Leki przeciwbakteryjne. Mechanizm działania. Klasyfikacje antybiotyków Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek. Wybiórcza toksyczność

Transkrypt

1 Leki przeciwbakteryjne Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek Mechanizm działania Wybiórcza toksyczność Komórka bakteryjna Wybiórczość działania Komórka ludzka Klasyfikacje antybiotyków Wg efektu działania Wg miejsca działania Wg zakresu działania 1

2 MIC MINIMALNE STĘŻENIE HAMUJĄCE MBC MINIMALNE STĘŻENIE BAKTERIOBÓJCZE bakteriobójcze bakteriostatyczne Dany lek może być bakteriostatyczny względem jednego organizmu i bakteriobójczy względem innego. Leki bakteriostatyczne względem danego patogenu to te, których MBC jest wyższe od MIC Dla optymalnego przebiegu antybiotykoterapii w miejscu infekcji stężenie pozostawało stale powyżej wartości MIC Wymagane stałe odstępy między dawkami co 8 godzin (nie 3 x dziennie) Efekt antybakteryjny czynnika bakteriobójczego i bakteriostatycznego Kiedy wybrać bakteriobójczy lek? 2

3 Antybiotyki bakteriobójcze Beta laktamowe Glikopeptydy Bacytracyna Daptomycyna Aminoglikozydy Fluorochinolony Antybiotyki bakteriostatyczne Tetracykliny Makrolidy Linkozamidy Chloramfenikol Linezolid Streptograminy Sulfonamidy Kotrimoksazol Klasyfikacja antybiotyków wg miejsca działania Hamujące syntezę ściany komórkowej Beta-laktamy Glikopeptydy Bacytracyna Daptomycyna Hamujące syntezę białka Aminoglikozydy Makrolidy Tetracykliny Linkozamidy Chloramfenikol Streptograminy Linezolid Hamujące metabolizm kwasu foliowego Sulfonamidy Trimetoprim Wpływają na metabolizm bakteryjnych kwasów nukleinowych Fluorochinolony 3

4 Racjonalna antybiotykoterapia Kiedy i jakich leków przeciwdrobnoustrojowych powinniśmy używać? Oporność drobnoustrojów Rodzaje antybiotykoterapii Konwencjonalna W przypadku infekcji. Czas leczenia do 14 dni Intensywna Leczenie infekcji o ostrym przebiegu Profilaktyka Zapobieganie infekcjom bakteryjnym. Przewlekła Leczenie długotrwałe powyżej 14 dni Stosowanie profilaktyczne antybiotyków Profilaktyka przeciwbakteryjna Pacjenci z przebytą chorobą reumatyczną serca Pacjenci przed zabiegami chirurgicznymi i stomatologicznymi Zapobieganie gruźlicy i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u osób mających kontakt z chorymi Leczenie kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV ochrona dziecka 4

5 Czynniki decydujące o wyborze antybakteryjnego leku Drug specific Rodzaj bakterii powodującej infekcje Spektrum działania i wpływ na florę niecelowaną Dawkowania Farmakokinetyczne właściwości Farmakodynamiczne właściwości Side effects działania niepożądane Interakcje Koszt Patient specific Anatomiczna lokalizacja infekcji Antymikrobiologiczna historia Alergiczna historia Funkcja nerek i wątroby Stosowane inne leki Ciąża i laktacja Bezpieczeństwo stosowania Empiric therapy in the critically ill patient Przebieg Nagły Pośredni Stopniowy Miejsce nabycia infekcji Zewnątrzszpitalna Wewnatrzszpitalna Lokalna sytuacja epidemiologiczna Stan układu immunologicznego pacjenta Kryteria wyboru Cechy kliniczne infekcji Miejsce infekcji Ciężkość zakażenia Terapia empiryczna Stosowane antybiotyki szrokowidmowe 5

6 Czynniki decydujące o wyborze leku przeciwbakteryjnego Drug specific Rodzaj bakterii powodującej infekcje Spektrum działania i wpływ na florę niecelowaną Dawkowania Farmakokinetyczne właściwości Farmakodynamiczne właściwości Side effects Interakcje Koszt Patient specific Anatomiczna lokalizacja infekcji Antimikrobiologiczna historia Alergiczna historia Renal and hepatic function Stosowane inne leki Ciąża i laktacja Bezpieczeństwo stosowania Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Clostridium difficile High risk Pseudomembranous colitis (PMC) Medium risk Low risk Clindamycin Cephalosporin (2&3) Penicillins with beta-lactamase inhibitors Chinolones Macrolides Tetracyclines Aminoglycosides Metronidazole Vancomycin 6

7 Symptoms can start as early as the first day of antimicrobial therapy or several weeks after antibiotc therapy is completed. Diarrhea Acute watery diarrhea with lower abdominal pain C. difficile toxins are present in stool Mild, with only 3 or 4 loose watery stools per day In colitis profuse, watery diarrhea with 5 to 15 bowel movements per day, abdominal pain, abdominal distention, nausea and anorexia Symptoms PMC Metronidazol (10-14 dni) Vankomycyna125 mg co6 h p.o. Treatment of PMC Czynniki decydujące o wyborze antybakteryjnego leku Drug specific Rodzaj bakterii powodującej infekcje Spektrum działania i wpływ na florę niecelowaną Dawkowania Farmakokinetyczn e właściwości Farmakodynamiczne właściwości Side effects Interakcje Koszt Patient specific Anatomiczna lokalizacja infekcji Antimikrobiologiczna historia Alergiczna historia Renal and hepatic function Stosowane inne leki Ciąża i laktacja Bezpieczeństwo stosowania 7

8 Bioavailability Drugs wchich are absorbedfrom GIS Drugs wchich are not absorbed from GIS Drugs which are sensitive to acidic ph Amoxicilin Macrolides Aminoglycosides Cefuroxime Tetracyclines Quinolones Vancomycin Właściwości farmakokinetyczne/ miejsce infekcji Leki, które przechodzą przez bariere krew: mózg Farmakokinetyka antybiotyków Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego Dobrze penetrują do oun Metronidazol Mezlocylina kotrimoksazol Nie przenikają lub bardzo słabo: amfoterycyna B, linkozamidy, makrolidy, ketokonazol, itrakonazol 8

9 Farmakokinetyka antybiotykoterapii Penetrujące do oun w stanie zapalnym Amikacyna Penicylina G Karbenicylina Aztreonam Cefolosporyny III generacji: Cefotaksym, ceftriakson Chinolony Gentamycyna Farmakokinetyka antybiotyków Penetracja do kości Bardzo dobrze: linkomycyna, klindamycyna, kloksacylina, cefalosporyny III generacji Nie penetrują: penicylina benzylowa, aminoglikozydy Farmakokinetyka antybiotyków Penetracja do tkanki płucnej 9

10 Alergiczna historia Wstrząs anafilaktyczny po penicylinach naturalnych Alergia krzyżowa penicyliny i cefalosporyny i karbapenemy Inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 Erytromycyna Klarytromycyna Chinupristyna/dalfopristina Ketokonazol Induktor cytochromu P450 Rifampicyna 10

11 Synergizm działania Kotrimoksazol Trimetoprim (1) + Sulfametoksazol (5) = Kotrimoxazole Działania niepożądane Wielość i jakość działań niepożądanych decyduje kiedy dany lek powinien być stosowany: Pierwszego rzutu Kolejnego rzutu Ostatniej szansy 11

12 Działania niepożądane Alergia Dysbakterioza Działania toksyczne wobec narządów Działania niepożądane Ototoksyczność Hepatotoksyczność Nefrotoksyczność Neurotoksyczność Hepatotoksyczność Nefrotoksyczność Anemie Anemia aplastyczna, działanie mielotoksyczne nieodwracalne, wynikające z reakcji idiosynkratycznej, niezależne od dawki. Prowadzi do śmierci. Chloramfenikol Anemia hemolityczna wystepująca u osób z niską aktywnością glukozo-6- fosfodehydrogenazy. Anemia odwracalna i zależna od dawki. Chloramfenikol, sulfonamidy 12

13 Działanie chondrotoksyczne Fluorochinolony Działanie chondrotoksyczne: uszkadzają chrząstki nasadowe w organizmach rozwijających się, dlatego nie należy podawać dzieciom i młodzieży. Pojawiają się tzw tendinopatie uszkodzenie ścięgien, prowadzące do ich pękania np. ścięgna piętowego (Achillesa) Działania niepożądane Działanie fototoksyczne tetracykliny fluorochinolony sulfonamidy Reakcja disulfiramowa Reakcja disulfiramowa polega na zahamowaniu przez lek dehydrogenazy aldehydowej, enzymu rozkładającego główny metabolit etanolu -aldehyd octowy. Reakcja ta objawia się zaburzeniami krążenia, pokrzywką, odczuwaniem duszności, lęku, strachem przed zagrażającą śmiercią. Metronidazol Cefalosporyny: cefamandol, cefotetan, moksalaktam, cefoperazon 13

14 Antybiotyki w ciąży BEZPIECZEŃSTWO Kategoria Antybiotyki B- prawdopodobnie bezpieczne (badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na rozwój płodu, brak badań u ludzi C ograniczone zastosowanie badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na płód, brak badań u ludzi D- tylko w wyjątkowych sytuacjach, udowodnione działanie toksyczne na płód, czasami korzyści wynikające z zastosowania mogą przeważać nad ryzykiem Penicyliny, cefalosporyny, meropenem, aztreonam, fosfomycyna, makrolidy (oprócz klarytromycyny), klindamycyna, streptograminy, nitrofurantoina, daptomycyna Imipenem, glikopeptydy, klarytromycyna, linezolid, chloramfenikol, fluorochinolony, metronidazol, kotrimoksazol, kolistyna Tetracykliny, tygecyklina, aminoglikozydy Koszt eradykacji Helicobacter pylori Wiek pacjenta: dzieci Antybiotyki przeciwwskazane u dzieci Tetracykliny do 8r.ż. odkładają się w kościach i zębach Fluorochinolony do 18 r.ż. -z powodu erozji chrząstki stawowej (artropatia) U noworodków Sulfonamidy wypierają z połączeń z białkami bilirubinę i powodują KERNICTERUS żółtaczkę jąder podkorowych mózgu Chloramfenikol - zespół dziecka szarego 14

15 Antybiotykoterapia Wybór drogi podania Rozwój oporności Czas stosowania antybiotyku Dawka stosowanego antybiotyku Rozwój oporności na antybiotyki Produkcja enzymów rozkładających antybiotyk Enzymatyczna modyfikacja antybiotyku do struktur nieaktywnych Zmniejszenie napływu antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej Modyfikacja miejsca wiążącego antybiotyk (PBP) Modyfikacja miejsc aktywnych (rybosomy) Metody zapobiegania powstawaniu oporności Stosowanie środków przeciwzakaźnych jedynie przy potwierdzonych infekcjach (antybiotyk infekcja bakteryjna) Dobór leku zgodnie z wrażliwością drobnoustroju, na podstawie objawów, antybiogramu lub innych przesłanek Stosowanie w odpowiedniej dawce, zachowanie odpowiednich odstępów czasowych, stosowanie przez odpowiedni czas 15

16 Terapia sekwencyjna Początkowe stosowanie leku w postaci pozajelitowej a następnie przejście na doustną Terapia skojarzona W przypadku zakażeń mieszanych W przypadku zakażeń zagrażających życiu, gdy nie ma możliwości szybkiego określenia patogenu i jego wrażliwości Poszczególne składniki: są stosowane w maksymalnie efektywnych dawkach Mają różne mechanizmy działania Nie wykazują oporności krzyżowej Stosowana aby opóźnić rozwój oporności (gruźlica, AIDS) Nie łączy się chemioterapeutyków bakteriobójczych z bakteriostatycznymi Sposoby zapisywania antybiotyku na recepcie Ilość tabletek na sztuki Ilość tabletek odpowiednia do terapii Ważność recepty 16

17 Antybiotykoterapia Wybór drogi podania Rozwój oporności Czas stosowania antybiotyku Dawka stosowanego antybiotyku 17