Najwa niejsze interakcje pomiêdzy lekami stosowanymi w kardiologii

PRACE POGL DOWE Tomasz MIKULSKI Najwa niejsze interakcje pomiêdzy lekami stosowanymi w kardiologii The most important clinical interactions among medicines used in cardiologic practice Oddzia³ Internistyczno-Kardiologiczny i Regionalny Oœrodek Toksykologii Klinicznej Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Jana Bo ego w Lublinie Ordynator: Dr n. med. Hanna Lewandowska-Stanek Dodatkowe s³owa kluczowe: interakcje farmakodynamiczne interakcje farmakokinetyczne metabolizm leków cytochrom P450 objawy niepo ¹dane Additional key words: pharmacodynamic interactions pharmacokinetic interactions metabolism of medicines cytochrome P450 adverse events W niniejszej pracy przedstawiono najwa niejsze z punktu widzenia lekarza praktyka interakcje pomiêdzy lekami stosowanymi u pacjentów ze schorzeniami uk³adu sercowo-naczyniowego ze szczególnym uwzglêdnieniem interakcji pomiêdzy lekami metabolizowanymi w sposób zale ny od aktywnoœci cytochromu P450 i jego poszczególnych izoenzymów. Pacjenci kardiologiczni, czêsto w podesz³ym wieku, niejednokrotnie obci¹ eni schorzeniami wspó³istniej¹cymi i zmuszeni tym samym do przyjmowania wielu leków, s¹ szczególnie nara eni na wyst¹pienie niekorzystnych objawów wynikaj¹cych ze wzajemnego oddzia³ywania leków. Poni ej omówiono niektóre, zarówno korzystne, jak i niekorzystne, interakcje pomiêdzy lekami stosowanymi w kardiologii. This article presents a review of the most important (from the cardiologic practice point of view) interactions among medicines administered to the patients suffering from cardiovascular diseases, in particular among medicines with cytochrome P450 (and its isoenzymes) dependent metabolism. Cardiovascular patients, often advanced in age, usually affected by concomitant diseases and compelled to take many different medicines are particularly exposed to side effects dependent on these interactions. The article describes both beneficial and unprofitable interactions among medicines administered in cardiology. Adres do korespondencji: Dr n. med. Hanna Lewandowska-Stanek Oddzia³ Internistyczno-Kardiologiczny i Regionalny Oœrodek Toksykologii Klinicznej Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Jana Bo ego 20-890 Lublin ul. Biernackiego 9 tel./fax: 081 740 26 75 Wstêp Pacjenci lecz¹cy siê z powodu schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego s¹ szczególnie nara eni na niepo ¹dane interakcje leków, rozumiane jako os³abienie lub nasilenie ich dzia³ania, pojawienie siê objawów toksycznych lub wyst¹pienie jakoœciowo odmiennego od spodziewanego dzia³ania farmakologicznego. Znajomoœæ mechanizmów potencjalnych interakcji farmakologicznych leków stosowanych w kardiologii jest niezbêdna dla unikniêcia potencjalnych zagro eñ wynikaj¹cych z ich kojarzenia. Na niepo ¹danie interakcje lekowe nara eni s¹ zw³aszcza ludzie starsi, którzy przyjmuj¹ wiele leków i s¹ obci¹ eni licznymi schorzeniami wspó³istniej¹cymi. Nasilenie interakcji lekowych cechuje siê du ¹ zmiennoœci¹ osobnicz¹, zale n¹ od czynników zwi¹zanych zarówno z pacjentem, jak i z przyjmowanym lekiem. Interakcje zwi¹zane z pacjentem mog¹ m.in. byæ efektem schorzeñ nerek (upoœledzenie eliminacji leku) lub w¹troby (zmniejszenie zdolnoœci do metabolizowania leków), diety (mo e ona wp³ywaæ na absorpcjê i eliminacjê leków), na³ogów (palenie papierosów stymuluje aktywnoœæ niektórych enzymów cytochromalnych), spo ycia alkoholu jego wp³yw zmienia siê w zale noœci od przyjêtej iloœci, czasu trwania na³ogu i czasu pomiêdzy spo yciem alkoholu a za yciem leku [1,4,23,24]. Nasilenie interakcji lekowych zale y od liczby przyjmowanych leków. Ryzyko interakcji zale y wprost proporcjonalnie od liczby przyjmowanych leków, ich dawek, czasu trwania leczenia, a tak e kolejnoœci i drogi ich stosowania [1,2,4]. W szerszym pojêciu do interakcji lekowych zaliczane s¹ tak e wzajemne oddzia- ³ywania miêdzy lekami a pokarmami, zio³ami oraz lekami a œrodkami stosowanymi w diagnostyce (np. œrodkami kontrastowymi). Niektórzy autorzy do interakcji leków zaliczaj¹ wp³yw stanów chorobowych (np. niedoborów bia³kowych) na dzia³anie leków [1,4,24,29]. Z klinicznego punktu widzenia najwa - niejsze s¹ interakcje leków cechuj¹cych siê w¹skim wspó³czynnikiem terapeutycznym, poniewa nawet niewielka zmiana stê enia leku we krwi mo e spowodowaæ istotne skutki lecznicze lub toksyczne. W codziennej praktyce mamy do czynienia z interakcjami po ¹danymi czyli takimi, których skutek bêdzie korzystny dla pacjenta przyk³adem mo e byæ umiejêtne dobranie leków w skojarzonej terapii nadciœnienia têtniczego: jednoczesne podanie a-adrenolityku z lekiem moczopêdnym zapobiega retencji wody w organizmie, i dodatkowo, potêguje dzia³anie hipotensyjne. Innym przyk³adem po ¹danej interakcji jest jednoczesne zastosowanie sterydów i b-mimetyków w leczeniu astmy oskrzelowej (sterydy nasilaj¹ dzia³anie b-mimetyków, zapobiegaj¹ 277

tolerancji na ich dzia³anie i dodatkowo same rozszerzaj¹ oskrzela) [4]. Ryzyko niekorzystnych interakcji wydaje siê byæ mniejsze w lecznictwie zamkniêtym, gdzie lekarz prowadz¹cy dok³adnie wie jakie leki (i jakie dawki) chory przyjmuje. W lecznictwie ambulatoryjnym nie zawsze jest to mo liwe. Jest to spowodowane faktem, e chory leczy siê czêsto jednoczeœnie u lekarzy ró nych specjalnoœci, nie potrafi podaæ nazw wszystkich przyjmowanych leków oraz przyjmuje leki bêd¹ce dostêpne bez recepty (np. leki przeciwbólowe). Niekiedy pacjenci wed³ug w³asnego uznania zmieniaj¹ dawkowanie przyjmowanych leków, co z regu³y zatajaj¹ przed swoim lekarzem. Interakcje lekowe i mechanizm ich powstawania Wiêkszoœæ leków, szczególnie te o charakterze kwaœnym wi¹ ¹ siê z bia³kami osocza (g³ównie z albuminami) i w takiej postaci s¹ transportowane w organizmie. Lek zwi¹zany z bia³kiem nie jest aktywny farmakologicznie, tzn. nie wywiera dzia³ania toksycznego i/lub leczniczego, nie podlega przemianom w organizmie, ani nie jest wydalany. Stopieñ i si³a wi¹zania leku z bia³kiem jest cech¹ charakterystyczn¹ danego leku. W przypadku podania leków ró ni¹cych siê si³¹ wi¹zania z bia³kami osocza mo e dochodziæ do wypierania leku o mniejszej sile wi¹zania przez lek o wiêkszym powinowactwie do bia³ek, co prowadzi do zwiêkszenia iloœci leku wolnego, a wiêc farmakologicznie czynnego we krwi. Jest to szczególnie wa ne w przypadku leków, które w du ym procencie wi¹ ¹ siê z bia³kami osocza. Wyparcie 10% leku wi¹ ¹cego siê w 90% z bia³kami osocza powoduje blisko 2-krotne zwiêkszenie wolnej frakcji leku we krwi. Dochodzi wiêc do znacznego nasilenia jego dzia³ania, w tym dzia³ania niepo ¹danego lub toksycznego, a tak e (z regu³y) skrócenia czasu dzia³ania. Do leków wypieraj¹cych inne leki z po- ³¹czeñ z bia³kami zalicza siê m.in. amiodaron, chinidynê, niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), werapamil. Do leków podatnych na wypieranie nale ¹ m.in. doustne leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwkrzepliwe, digoksyna [4]. W fazie dystrybucji leki przenikaj¹ przez b³ony biologiczne, najczêœciej w mechanizmie dyfuzji biernej lub transportu aktywnego. Spoœród powszechnie stosowanych tylko niektóre modyfikuj¹ to zjawisko i wywo- ³uj¹ zauwa alne interakcje. Transport aktywny jest nasilany np. przez insulinê, a hamowany przez glikozydy naparstnicy. Interakcje wp³ywaj¹ce na metabolizm leków Ró nice miêdzyosobnicze w szybkoœci biotransformacji leków s¹ wynikiem wzajemnych zale noœci miêdzy czynnikami genetycznymi (genotypem, p³ci¹, ras¹) a œrodowiskowymi (diet¹, chorob¹, lekami, nara eniem na dzia³anie innych ksenobiotyków). W organizmie cz³owieka wiêkszoœæ leków jest metabolizowana w w¹trobie przy udziale enzymów mikrosomalnych, szczególnie cytochromu P450. Zahamowanie aktywnoœci enzymów prowadzi do zwiêkszenia stê enia leku we krwi i tym samym do wyd³u enia i nasilenia jego dzia³ania, natomiast nasilenie aktywnoœci enzymu powoduje zmniejszenie stê enia, a w konsekwencji skrócenie i os³abienie si³y dzia³ania. W przypadku proleków hamowanie os³abia ich dzia³anie, indukcja natomiast nasila dzia³anie leków [4,21,22]. Ostatnie lata przynios³y dynamiczny rozwój farmakogenetyki, której przedmiotem s¹ ró nice w metabolizmie leków spowodowane polimorfizmem genów koduj¹cych enzymy je biotransformuj¹ce. Na podstawie cech genotypowych wyró nia siê dwie grupy osób istotnie ró ni¹ce siê pod wzglêdem aktywnoœci analizowanego enzymu. Do jednej grupy nale ¹ osoby dobrze metabolizuj¹ce dany lek (extensive metabolisers; EM) do drugiej, osoby o ma³ej aktywnoœci enzymu biotransformuj¹cego (poor metabolisers; PM) [5]. Do tej pory zidentyfikowano polimorfizm kilku genów enzymów katalizuj¹cych metabolizm leków stosowanych w chorobach uk³adu sercowo-naczyniowego. Z klinicznego punktu widzenia najwa niejszy z nich jest polimorfizm reakcji utleniania (m.in. N-hydroksylacji, S-, N- i O- dealkilacji, oksydatywnej deaminacji lub hydroksylacji pierœcieni aromatycznych i ³añcuchów alifatycznych) zwi¹zanych z w¹trobowymi izoenzymami cytochromu P 450 (CYP) [21]. Interakcje modyfikuj¹ce wydalanie leków Wiêkszoœæ leków lub ich metabolitów jest wydalana z moczem w pierwszym etapie substancje te ulegaj¹ przes¹czaniu k³êbuszkowemu, w nastêpnym czêœæ zostaje wydalona, a czêœæ podlega wch³anianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Niektóre leki s¹ wydalane do œwiat³a kanalika nerkowego w drodze transportu aktywnego. Ze wzglêdu na z³o onoœæ i wieloetapowoœæ interakcje na drodze wydalania nerkowego mog¹ zachodziæ w ró nych mechanizmach [3]. Leki moczopêdne, poprzez zwiêkszenie filtracji k³êbuszkowej i objêtoœci moczu zwiêkszaj¹ wydalanie wielu leków i ich metabolitów. Odwrotnie, gdy w przebiegu ró - nych stanów chorobowych lub po podaniu leków (np. hipotensyjnych) dochodzi do istotnego zmniejszenia lub zatrzymania diurezy mo e dojœæ do zahamowania wydzielania, a w konsekwencji do kumulacji leków lub ich metabolitów i tym samym wyst¹pienia groÿnych dzia³añ niepo ¹danych lub toksycznych [4]. Stosowanie leków zmieniaj¹cych ph moczu wp³ywa istotnie na wydzielanie nerkowe leków. Alkalizacja moczu (polekowa lub wywo³ana np. diet¹ jarsk¹) powoduje zwiêkszenie wydalania leków o charakterze kwaœnym i zmniejszenie wydalania leków o charakterze zasadowym. Odwrotne rezultaty przynosi zakwaszenie moczu (np. w wyniku stosowania diety miêsnej lub przyjmowania kwasu askorbinowego) [4]. Niektóre leki (lub ich metabolity) s¹ wydalane do œwiat³a kanalika w sposób czynny. Konkurencja o uk³ad transportuj¹cy (zwi¹zki o wiêkszym powinowactwie hamuj¹ wydalanie leków o mniejszym powinowactwie) stanowi mechanizm wielu interakcji lekowych. Przyk³adem leku o du ym powinowactwie do uk³adu transportuj¹cego jest probenecid, a do leków wydalanych w sposób czynny nale ¹ m.in. tiazydy, furosemid, pochodne dikumarolu, indometacyna [4]. Jednoczesne podanie dwóch leków o zbli onym powinowactwie do uk³adu transportuj¹cego (gdy dojdzie do jego wysycenia) powoduje, e oba leki s¹ wydalane wolniej. Interakcje dotycz¹ce wydalania leków z ka³em s¹ rzadsze. Leki przeczyszczaj¹ce, zwiêkszaj¹ce perystaltykê przewodu pokarmowego, leki o dzia³aniu adsorpcyjnym powoduj¹, e z ka³em mog¹ siê wydalaæ leki zazwyczaj nieeliminowane t¹ drog¹. W przypadku zastosowania leków zapieraj¹cych lub leków hamuj¹cych wydzielanie ó³ci, eliminacja leków wydalanych z ka³em bêdzie upoœledzona. Cytochrom P450 (CYP), jego rola w metabolizmie leków kardiologicznych W ludzkim genomie wystêpuje co najmniej 55 genów ró nych izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Wszystkie izoenzymy CYP s¹ hemoproteinami. Na podstawie homologii ich sekwencji przyporz¹dkowuje siê je do ró nych rodzin opisywanych kolejnymi numerami: CYP1, CYP2, itd. Dotychczas u ludzi wyodrêbniono co najmniej 20 rodzin cytochromu P450. Rodziny dzieli siê z kolei na podrodziny, wyró niaj¹c je kolejnym literami alfabetu np. CYP1A, CYP1B, itd. Dopisanie na koñcu do nazwy podrodziny kolejnego numeru wskazuje na okreœlony gen np. CYP3A4 [5]. W w¹trobie (tak e w nab³onku jelita cienkiego) doros³ego cz³owieka, najbardziej rozpowszechniona (40% aktywnoœci CYP), a tym samym bior¹ca udzia³ w biotransformacji najwiêkszej iloœci leków jest podrodzina CYP3A z³o ona z co najmniej 4 izoenzymów (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 i CYP3A43). Choæ po³o one w jednym locus na chromosomie 7 (7q21), geny te podlegaj¹ ró - nym mechanizmom regulacyjnym, zawieraj¹ 13 eksonów. Du e rozpiêtoœci ³¹cznej aktywnoœci izoenzymów, podrodziny CYP3A w populacji stanowi¹ przyczynê olbrzymiego zró nicowania doustnej dostêpnoœci biologicznej i klirensu metabolicznego leków bêd¹cych ich substratami. Ma to szczególne znaczenie w przypadku substratów o w¹skim wspó³czynniku terapeutycznym, takich jak m.in. leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus). U doros³ych CYP3A4 charakteryzuje siê istotn¹ zmiennoœci¹ osobnicz¹ zarówno w odniesieniu do zawartoœci enzymu (ró nice nawet 10-krotne!), jak i aktywnoœci konstytutywnej (ró nice nawet 20-50-krotne!). Enzymy podrodziny CYP3A katalizuj¹ utlenianie ponad 60 powszechnie stosowanych leków o ró nej budowie chemicznej, m.in. benzodiazepin, makrolidów, statyn, endogennych steroidów, leków przeciwgrzybiczych, antagonistów wapnia, aktywuj¹ mykotoksyny zawarte w diecie. Izoenzym CYP2C9 katalizuje przemiany wielu wa nych leków m.in. losartanu i innych antagonistów receptora angiotensynowego (irbesartanu, walsartanu). Produktem tej reakcji dla losartanu jest jego czyn- 278 T. Mikulski

ny metabolit E3174, który odpowiada za hipotensyjne dzia³anie leku. Ponadto substratami CYP2C9 s¹: fluwastatyna oraz wci¹ powszechnie stosowane leki przeciwdepresyjne amitryptylina, imipramina. Zró nicowany fenotyp oksydacji sparteiny (debryzochiny) uwarunkowany jest polimorfizmem genu CYP2D6. Przy udziale tego, charakteryzuj¹cego siê rozleg³ym dzia³aniem izoenzymu, metabolizowane s¹ m.in. leki antyarytmiczne, przeciwdepresyjne, neuroleptyki, zaœ jego inhibitorami s¹ niektóre leki antyarytmiczne (amiodaron, chinidyna, propafenon), cymetydyna, fluoksetyna. Metabolizmowi w¹trobowemu przy udziale CYP2D6 ulegaj¹ przede wszystkim b-blokery lipofilne (propranolol, metoprolol, timolol) i one wchodz¹ w interakcje z innym lekami bêd¹cymi inhibitorami lub kompetytywnymi substratami CYP2D6 [9,10]. Beta-blokery hydrofilne, w wiêkszoœci w postaci niezmienionej, wydalane s¹ przez nerki i tym samym rzadziej wchodz¹ w interakcje metaboliczne [10]. CYP2D6 wykazuje polimorfizm genetyczny. W populacji kaukaskiej 5-10% nale- y do grupy wolno metabolizuj¹cych, co zwiêksza ryzyko interakcji, a dodatkowo selektywny wp³yw metoprololu ma charakter wzglêdny, mo e znikn¹æ w obecnoœci du ych stê eñ leku. 1-2% populacji kaukaskiej nale y z kolei do grupy ultra-szybkich metabolizatorów u tych osób aby osi¹gn¹æ efekt terapeutyczny nale y podawaæ kilkanaœcie razy wiêksze dawki leków tej grupy. Najwiêksze znaczenie w codziennej praktyce, zarówno u pacjentów hospitalizowanych, jak równie w praktyce ambulatoryjnej, maj¹ interakcje przy stosowaniu statyn oraz niesterydowych leków przeciwzapalnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA statyny Niepo ¹danie interakcje statyn wynikaj¹ g³ównie z ich metabolizmu w¹trobowego, który odbywa siê przy udziale izoenzymu CYP3A4. Lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna - s¹ metabolizowane wy³¹cznie przez ten izoenzym. Natomiast prawastatyna, jako statyna hydrofilna jest tylko w niewielkim stopniu metabolizowana przez CYP3A4. Z kolei fluwastatyna jest dominuj¹co metabolizowana przez CYP2C9 - izoenzym o mniejszym zasiêgu ni CYP3A4. W wyniku tego (jak i korzystnej farmakokinetyki krótki okres pó³trwania, brak kr¹- ¹cych metabolitów) interakcje fluwastatyny s¹ s³absze i wystêpuj¹ rzadziej ni w przypadku innych statyn [6,8]. Skojarzenie statyn (metabolizowanych wy³¹cznie przez CYP3A4) z innymi lekami bêd¹cymi inhibitorami, b¹dÿ kompetencyjnymi substratami tego izoenzymu (mibefradil i inne Ca-blokery opisywano przypadki rabdomiolizy przy skojarzeniu diltiazemu z lowastatyn¹, cyklosporyna A, makrolidy, azole p-grzybicze) prowadzi do wzrostu ich stê enia i mo e ujawniaæ dzia³ania niepo- ¹dane. NajgroŸniejsze z nich to: mialgia, miopatia, rabdomioliza. Wystêpowanie objawów miêœniowych wykazuje zale noœæ od dawki statyn i koreluje z ich wy szym stê- eniem we krwi. Bez klinicznych interwencji miopatia mo e przeistoczyæ siê w groÿn¹ dla ycia rabdomiolizê [8,9]. Rabdomioliza jest ostrym, piorunuj¹cym stanem klinicznym, z destrukcj¹ miêœni szkieletowych, mioglobinemi¹ i mioglobinuri¹, bardzo du ym wzrostem CPK i ciê kimi powik³aniami w postaci: DIC, kwasicy metabolicznej, ostrej niewydolnoœci nerek, niewydolnoœci kr¹ eniowo-oddechowej. W codziennej praktyce najistotniejsze znaczenie wydaj¹ siê mieæ interakcje statyn z fibratami, gdy ciê kie zaburzenia lipidowe u pacjentów wysokiego ryzyka powa - nych incydentów sercowo-naczyniowych wymagaj¹ niekiedy d³ugotrwa³ej terapii skojarzonej tymi lekami. W piœmiennictwie dominuje pogl¹d, e skojarzenie statyny - fibraty mo e byæ podjête po przeprowadzeniu wnikliwej analizy ryzyka i korzyœci. Korzyœci musz¹ istotnie przewy szaæ ryzyko takiego postêpowania [8]. Interakcja ta ma charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny. U jej podstaw le y niedobór koenzymu Q swoistej substancji stabilizuj¹cej b³ony komórkowe co prowadzi do rozwoju miopatii statynowej. Interakcje farmakokinetyczne fibraty statyny s¹ wynikiem zwiêkszenia osoczowego stê enia statyn pod wp³ywem jednoczesnego podawania fibratów, a w szczególnoœci gemfibrozilu. Oznacza to, e dzia³ania niepo ¹dane mo na minimalizowaæ stosuj¹c mniejsze dawki statyn, a tak e starannie dobieraj¹c fibrat i statynê pod wzglêdem ich w³aœciwoœci farmakokinetycznych. Co do wyboru fibratu to farmakolodzy s¹ zgodni, e nale y stosowaæ inny lek ni gemfibrozil [7,8,9]. Porównuj¹c potencja³ miotoksyczny statyn nale y zauwa yæ, e w³asnoœci lipofilne tych leków okreœlaj¹ stopieñ ich penetracji tkankowej i mog¹ zwiêkszaæ ich toksyczne dzia³anie. Wysokie stê enia leku w p³ynie miêdzykomórkowym (u osób z ma³¹ aktywnoœci¹ CYP3A4 w w¹trobie i jelitach lub przyjmuj¹cych inne leki metabolizowane przez ten izoenzym) s¹ istotn¹ determinant¹ stopnia uszkodzenia miêœni [8]. Uwa a siê, e prawastatyna mo e (podobnie jak inne statyny, zw³aszcza przy wspó³istniej¹cej niewydolnoœci nerek) wywo- ³ywaæ miopatiê, jednak jej hydrofilny charakter oraz nieistotny metabolizm w uk³adzie cytochromu P450 wydaj¹ siê to ryzyko zmniejszaæ. Z kolei fluwastatyna, metabolizowana g³ównie przez CYP2C9, a wydalana z ó³ci¹, wydaje siê byæ statyn¹ z wyboru przy niewydolnoœci nerek. Podsumowuj¹c, przy wyborze statyn w terapii skojarzonej z fibratami teoretycznie czêœciej powinniœmy siêgaæ po te o potencjalnie mniejszej miotoksycznoœci (fluwastatyna, prawastatyna) lub stosowaæ preparaty o krótszym okresie pó³trwania. W tym ostatnim modelu godne polecenia, choæ oparte na teoretycznych rozwa aniach i stosunkowo ma³ych doœwiadczeniach klinicznych, jest np. podawanie ³¹czne fibratu rano i simwastatyny po kolacji. Taki dobór leków zmniejsza, jak siê wydaje, ryzyko istotnych interakcji [8,17]. Wyniki og³oszonego w 2005 roku badania FIELD potwierdzi³y bezpieczeñstwo d³ugotrwa³ej terapii skojarzonej fenofibratu ze statynami u pacjentów z cukrzyc¹ t. 2 przy przestrzeganiu wymienionych wy ej zaleceñ [16]. Zagro enie miotoksycznym dzia³aniem statyn - co nale y podkreœliæ - zwiêkszaj¹ równie zaburzenia gospodarki elektrolitowej, rozleg³e urazy, niedotlenienie, alkohol, amfetamina i kokaina. Do innych czynników miopatii postatynowej zalicza siê niedoczynnoœæ tarczycy, podesz³y wiek, oraz ciê kie zaka enia [3,25]. W ostatnim czasie obawy wzbudza prawdopodobna interakcja klopidogrelu i statyn, a zw³aszcza atorwastatyny [13]. Klopidogrel jest prolekiem, który w wyniku reakcji enzymatycznej zale nej od cytochromu CYP3A4 w w¹trobie ulega konwersji do aktywnego metabolitu blokuj¹cego p³ytkowy receptor P2Y12. Udowodniono, e ma³a wrodzona aktywnoœæ CYP 3A4 mo e le eæ u podstaw tzw. zjawiska opornoœci na klopidogrel. Lau i wsp. wykazali w niewielkiej grupie chorych (n=44), e jednoczesna terapia atorwastatyn¹ i klopidogrelem zmniejsza istotnie stopieñ zahamowania agregacji p³ytek w porównaniu do monoterapii klopidogrelem, jednak w retrospektywnej analizie danych z du ych randomizowanych badañ klinicznych (CAPRIE, PRONTO, CURE) nie udowodniono podobnej zale noœci [13,19,21]. W celu dok³adnego i definitywnego zbadania problemu interakcji klopidogrelu rozpoczêto prospektywne badanie randomizowane INTERACT (Interactions of Atorvastatin and Clopidogrel Therapy) [13]. Przyk³adem leku powszechnie stosowanego w kardiologii, którego w³aœciwoœci farmakokinetyczne, a tym samym dzia³anie terapeutyczne zale ¹ w du ym stopniu od aktywnoœci CYP3A4, jest chlorowodorek propafenonu lek zaliczany do klasy IC leków antyarytmicznych. Ponadto wykazuje on zdolnoœæ do blokowania receptorów beta- 2 adrenergicznych, blokowanie kana³u wapniowego i potasowego (niewielkie). Substancja macierzysta - chlorowodorek propafenonu jest przekszta³cany w w¹trobie do metabolitów, spoœród których dwa s¹ aktywne antyarytmicznie: 5-hydroksypropafenon (5- OH propafenon) i N- depropyloprpoafenon (NDPP). Utlenianie chlorowodorku propafenonu do 5-OHP odbywa siê przy udziale CYP3A4. Istotnym jest fakt, e o ile w³aœciwoœci blokowania kana³ów sodowych (a wiêc podstawowy mechanizm dzia³ania leku) s¹ podobne, to jedynie substancja macierzysta (chlorowodorek) wykazuje silne dzia³anie beta-blokuj¹ce. Tak wiêc u osób s³abo metabolizuj¹cych lub przyjmuj¹cych inne leki hamuj¹ce aktywnoœæ CYP3A4 (np. chinidyna) mog¹ wyst¹piæ objawy niepo ¹dane charakterystyczne dla nieselektywnych beta blokerów [18,20]. NLPZ a leki kardiologiczne Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamuj¹ biosyntezê prostaglandyn ³¹cznie z prostaglandynami rozszerzaj¹cymi naczynia nerkowe (natriuretycznymi PGE 2, PGI 2 ). Je eli s¹ stosowane u pacjentów leczonych z powodu nadciœnienia powoduj¹ ró ny, ale czasem znacz¹cy wzrost ciœnienia krwi, a kiedy s¹ zastosowane u pacjentów przyjmuj¹cych diuretyki w przewlek³ej niewydolnoœci kr¹ enia mog¹ wywo³aæ retencjê wody 279

oraz soli i w efekcie dekompensacjê uk³adu kr¹ enia (interakcje z diuretykami mog¹ powodowaæ oprócz farmakodynamicznego tak e efekt farmakokinetyczny, poniewa NLPZ mog¹ konkurowaæ ze s³abymi kwasami takimi jak m.in. diuretyki o wydalaniu nerkowym) [4]. Du e dawki aspiryny (ASA) oraz innych NLPZ os³abiaj¹ dzia³anie wiêkszoœci leków hipotensyjnych. Du e znaczenie, zarówno ze wzglêdu na efekty hemodynamiczne jak i czêstoœæ stosowania tego skojarzenia maj¹ interakcje NLPZ z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Spoœród NLPZ najsilniej zmniejszaj¹ dzia³anie inhibitorów indometacyna, naproksen, piroksykam, nieco s³abiej ibuprofen i sundilak. Opisano to w stosunku do kaptoprilu, enalaprilu, lizinoprilu i perindoprilu [3]. Antagonistyczny w stosunku do leków hipotensyjnych efekt dzia³ania NLPZ (poprzez zmniejszenie przep³ywu osocza przez nerki i zmniejszanie przes¹czania k³êbkowego) dominuje pomimo, e NLPZ wypieraj¹c, m.in. ACE inhibitory, Ca-blokery, z ich po³¹czeñ z bia³kami zwiêkszaj¹ ich stê enie we krwi. W efekcie wzrasta ryzyko wyst¹pienia objawów niepo ¹danych wywo³ywanych przez te leki przy mniejszej skutecznoœci hemodynamicznej [3,4,11]. Warto przypomnieæ tak e, e d³ugotrwa- ³e przyjmowanie NLPZ prowadziæ mo e do powstania tzw. nefropatii analgetycznej i w konsekwencji do rozwoju wtórnego nadciœnienia têtniczego. W piœmiennictwie panuj¹ sprzeczne opinie na temat istotnoœci klinicznej interakcji inhibitorów ACE i ma³ych dawek aspiryny. Dominuje pogl¹d, e niskie dawki aspiryny (<250 mg/24h) nie zmniejszaj¹ skutecznoœci klinicznej inhibitorów ACE. Miêdzy innymi, w badaniu HOT nie wykazano wp³ywu ma³ych dawek ASA na zmniejszenie efektu hipotensyjnego stosowanego leczenia. Z ostatnich obserwacji dotycz¹cych selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2 wynika, e leki te podobnie wp³ywaj¹ na czynnoœæ nerek i ciœnienie krwi, jak pozosta³e niesterydowe leki przeciwzapalne [15,25]. Nale y przypomnieæ o zwiêkszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów przyjmuj¹cych rofekoksyb (VIOXX). Izoforma COX-2 (indukowana) znajduj¹ca siê równie w œcianie naczyñ têtniczych, gdzie pod wp³ywem si³ œcinaj¹cych przep³ywaj¹cej krwi wytwarza prostacyklinê dzia³aj¹c¹ przeciwp³ytkowo, naczynio-rozszerzaj¹co i hamuj¹co na proliferacje miêœni g³adkich. Izoforma COX-2 nie wystêpuje w p³ytkach, w których wytwarzanie tromboksanu zale y wy³¹cznie od COX-1 (konstytutywnej). Zahamowanie COX-2, przy niezmienionym, bo zale nym od COX-1 wytwarzaniu tromboksanu w p³ytkach zwiêksza ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych mia d ycy [15]. Inne wybrane interakcje leków stosowanych w kardiologii Inhibitory konwertazy angiotensynowej (ACE) u³atwiaj¹ leczenie choroby wieñcowej wymagaj¹cej stosowania nitratów. W wiêkszoœci takich przypadków podczas przewlek³ej terapii dochodzi do os³abienia dzia³ania nitratów (tolerancja), a przywrócenie ich skutecznoœci umo liwia do³¹czenie do leczenia kaptoprilu (jako donora grup sulfhydrylowych). Pocz¹tkowo uwa ano, e dzia³anie to jest charakterystyczne wy³¹cznie dla tego leku, ale jak siê okaza³o podtrzymanie dzia³ania nitratów i z³agodzenia tolerancji umo liwia równie zastosowanie innych ACE-I [11,12]. Inhibitory ACE zwiêkszaj¹ wra liwoœæ na insulinê, dlatego u chorych na cukrzycê leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi czy insulin¹ zwiêksza siê ryzyko wyst¹pienia objawowej hipoglikemii. Obiecuj¹c¹ interakcj¹ farmakologiczn¹ jest skojarzone stosowanie amiodaronu i irbesartanu (potencjalnie innych sartanów) w zapobieganiu nawrotom migotania przedsionków. Mechanizm tej pozytywnej interakcji pozostaje nieznany [11,28]. Interakcje ACE-I z lekami moczopêdnymi (pêtlowymi i tiazydowymi) to skojarzenie u osób z hiponatremia i hipowolemi¹ mo e prowadziæ do ciê kiej hipotonii i ostrej niewydolnoœci nerek [3,14]. ¹czne podawanie inhibitorów ACE i spironolaktonu mo e prowadziæ do hiperkaliemii. Podkreœla siê, e dla zachowania bezpieczeñstwa, dawki spironolaktonu stosowanego w skojarzeniu z ACE-I nie powinny przekraczaæ 25 mg/24h [3,4]. Do wa nych klinicznie nale y interakcja farmakodynamiczna werapamilu i diltiazemu z beta-adrenolitykami. Jej efektem jest znaczne nasilenie dzia³ania kardiodepresyjnego, ujemnego dzia³ania chrono- i dromotropowego, bradykardii, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego [4]. Niekorzystna, zagra aj¹ca yciu jest interakcja sildenafilu z azotanami. Sildenafil hamuje fosfodiesterazê (PDE5), co powoduje miejscowe uwalnianie tlenku azotu i doprowadza do wzwodu. Je eli ³¹cznie z sildenafilem zostan¹ podane nitraty wówczas dochodzi do nag³ego wzrostu iloœci NO w naczyniach, ich gwa³townego rozszerzenia i hipotensji [3]. Sok grejpfrutowy a dzia³anie leków Sok grejpfrutowy dzia³a poprzez zahamowanie metabolizmu leków przez CYP 3A4 w nab³onku kosmków jelita cienkiego, zw³aszcza, gdy zawartoœæ enzymu w jelicie jest du a i lek podlega metabolizmowi tzw. pierwszego przejœcia. Sk³adniki soku grejpfrutowego mog¹ tak e pobudzaæ lub hamowaæ aktywnoœæ P-glikoproteiny (bia³ko przezb³onowe) znajduj¹cej siê w granicznym nab³onku wewn¹trz mikrokosmków i znanej jako transporter wyp³ywowy ksenobiotyków [22]. Zwi¹zki obecne w soku grejpfrutowym odpowiedzialne za interakcje z lekami nie s¹ jeszcze w pe³ni poznane lecz dzia³anie soku mo e byæ spowodowane kompleksowym synergistycznym oddzia³ywaniem pomiêdzy flawonoidami (naryngina, naryngenina), fumarokumarynami (bergamotyna) oraz seskwiterpenem. aden z tych sk³adników pojedynczo nie wykazuje znacznego zahamowania aktywnoœci CYP3A4, ale ³¹cznie, po 4 godzinach od spo ycia szklanki soku grejpfrutowego aktywnoœæ CYP3A4 spada poni ej 50% wartoœci wyjœciowej i utrzymuje siê przez 24 godziny [22,30]. Do leków stosowanych w kardiologii wykazuj¹cych istotne interakcje z sokiem grejpfrutowym nale ¹ m.in. statyny (ale nie prawastatyna i fluwastatyna), pochodne dihydropirydyny (w mniejszym stopniu amlodypina), amiodaron, teofilina, midazolam, sterydy sok grejpfrutowy modyfikuje ich metabolizm. Po podaniu jednoczasowym soku grejpfrutowego i pochodnych dihydropirydyny np. felodypiny, nimodypiny, nitrendypiny mo e dojœæ do istotnego spadku ciœnienia rozkurczowego, tachykardii, pojawia siê flush [3]. Jak wykaza³y badania u zdrowych ochotników, 3 szklaneczki soku grejpfrutowego dziennie zwiêkszaj¹ piêciokrotnie stê enie we krwi lowastatyny, a prawie siedmiokrotnie simwastatyny [3]. Podsumowanie Wiedza na temat interakcji leków kardiologicznych ma ogromne znaczenie w praktyce, umo liwia bowiem wykorzystanie interakcji korzystnych i jednoczeœnie przyczynia siê do ograniczenia tych kombinacji leków, które nios¹ ze sob¹ ryzyko dzia³añ niepo ¹danych, czêsto bardzo niebezpiecznych. Jest to szczególnie wa ne w terapii pacjentów kardiologicznych, wymagaj¹cych zazwyczaj przyjmowania wielu preparatów jednoczeœnie, bêd¹cych w podesz³ym wieku i obci¹ onych schorzeniami wspó³istniej¹cymi. Piœmiennictwo 1. Anderson J.R., Nawarskas J.J.: Cardiovascular drug-drug interaction. Cardiol. Clin. 2001, 19, 215. 2. Bucca C.: Take the side effects of drugs into account. Lancet 2004, 364, 1285. 3. Chojnowska-Jezierska J.: Jak chroniæ pacjenta przed interakcjami leków stosowanych w chorobach uk³adu kr¹ enia? [W]: Naruszewicz M. (red): Kardiologia Zapobiegawcza. Verso s.c., Szczecin, 2003, 388. 4. Chrz¹œcik P.: Interakcje leków. [W]: Kostkowski W., Herman Z. (red): Farmakologia. PZWL, Warszawa, 2003, 478. 5. Ciechanowicz A.: Farmakogenetyka nadciœnienia têtniczego. [W]: Ciechanowicz A., Januszewicz A., Januszewicz W., Ru y³³o W.: Genetyka chorób uk³adu kr¹ enia. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2004, 895. 6. Farmer L.A.: Statyny i miotoksycznoœæ. Kardiologia po Dyplomie 2004, 3, 22. 7. Filipiak K.J., Grabowski M.: Dzia³ania niepo ¹dane statyn i fibratów - implikacje i uwagi praktyczne dla terapii skojarzonej tymi grupami leków. Kardioprofil 2004, 4, 7. 8. Filipiak K.J.: Statyny i miotoksycznoœæ - komentarz. Kardiologia po Dyplomie 2004, 2, 31. 9. Flockhart D.A., Tanus-Santos J.E.. Implications of cytochrome P450 interaction when prescribing medication for hypertension; Arch. Intern. Med. 2002, 162, 405. 10. G³ówczyñska R., Opolski G.: Beta adrenolityki. Terapia 2005, 9, 30. 11. Gryglewska B., Grodzicki T.: Interakcje najczêœciej stosowanych leków hipotensyjnych. [W]: Januszewicz A., Januszewicz W., Szczepañska-Sadowska E., Sznajderman M.: Nadciœnienie têtnicze. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2004, 869. 12. Gryglewska B., Telesiñska-Jasiówka D.: Interakcje leków hipotensyjnych - inhibitory konwertazy angiotensynowej. Terapia 2002, 10, 57. 13. Huczek Z.. Wilczyñska J., Kochman J.: Klopidogrel - zastosowanie kliniczne i zjawisko opornoœci. Kardiologia po Dyplomie 2005, 3, 88. 14. Januszewicz W., Januszewicz A., Ru y³³o W.: Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu chorób uk³adu sercowo naczyniowego. Medycyna Praktyczna Kraków, 2005, 89. 15. Jêdrusik P., Gaci¹g Z.: Czy niesteroidowe leki 280 T. Mikulski

przeciwzapalne s¹ bezpieczne dla serca? Kardiologia po Dyplomie 2005, 3, 67. 16. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. (the FIELDstudy investigators): Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366, 1849. 17. K³osiewicz-Latoszek L.: Terapia skojarzona w dyslipidemii. Statyny i fibraty. Kardioprofil 2004, 3, 7. 18. Ku³akowski P.: Propafenon. [W]: Ceremu yñski L. (red.): G³ówne leki kardiologiczne. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne. Warszawa 2001, 236. 19. Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. et al.: Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation 2004, 109, 166. 20. Malfatto G., Pessano P., Zaza A., Schwartz P.J.: Experimental evidence for beta adrenergic blocking properties of propafenone and for their potential clinical relevance. Eur. Heart J. 1993, 14, 1253. 21. Mitsios J.V., Papathanasiou A.I., Elisaf M. et al.: The inhibitory potency of clopidogrel on ADP-induced platelet activation is not attenuated when it is co-administered with atorvastatin (20 mg/day) for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes. Platelets 2005, 16, 287. 22. Prandota J.: Enzymy metabolizuj¹ce leki. [W]: Podstawy farmakogenetyki i farmakogenomiki w praktyce klinicznej. Urban&Partner, Wroc³aw, 2003, 56. 23. Prandota J.: Metabolizm leków. [W]: Podstawy farmakogenetyki i farmakogenomiki w praktyce klinicznej. Urban&Partner, Wroc³aw, 2003, 16. 24. Przew³ocki R.: Farmakogenetyka i farmakogenomika. [W]: Kostkowski W., Herman Z. (red): Farmakologia. PZWL, Warszawa, 2003, 157. 25. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.: Farmakologia kliniczna. Czelej, Lublin, 2001. 26. Schmidt L.E., Dalhoff K.: Food-drug interaction. Drugs 2002, 62, 1481. 27. Shanahan R.L., Kerzee J.A., Sandhoff B.G. et al.: Low myopathy rates associated with statins as monotherapy with interacting drugs in a group model health maintenance organization. Pharmacotherapy 2005, 25, 345. 28. Unger T., Kaschina E.: Drug interactions with angiotensin receptor blockers: a comparison with other antihypertensives. Drug Saf. 2003, 26, 707. 29. Valli G., Giardina E.G.: Benefits, adverse effects and drug interactions of herbal therapies with cardiovascular effects. J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, 1083. 30. Zaidenstein R., Soback S., Gips M. et al.: Effect of grapefruit juice on pharmakokinetics of losartan and its active metabolite E3174 in healthy volunteers. Ther. Drug Monit. 2001, 23, 369. 281