Antybiotykoterapia w trakcie CRRT Dariusz Onichimowski Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Olsztynie Katedra Anestezjogii i Intensywnej Terapii Wydziału Nauk medycznych Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie
Skuteczność antybiotykoterapii wskaźniki Pk/Pd Cmax/MIC skuteczność zależna od stęzenia (aminoglikozydy, fluorochinolony, metronidazol, kolistyna, amfoterycyna B) T>MIC skuteczność zależna od czasu utrzymywania się stężenia powyżej MIC (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, klindamycyna, makrolidy oprócz azytromycyny, linezolid) AUC 24/MIC skuteczność zależną od stężenia z komponentą czasową (fluorochinolony - ciprofloksacyna, tetracykliny, azytromycyna, glikopeptydy) Gunderson BW. Pharmacotherapy 2001,21:302S-318S
Podstawowe wskaźniki PK/PD antybiotyków
Zalecane wartości wskaźników Cmax/MIC - Aminoglikozydy 8 - Fluorochinolony 10 T>MIC - Betalactamy C/MIC 4-5 - Penicyliny 50% - Cefalosporyny 65-75% - Karbapenemy 40% Pk/Pd AUC 24/MIC (fluorochinolony) > 40 bakterie G (+) > 125 bakterie G (-) Scaglione F. Antimicrob Agents Chemother 2003, 47(9):2749-55
Oczekiwane wartości wskaźnika PK/PD dla krytycznie chorych Beta-lactamy T>MIC = 100% Linezolid - T>MIC 85% - AUC/MIC = 80-120 Fluorochinolony AUC/MIC >125 Scaglione F. Int J Antimicrob Agents 2008, 32(4):294-301
Odmienności farmakokinetyczne pacjenta w OIT Zmienna objętość dystrybucji (>0,8 l/kg) - Zwiększona przepuszczalność śródbłonków - Terapia płynowa (obrzęki) i żywienie pozajelitowe - Redystrybucja przepływów Zmienna frakcja wolna leku (PB >80%) - Hypoalbuminemia - Zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej - Poziom wolnych kwasów tłuszczowych - Wypieranie z połączeń z białkami przez metabolity (bilirubina, mocznik) oraz inne leki Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M 2007 592-606
Podstawowe wskaźniki PK/PD antybiotyków
Odmienności farmakokinetyczne pacjenta w OIT Nieprzewidywalność klirensu leków - Klirens wzmożony oparzenia, ostra białaczka, faza hyperdynamiczna wstrząsu septycznego - Klirens zredukowany niewydolność nerek, spadek rzutu serca, wiek >75 lat - Duża zmienność procentowego udziału poszczególnych dróg wydalania w zależności od dysfunkcji narządowych. Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M 2007 592-606
Zmienne techniki CRRT mające wpływ na eliminację leku Rodzaj zabiegu : technika konwekcyjna, dyfuzyjna czy mieszana Intensywność zabiegu przepływy krwi, dializatu/substytutu. Pre czy postdilucja Ultrafiltracja netto zmniejszenie objętości dystrybucji Rodzaj materiału półprzepuszczalnego - poliakrylonitryle (AN68) duża adsorbcja - polisulfony - mniejsza adsorbcja Stopień zużycia filtra, częstość zmiany filtra Powierzchnia filtra Cut off filtra Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M 2007 592-606
Zmienne antybiotyku mające wpływ na eliminację leku Masa cząsteczkowa antybiotyku Lipofilność / hydrofilność Objętość dystrybucji leku Stopień adsorbcji na filtrze. Ładunek elektryczny cząsteczki - zjawisko Gibbsa-Donnana (aminoglikozydy, levofloksacyna, kolistyna) Stopień wiązania z białkami Stosunek klirensu nerkowego do pozanerkowego Wydzielanie kanalikowe (beta-lactamy), reabsorpcja kanalikowa (flukonazol) Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M 2007 592-606
Antybiotyk Masa cząsteczkowa D Objętość dystrybucji l/kg m.c. w ciężkiej sepsie Wiązanie z białkami % Amikacyna 586 0,3 <10 Cefepim 567 0,31 16 Ceftriakson 554 0,15 >90 Ceftazydym 546 0,23 21 Imipenem 299 0,4 20 Meropenem 383 0,27 2 Piperacylina 539 0,31 16 Linezolid 337 0,6 31 Tazobactam 300 0,18-0,33 22 Ciprofloksacyna 331 0,2 40 Klindamycyna 424 0,6-1,2 90 Kolistyna 1155-1400 0,34 55 Wankomycyna 1469 0,2-1,25 55 Teikoplanina 1564 0,8-1,6 90-95 Amfoteryczna B 924 131 >90 Caspofungina 1093 0,14 97
Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013
Ocena utraty antybiotyku w trakcie CRRT Antybiotyki o wysokim klirensie pozanerkowym (amfoterycyna, caspofungina, voriconazol, linezolid, linkozamidy, tigecyklina, chloramfenikol, cefotaksym, ceftriakson) nie wymagają korekty dawkowania w trakcie CRRT, A może wymagają zwiększenia dawkowania???? Antybiotyki o niskim klirensie pozanerkowym (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, aminoglikozydy, polipeptydy, colistyna, flukonazol, ciprofloksacyna) wymagają dostosowania dawki leku do dawki CRRT gdyż klirens nerkowy u zdrowego pacjenta jest wyższy niż klirens CRRT Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M 2007 592-606
Uproszczone wzory klirensu substancji poniżej 2000D (BF>>HF, filtr typu high-flux) Rodzaj zabiegu Postdylucyjna CVVH Klirens Q UF UF + Q SUB Predylucyjna CVVH (Q UF + Q SUB ) x Q P /(Q P +Q +Q SUB ) CVVHD Postdylucyjna CVVHDF Q UF UF + Q DIA Q UF UF + Q SUB + Q DIA Predylucyjna CVVHDF (Q UF + Q SUB + Q DIA ) x Q P /(Q P +Q +Q SUB ) Sd współczynnik wysycenia dializatu = 1 Sc - współczynnik odsiewania = 1
Teoretycznie w przypadku stosowania antybiotyków hydrofilnych charakteryzujących się niewielką wielkością cząsteczki, nieobdarzonych ładunkiem elektrycznym, nie podlegających metabolizmowi wątrobowemu (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, glikopeptydy) można ustalić dawkowanie leku na podstawie wyliczonego klirensu ale: - Sd współczynnik wysycenia dializatu i współczynnik odsiewania nie zawsze = 1 - objętość dystrybucji się zmienia - ilość albumin a tym samym frakcja wolna leku również się zmienia
Strategie korekty dawek antybiotyków w trakcie CRRT Bouman C. Current Opinion in Critical Care 2008,14:654-659
Karbapenemy Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>40% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Występowanie działań niepożądanych słabo zależne od stężenia we krwi Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Meropenem dawka nasycająca 1 g, podtrzymujaca 0,5 1 g co 8-12godz. Meropenem 1g + 1g co 12 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF n=17 19% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (40% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137
Penicyliny Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki (z wyjątkiem oksacyliny eliminowanej głównie przez watrobę) Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>50% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Wysoki indeks terapeutyczny Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Tazocin dawka nasycająca nie wymagana, podtrzymująca 2,25 3,375 g co 6-8godz. Tazocin 4,5g + 4,5g co 6 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF n=16 29% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (50% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137
Cefalosporyny Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki z wyjątkiem ceftriaksonu eliminowanym głownie przez watrobę Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>65-75%0% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Występowanie działań niepożądanych słabo zależne od stężenia we krwi Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Ceftazydym dawka nasycająca 2 g, podtrzymująca 2 g co 12godz. Cefepim dawka nasycająca 2, podtrzymująca 2 g co 12godz Ceftazydym,cefepim 2g + 2g co 12 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF odpowiednio n=12 i n=8 odpowiednio 47% i 0% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (70% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137
Aminoglikozydy Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji Stężeniozależne Cmax/MIC 8 Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Kationowy charakter cząsteczki duża adsorpcja na filtrze zwłaszcza poliakrylonitrylowym AN 69 Niski wskaźnik terapeutyczny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 5mg/L) Amikacyna dawka początkowa 10mg/kg/doba podtrzymująca 7,5 mg/kg/doba Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - 30 mg/kg/dobę + monitorowanie poziomu leku we krwi Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013
Fluorochinolony Mała masa cząsteczkowa, lipofilne,, duża objętość dystrybucji Stężenio i czasozależne - Cmax/MIC 10, AUC/MIC >125 Levofloksacyna i ciprofloksacyna mimo lipofilności wysoki klirens nerkowy W niewydolności nerek wzrasta klirens pozanerkowy w sposób bardzo zmienny Ciprofloksacyna brak dawki nasycającej podtrzymująco 400mg co 12 godz. nawet do 800mg co 12 godz (Utrup TR et all Ann Pharmacother 2010;44:1660-1664) 1664) Levofloksacyna - dawka nasycajaca 750 mg, podtrzymujaco 250-500mg co 24 godz. Dawka z uwzględnieniem adsorpcji Levofloksacyny - nasycająca 750mg podtrzymująca 500mg co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013
Wartości wskaźników Pk/Pd dla ciprofloksacyny uzyskane w badaniu dla maksymalnego MIC przy dawkowaniu 400mg co 8 godzin i intensywnosci zabiegy 35ml/kg/godz. Cmax/MIC CVVH 6,22 CVVHD 7,11 AUC 24/MIC CVVH 130,53 CVVHD 134,37
Glikopeptydy Duża hydrofilna cząsteczka, obniżony współczynnik odsiewania (vanco 0,75, teico 0,15) Stęzenio i czasozależne Zmienna objętość dystrybucji (0,6-0,80,8 L/kg) i obniżony klirens w trakcie technik dyfuzyjnych ze względu na dużą cząsteczkę uniemożliwia przewidzenie wpływu CRRT na stężenie leku we krwi Niski wskaźnik terapeutyczny wankomycyny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 15-20mg/L) Wankomycyna dawka początkowa 15-25mg/kg podtrzymująca 10-1515 mg/kg/doba Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - nasycająca 20 mg/kg podtrzymująca 30mg/kg dobę z kontrolą poziomu leku we krwi Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013
Polimyksyny - kolistyna Duża cząsteczka Stężeniozależna Cmax/MIC brak danych CMS (colistimethate sodium) hydrolizowany do kolistyny Niski wskaźnik terapeutyczny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 2,5mg/L) Kationowy charakter cząsteczki duża adsorpcja na filtrze zwłaszcza poliakrylonitrylowym AN 69 Wydalana głównie przez nerki W mniejszym stopniu usuwana przez CRRT niż aminoglikozydy ze względu na większy stopień wiązania z białkami (55%) Dawkowanie 2,5mg/kg w CRRT (2 mln) c.c co 24 godz Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - 9 mln nasycająca następnie 4,5 mln co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013
Oksazolidynony linezolid Mała hydrofilna cząsteczka, 31% wiązania z białkami, duża objętość dystrybucji, Steżenio i czasozależny T>MIC 85%, AUC/MIC = 80-120 Wysoki klirens pozanerkowy (30% wydalane przez nerki) Możliwa kumulacja przy dysfunkcji wątroby Zwiększenie klirensu leku 8-17% przy CRRT Nie zaleca się korekt dawkowania przy CRRT Dawkowanie 600mg co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012
Azole Flukonazol Vd 0,65-1,0 L/kg, mała masa cząsteczkowa, wydalany głownie przez nerki ale też podlega reabsopcji kanalikowej w dysfunkcji nerek trudny do przewidzenia klirens nerkowy Duży klirens przy CRRT (2 l/godz) zwłaszcza w technikach dyfuzyjnych, większy niż u pacjenta bez niewydolności nerek Czasozależny jak wszystkie azole Zalecana dawka 400-800mg na dobę Przy terapii C. glabrata lub krusei bezwzględnie dawka 800mg/dobę aby osiągnąć stężenia terapeutyczne Inne azole nie podlegają eliminacji przy CRRT, wydalane są głównie na drodze metabolizmu wątrobowego drogami żółciowymi Nie wymagają korekty dawkowania przy CRRT Voriconazol w postaci dożylnej w dysfunkcji nerek powinien być stosowany ostrożnie ze względu na nefrotoksyczność rozpuszczalnika, niemniej dawka w trakcie CRRT nie musi być z tego powodu redukowana. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Nephrol Dial Transplant 2006;21:1019-2323 Clinical Infection Diseases 2005;41:1159-66
Echinokandyny i Amfoterycyna B Duża cząsteczka, duża frakcja związana z białkami (>95%) Bardzo duża Vd w przypadku Amfoterycyny, mała w przypadku echinokandyn Wysoki klirens pozanerkowy Modyfikacja dawki nie jest konieczna Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Clinical Infection Diseases 2005;45:1159-66
Acyklovir Mała cząsteczka, niski stopień wiązania z białkami, dobra rozpuszczalność w wodzie Wydalany głównie przez nerki Niski indeks terapeutyczny Dobrze usuwany przez wszystkie techniki nerkozastępcze Nie wymaga redukcji w trakcie CRRT Dawkowanie 5mg/kg /24 godz. w infekcjach OUN 7mg,kg/24 godz. Clinical Infection Diseases 2005;45:1159-66
Podsumowanie Obecnie brak jest jednoznacznej strategii pozwalającej oszacować dawkowanie antybiotyków w trakcie CRRT bez oznaczania stężenia leku we krwi Biorąc pod uwagę konieczność osiągnięcia odpowiednich wartości wskaźników Pk/Pd dla zapewnienia skuteczności terapii przeciwbakteryjnej dla antybiotyków o wysokim indeksie terapeutycznym wydaje się zasadne nie redukowania dawek w trakcie CRRT W przypadku stosowania antybiotyków o niskim indeksie terapeutycznym prawidłowo ustalić dawkowanie można tylko w oparciu o pomiar stężenia leku we krwi. W przypadku antybiotyków czasozależnych zasadne jest stosowanie przedłużonych wlewów Przy ustalaniu sposobu dawkowania należy uwzględnić adsorpcję na błonach filtrów W celu opracowania wiarygodnych zaleceń dawkowania antybiotyków w trakcie CRRT niezbędne są dalsze badania farmakokinetyki tych leków u pacjentów OIT.
Dziękuję za uwagę.