmitery (NO, CO, SH2)

NA WYDZIELANIE HORMONÓW I ICH STĘŻENIE WE KRWI MOGĄ MIEĆ WPŁYW: Czynniki endogenne: 1) Hormony tej samej osi hormonalnej (sprzężenia zwrotne hormon hormon) 2)Inne hormony 3)Sygnalizacja nerwowa 4)Zmiany środowiska wewnętrznego (osmolarność, ph, pco 2, po2, stężenie elektrolitów; sprzężenia zwrotne elektrolit hormon) 5)Substraty (sprzężenia zwrotne substrat hormon) 6)Rytmogeneza kontrola chronotropowa - oscylacje, pulsacje, rytm okołodobowy, rytm sen czuwanie, cykl menstruacyjny, rytm sezonowy, rytm rozwojowy (dojrzewanie, starość Czynniki egzogenne: 1)Związki farmakologiczne (leki) 2)Czynniki środowiska (np. światło, temperatura, stres) 4

REGULACJA KOMÓREK PRZEZ HORMONY JEST OPARTA NA SPRZĘŻENIACH ZWROTNYCH Sprzężenie ujemne w stanie spoczynku CZYNNIK REGULUJAC Y CZYNNIK REGULOWA NY Sprzężenie dodatnie w stanie spoczynku CZYNNIK REGULUJĄC Y + CZYNNIK REGULOWA NY 5

REGULACJA KOMÓREK PRZEZ HORMONY JEST OPARTA NA SPRZĘŻENIACH ZWROTNYCH Sprzężenie ujemne w stanie pobudzenia Sprzężenie dodatnie w stanie pobudzenia Czynnik zewnętrzny CZYNNIK REGULUJĄCY + + CZYNNIK REGULOWANY + + CZYNNIK REGULUJĄCY + + CZYNNIK REGULOWANY 6

REGULACJA WYDZIELANIA HORMONÓW PRZYKŁADY SPRZĘŻEŃ ZWROTNYCH Stabilizacja poziomu glukozy we krwi - sprzężenie ujemne + + Hormon Efekt Bodziec (insulina) (metabolizm) (glukoza) Regulacja wydzielania estradiolu przez hormon luteinizujący - sprzężenie dodatnie Bodziec (LH) + + Efekt 1 (estradiol) + Efekt 2 (owulacja) 7

MIEJSCEM DZIAŁANIA HORMONÓW MOGĄ BYĆ WSZYSTKIE NARZĄDY I KOMÓRKI ORGANIZMU Przykładowo: Inny gruczoł dokrewny Mózg, Serce, Nerki, Przewód Pokarmowy, Tkanka tłuszczowa, Skóra KAŻDY HORMON DZIAŁA POPRZEZ SPECYFICZNE DLA SIEBIE RECEPTORY

PODSTAWOWE POJĘCIA Receptor - białko rozpoznające ligand Ligand - czynnik rozpoznawany przez receptor i wiążący się z receptorem Agonista - ligand aktywujący receptor Antagonista - ligand inaktywujący receptor

BOTTLE NECK EFFECT ZBIEGANIE SIĘ DZIAŁANIA LIGANDÓW W KOMÓRCE R R R R 4 R 5 3 2 6 R R 7 1 Przekaźnik rzędu cgmp II Przekaźnik II rzędu camp Przekaźnik rzędu IP3 II Kaskada sygnałowa 10

KAŻDY HORMON WYWIERA WIELOSTRONNE DZIAŁANIA REDUNDANCJA UMOŻLIWIA OPTYMALNE DOSTOSOWANIE ORGANIZMU DO ZRÓŻNICOWANYCH ZMIAN SRODOWISKA WEWNĘTRZNEGO I ZEWNĘTRZNEGO

Typy działania hormonów Intrakrynne Autokrynne Parakrynne Endokrynne Neuroendokrynne 12

WRAŻLIWOŚĆ NA HORMON ZALEŻY OD LICZBY RECEPTORÓW 13

W PRZYPADKU RECEPTORÓW BŁONOWYCH REDUKCJA LICZBY RECEPTORÓW MOŻE BYĆ KOMPENSOWANA ZWIĘKSZENIEM STĘŻENIA HORMONU. NIE JEST TO MOŻLIWE W PRZYPADKU RECEPTORÓW JĄDROWYCH

Typy receptorów 1. Błonowe Hormony nie wnikają do komórek, ale wiążą się z receptorami w błonie komórkowej Receptory katalityczne Receptory związane z kanałami jonowymi Receptory działające poprzez system wtórnych przekaźników 2. Wewnątrzkomórkowe Hormony wnikają do komórek i wiążą się z receptorami obecnymi w: cytoplazmie jądrze komórkowym 15

Charakterystyka działania hormonów Specyfika tkankowa zależna od obecności receptorów Wieloetapowa amplifikacja sygnałów Działanie poprzez system przekaźników II rzędu Koordynacja przeciwstawnych procesów komórkowych Współdziałanie hormonów w regulacji szlaków metabolicznych Mechanizmy kontrolujące czas trwania odpowiedzi 16

HORMONY MOGĄ WYWOŁYWAĆ NIESWOISTE ODPOWIEDZI HORMONALNE - Mutacja genu hormonu lub receptora - Zbyt wysokie stężenie hormonu 17

PRZYKŁADY NIESWOISTYCH ODPOWIEDZI HORMONALNYCH STAN KLINICZNY HORMON WYDZIELANY W NADMIARZE NIESWOIŚCIE POBUDZANY RECEPTOR Nadmierne Dzieci matek z cukrzycą wydzielanie insuliny u płodu źle spowodowane kontrolowaną IGF OBJAWY duży płód hiperglikemią Guzy wytwarzające IGF IGF Guz wytwarzający GH GH Choroba Addisona ACTH Niedoczynność tarczycy insuliny prolaktyny -MSH TSH LH, FSH hipoglikemia mlekotok, brak miesiączki, bezpłodność ciemna skóra przedwczesne dojrzewanie 18

PRZYKŁADY SCHORZEŃ SPOWODOWANYCH INTERAKCJĄ PRZECIWCIAŁ Z RECEPTORAMI STAN KLINICZNY CHOROBA GRAVESA Myasthenia gravis Cukrzyca niezależna od insuliny RECEPTOR DOCELOWY MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ dla TSH Naśladowanie działania TSH dla ACh Destrukcja receptorów dla insuliny Oporność jajników dla FSH na działanie gonadotrpin OBJAW Nadczynność tarczycy Osłabienie mięśni Za mało czynnych receptorów Oporność na insulinę Hamowanie wiązania FSH Brak miesiączki 19

OTYŁOŚĆ JEST CZĘSTO ZWIĄZANA Z ZABURZENIAMI WYDZIELANIA LUB DZIAŁANIA HORMONÓW OTYŁOŚĆ JEST CZĘSTĄ PRZYCZYNĄ OPORNOŚCI NA INSULINĘ 20

WSPÓŁDZIAŁANIE UKŁADU NERWOWEGO I TKANKI TŁUSZCZOWEJ W REGULACJI GŁODU, SYTOŚCI I METABOLIZMU Układ nerwowy, neurotransmiter y Głód/Sytość Bilans energetyczn y Tkanka tłuszczowa, hormony Metaboliz m

KRÓTKOTERMINOWA REGULACJA PRZYJMOWANIA POKARMÓW 1. Sygnały z przewodu pokarmowego i środowiska zewnętrznego (decydują o częstości pobierania i objętości posiłków) hormony: CCK, GLP-1, bombezyna, somatostatyna, 2. Sygnały z wyższych ośrodków mózgowych (decydują o doznaniach i emocjach ) 22

NEUROGENNA REGULACJA UKŁADU AUTONOMICZNEGO, METABOLIZMU I Podzwzgórze POKARMÓW Przysadk Narząd/funkcj PRZYJMOWANIA a a Aktywacja Układ autonomiczny Przyjmowani e pokarmów Aktywacja układu współczulneg o Nasycenie Glikogenoliza Wątrob a Trzustka Tkanka tłuszczowa układu przywspółczulne go Głód Wzrost syntezy glikogenu Glukoneogeneza Hamowanie glukoneogenezy Hiperglikemi Hiperglikemia a Uwalnianie glukagonu Hipoglikemia Lipoliza Uwalnianie insuliny Lipogeneza 23

ZWIĄZKI WYWOŁUJĄCE DODATNI BILANS ENERGETYCZNY Leptyna Insulina CRH Estrogeny IL-1, IL-6 CNTF Serotonina Endokanabinoidy + Galanina NPY Noradrenalina (podwzgórze) BILANS ENERGETYCZNY Opioidy (β-endorfina) Grelina Glikokortykosteroidy Oreksyny AgPr MCH 24

TKANKA TŁUSZCZOWA JAKO GRUCZOŁ WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO Związki wydzielane przez adipocyty Leptyna (adipokiny) działanie endokrynne, Adiponekty głównie tkanka na podskórna Układ RAS (renina, angiotensynogen i angiotensyna II) Adrenomedullina Cytokiny (IL-1, 6, 8, 10, TNF- ) Czynniki wzrostowe (hepatocytów HGF, śródbłonka naczyń VEGF, IGF-1, czynnik pobudzający wzrost kolonii1, CSF-1) Inhibitor-1 aktywatora plazminogenu (PAI-1) Endogenne kanabinoidy Rezystyna, Wisfatyna Prostaglandyny E2, F2

RECEPTORY I ZWIĄZKI REGULUJĄCE METABOLIZM W TKANCE TŁUSZCZOWEJ Receptory hormonów steroidowych (glikokortykosteroidów, estrogenów, aldosteronu) Receptory katecholamin Receptory insuliny, Receptory angiotensyn Lipaza lipoproteinowa hormonozależna (HSL) WKT (FFA) (regulują ekspresję genów regulujących metabolizm) ADRF czynniki wazorelaksacyjne w tłuszczu okołonaczyniowym (prawdopodobnie H2S + angiotensyna 1-7) 26

ZWIĄZKI HAMUJĄCE GŁÓD I WYWOŁUJĄCE UJEMNY BILANS ENERGETYCZ NY Leptyn a CRH Urokorty na MSH GLP1 AgP r BILANS ENERGETYCZNY Il-6 Pepty d CART Kokaina Amfetamin a Fenfluramin a Il-1β CNT F Neuromedyna B Insulin a TNFα 5HT 27

REAKCJA NA INSULINĘ U OSÓB ZDROWYCH Egzogenna insulina Hipoglikem ia Endogenna insulina Układ współczulny Glukago n Normoglikem ia 28

REAKCJE NA INSULINĘ U PACJENTÓW Z DŁUGOTRWAŁĄ CUKRZYCĄ (15-30 lat) Egzogenna insulina Hipoglikem ia Endogenna insulina Układ współczulny Glukago n Hipoglikem ia 29

SKÓRA JAKO MIEJSCE WYTWARZANIA HORMONÓW I NEUROTRANSMITERÓW witamina D POMC androgeny α, β, γ - MSH estrogeny T3 ACTH L-DOPA β-endorfina katecholaminy enkefaliny CRH acetylocholina urokortyna serotonina glutaminian TRH asparaginian ATP adenozyna GH PRL endokanabinoidy 30

FUNKCJE SKÓRY: OCHRONNA, SENSORYCZNA, CZUCIOWA, SEKRECYJNA JEDNOSTKA ENDOKRYNNA NASKÓRKA BŁONA PODSTAWNA JEDNOSTKA ENDOKRYNNA SKÓRY NERWY CZUCIOWE NERWY AUTONOMICZN

HORMONY I NEUROTRANSMITERY POSIADAJĄCE RECEPTORY NA REZYDUALNYCH I RECYRKULUJĄCYCH KOMÓRKACH Keratynocyty MelanocytySKÓRY CR H melanokortyny CGRP VIP witamina D GH puryny PRL i wazoinhibiny cytokiny Witamina D glikokortykosteroidy i mineralokotykosteroidy estrogeny androgeny LH/FSH kapsaicyna (TRP) prostaglandyny melanokortyny GH opioidy neurokiny endokanabinoidy CRH CGRP melanina androgeny estrogeny glikokortykosteroidy i mineralokortykoster oidy katecholaminy acetylocholina histamina 32

CZYNNIKI WZROSTU W SKÓRZE W skórze powstają neurofrofiny NT-3 i NT-4 i BDNF. Czynnik wzrostu nerwów w keratynocytach, komórkach Merkla, fibroblastach, komórkach tucznych. Są potrzebne do rozwoju, różnicowania i regeneracji komórek. Inne czynniki: czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), czynnik transformujacy TGFβ 33

HORMON WZROSTU Receptory GH: w keratynocytach, osłonce włosa, gruczołach potowych, fibroblastach, adipocytach i melanocytach. Hormon wzrostu IGF1 Hormon wzrostu: Skór a > pobudza rozwój gruczołów łojowych i proliferację melanocytów, w nadmiarze wywołuje hiperpigmentację inne działania proliferacyjne: zgrubienie skóry, paznokci > zastępowanie tkanki podskórnej tłuszczowej 34

DZIAŁANIE HORMONU WZROSTU NA UKŁAD NERWOWY Receptory hormonu wzrostu: kora, hipokamp, podwzgórze, splot naczyniówkowy. Większa gęstość u kobiet. Optymalne pobudzenie przy prawidłowym stężeniu estrogenów Działanie: neuroprotekcyjne, neuroregeneracyjne, Deficyt hormonu wzrostu: senność, zaburzenia nastroju, brak motywacji, trudności koncentracji i pamięci, niepokój, labilność emocjonalna 35

PROOPIOMELANOKORTYNA PODWZGÓRZE HORMONY PRZYSADKI αmsh CRH POMC β-endorfina ACTH Skóra HORMON WZROSTU PROLAKTYNA HORMONY TARCZYCY HORMONY KORY NADNERCZY Skóra HORMONY PŁCIOWE 36

Kortykoliberyna CRH: Receptory CRH w keratynocytach, melanocytach i komórkach tucznych Działanie przeciwzapalne Działanie przeciwobrzękowe Przyspiesza gojenie się ran Wywiera działanie przeciwbólowe Zmniejsza rozmnażanie się (proliferację) keratynocytów (przeciwdziała nadmiernemu rogowaceniu skóry) 37

ACTH I αmsh - proliferacja komórek - wytwarzanie rozgałęzień dendrytycznych - migracja melanocytów - melanogeneza - działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne - pigmentacja uwłosienia - lipogeneza - wytwarzanie feromonów (żeńskie atrakcyjność, męskie - agresywność) 38

NIEDOCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY Choroba Addisona ACTH, α-msh Nie hamuje Kortyzol Skóra Silne pobudzenie melanogenezy i ciemne ubarwienie skóry 39

RELAKSYN AH1, H2 i H3 (H2 Transkrypcja 3 genów relaksyny: powszechny) Działania ogólnoustrojowe: w ciąży hamuje skurcze macicy, wywołuje rozrost i zmiękczenie szyjki macicy, rozluźnienie więzadeł macicznych. Stymuluje pragnienie i wydzielanie wazopresyny Korzystne działanie w doświadczalnych modelach zwłóknienia wątroby, nerek, serca, Działanie w skórze: -remodeling przestrzeni zewnątrzkomórkowej -działanie antagonistyczne do TGFβ -degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej (hamowanie inhibitorów Synteza: w szyszynce, skórze syntezy metaloproteaz) Działanie: MELATONINA -antyoksydacyjne (zmiatacz wolnych rodników, wzrost syntezy enzymów antyoksydacyjnych) -ochrona przed promieniowaniem UV, wzrost syntezy melatoniny) jonizującym (UV --> 40

PROLAKTYNA JAKO HORMON SKÓRY Miejsca syntezy: przysadka mózgowa, łożysko, macica, gruczoły sutkowe, tkanka tłuszczowa, limfocyty, jądra i prostata, mózg, skóra Działanie w skórze: -wrażliwość na temperaturę -produkcja łoju -proliferacja keratynocytów (w gruczole sutkowym komórek nabłonkowych) -wzrost włosów -działanie immunoprotekcyjne w stresie 41

MECHANIZMY DZIAŁANIA HORMONÓW 42

Podział hormonów ze względu na mechanizm działania Hormony wiążące się z receptorami wewnątrzkomórkowymi: Androgeny Kalcitriol Estrogeny Glukokortykoidy Mineralokortykoidy Progesteron Kwas retinowy Hormony tarczycy. 43

Hormony wiążące się z receptorami błonowymi - Drugim przekaźnikiem jest camp. - Drugim przekaźnikiem jest cgmp. - Drugim przekaźnikiem jest wapń, fosfatydyloinozytol lub oba. - Zamiast drugiego przekaźnika następuje autofosforylacja receptora. 44

Hormony działające poprzez camp ADH Kalcytonina Glukagon FSH LPH LH MSH PTH TSH Somatostatyna Hormon gonadotropowy 45

Cykliczny AMP Cykliczny AMP był pierwszym wewnątrzkomórkowym, drugim sygnałem przekaźnikowym zidentyfikowanym w komórkach ssaków. Kilka komponentów obejmuje system generowania, degradacji i działania cyklicznego AMP. 46

Cyklaza adenylanowa Różne hormony mogą stymulować lub hamować wytwarzanie cyklicznego AMP przez cyklazę adenylanową. Dwa równoległe systemy Stymulujący I hamujący Zbiegają się na podjednostce katalitycznej. Każdy składa się z receptora Rs i Ri 47

Białka G Gs i Gi są heterotrimerycznymi białkami G złożonymi z podjednostek alfa, beta, gamma. Podjednostka alfa w G różni się od Gi. Podjednostka alfa wiąże nukleotyd guaninowy. Podjednostka beta i gamma wydaje się działać jako heterodimer. Wiązanie hormonu z Rs i Ri skutkuje aktywacją białka G za pośrednictwem receptora. Wymiana GDP na GTP. Białko alfa ma wewnętrzną aktywność GTPazy 48

Toksyna cholery Toksyny cholery i krztuśca katalizują rybozylację ADP podjednostek alfas i alfai. Ta modyfikacja zakłóca wewnętrzną aktywność GTPazy, a zatem nie może ponownie związać się z podjednostką beta i gamma. Występuje ciągła aktywacja cyklazy adenylanowej i ciągła produkcja cyklicznego AMP. Następuje ucieczka wody i elektrolitów z krwi do jelita. 52

Związki działające poprzez cykliczny GMP - Przedsionkowy hormon natriuretyczny - Tlenek azotu 53

Przedsionkowy czynnik natriuretyczny jest wytwarzany przez komórki w przedsionku serca, wiąże się z receptorem ANF w mięśniach gładkich naczyń i nerkach. Receptor ANF jest transbłonowy i ma wewnętrzną aktywność cyklazy guanylanowej związaną z domeną cytoplazmatyczną. Powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, a w nerkach sprzyja wydalaniu sodu i wody. 54

Tlenek azotu jest wytwarzany w śródbłonku naczyń w odpowiedzi na czynniki rozszerzające naczynia. Dyfunduje do otaczających mięśni gładkich naczyń, gdzie bezpośrednio wiąże grupę hemową rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, aktywując enzym. Zarówno receptor ANF, jak i rozpuszczalna cyklaza guanylowa są związane z tą samą komórką mięśni gładkich naczyń. 55

Hormony działające poprzez wapń i fosfatydyloinozytol Acetylocholina Angiotensyna 2 Wazopresyna Cholecystokinina Gastryna Oksytocyna PDGF Substancja P TSH 56

Enzymy związane z wapniem i kalmoduliną 58

MECHANIZM SKURCZU NACZYŃ PO STYMULACJI RECEPTORÓW ENDOTELINY ET A Ca2+ ETS PLD Cl- Na+ K+ PLC ETR G G IP3 Ca2+ [Ca2+] Hiperpolaryzacja Depolaryzacja DG PKC skurcz 61

Hormony działające poprzez autofosforylację receptora (kinazy tyrozynowe) Adiponektyna Leptyna Prolaktyna EGF EPO FGF GH NGF Płytkowy czynnik wzrostu 62

Aktywacja ścieżki kinazy Akt 64

HORMONY STEROIDOWE 65

SYNTEZA 66

Wszystkie receptory steroidowe są regulowanymi przez ligandy - hormony czynnikami transkrypcyjnymi W jądrze aktywny kompleks hormon-receptor wiąże się ze specyficznymi fragmentami DNA, określanymi jako HRE (hormone response element) Na skutek wiązania modulowana jest transkrypcja genów i może ulegać osłabieniu lub wzmocnieniu 67

Regulacja transkrypcji genów przez glukokortykoidy 69

Pochodne kwasów tłuszczowych Kaskada arachidonianu Uwalnianie do cytoplazmy, bezpośrednie działanie w błonach 71