AUTOREFERAT Dr n.med. Maciej Kostrubiec

AUTOREFERAT Dr n.med. Maciej Kostrubiec Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

Spis treści I. DANE OSOBISTE... 3 II. WYKSZTAŁCENIE... 3 SPECJALIZACJE I STOPNIE NAUKOWE... 3 DOKTORAT... 3 III. PRZEBIEG PRACY ZAWODOWEJ... 4 V. PRACA DYDAKTYCZNA... 5 VI. PRACA NAUKOWA (PODSUMOWANIE)... 7 VII. WSKAZANE OSIĄGNIĘCIA WYNIKAJĄCE Z ART. 16 UST. 2 USTAWY Z DNIA 14 MARCA 2003 R. O STOPNIACH NAUKOWYCH I TYTULE NAUKOWYM (DZ. U. NR 65, POZ. 595 ZE ZM.):... 8 A) CYKL 3 PUBLIKACJI:... 8 Znaczenie niewydolności nerek i zespołu sercowo-nerkowego w ocenie rokowania pacjentów z ostrą zatorowością płucną... 8 B) OMÓWIENIE CELU NAUKOWEGO WW. WYMIENIONYCH PRAC I OSIĄGNIĘTYCH WYNIKÓW WRAZ Z OMÓWIENIEM ICH EWENTUALNEGO WYKORZYSTANIA... 8 VIII. OMÓWIENIE POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO-BADAWCZYCH... 13 1. DANE BIBLIOMETRYCZNE... 13 2. TEMATYKA POZOSTAŁYCH PRAC BADAWCZYCH... 13 a) GŁÓWNE KIERUNKI BADAŃ NAUKOWYCH... 13 b) OPIS KIERUNKÓW BADAŃ NAUKOWYCH.... 14 IX. PROJEKTY BADAWCZE... 19 PROJEKTY MINISTERSTWA NAUKI I SZKOLNICTWA WYŻSZEGO... 19 PROJEKTY WARSZAWSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO... 19 INNE PROJEKTY BADAWCZE... 19 X. NAGRODY:... 20 XI. REFERATY WYGŁOSZONE NA MIĘDZYNARODOWYCH LUB KRAJOWYCH KONFERENCJACH TEMATYCZNYCH... 21 2

I. DANE OSOBISTE Imię i nazwisko Data i miejsce urodzenia Obecne stanowisko Dzieci Adres służbowy Maciej Kostrubiec 6 lutego 1975r, Ełk adiunkt kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Inga, Lena, Jakub Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii ul. Lindelya 4, 02-005 Warszawa tel. +48 22 502 11 12/ faks +48 22 502 13 63 e-mail: maciej.kostrubiec@wum.edu.pl II. WYKSZTAŁCENIE 1990-1994 V LO im. Ks. Józefa Poniatowskiego w Warszawie, ukończone z wyróżnieniem 1994-2000 studia lekarskie w Akademii Medycznej w Warszawie, I Wydział Lekarski, 2000 Dyplom Lekarza z wyróżnieniem specjalizacje i stopnie naukowe 2007 Specjalizacja w zakresie Chorób Wewnętrznych. 2012 Specjalizacja w zakresie Kardiologii Doktorat 2005 tytuł doktora nauk medycznych na podstawie pracy " Znaczenie prognostyczne oznaczania stężenia N-końcowego propeptydu typu B u chorych z ostrą zatorowością płucną" promotor: prof. dr hab.n.med. Piotr Pruszczyk, recenzenci: prof. dr hab.n.med. Jarosław D. Kasprzak i dr hab.n.med. Marek Kuch 3

III. PRZEBIEG PRACY ZAWODOWEJ 2000-2001 staż podyplomowy w SP CSK AM w Warszawie, ul. Banacha 1A 2001-2006 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nadciśnienia Tętniczego, Akademii Medycznej w Warszawie (praca w oddziale, pracowni echokardiograficznej) 2001-2005 studia doktoranckie w tej Klinice 2005-2006 młodszy asystent w tej Klinice od 2007 Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (praca w oddziale, sali R, pracowni echokardiograficznej i pracowni hemodynamiki) 2007-2008 Przewodniczący Rady Nadzorczej Polfa Warszawa S.A. 2008-2012 Pełnomocnik Zarządu ds. medycznych Polskiego Holdingu Farmaceutycznego S.A. od 2012 konsultant/ekspert Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Preparatów Biobójczych 4

V. PRACA DYDAKTYCZNA osiągnięcia dydaktyczne: od 2001 od 2007 nauczanie chorób wewnętrznych na I Wydziale Lekarskim oraz Oddziale Stomatologii WUM, 2001-2006 roku w ramach studiów doktoranckich, zaś od 2007 roku jako adiunkt Kliniki nauczanie podstaw chorób wewnętrznych, propedeutyki medycyny, organizacji ratownictwa medycznego oraz pierwszej pomocy studentów Wydziału Nauki o Zdrowiu następujących kierunków: Higiena Stomatologiczna, Techniki Dentystyczne, Ratownictwo Medyczne i Audiofonologia 2007 promotor pracy magisterskiej studentki Wydziału Nauki o Zdrowiu, Kierunek: Pielęgniarstwo WUM Karoliny Bobrowskiej pt. "Jakość życia pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo". od 2011 opiekun Studenckiego Koła Naukowego przy Klinice Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego współpraca z instytucjami, organizacjami i towarzystwami naukowymi: od 2000 od 2000 od 2006 członek Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK) członek Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego członek "Klubu 30" PTK od 2006r badacz i współorganizator niesponsorowanego badania PEITHO (prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, międzynarodowe, wieloośrodkowe, porównawcze badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia pojedynczym dożylnym bolusem tenekteplazy w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwzakrzepowym stabilnych hemodynamicznie pacjentów z ostrą zatorowością płucną oraz współistniejącymi echokardiograficznymi i laboratoryjnymi cechami dysfunkcji prawej komory serca), które jest prowadzone z inicjatywy badaczy przy współpracy organizacji "Assistance Publique des Hopitaux de Paris" z Francji 5

od 2007 od 2007 od 2010 od 2012 od 2012 członek Komisji Zagranicznej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego członek Sekcji Kardiologii Sportowej PTK członek Sekcji Krążenia Płucnego PTK członek Sekcji Echokardiografii PTK członek Asocjacja Interwencji Sercowo-Naczyniowych PTK działalność popularyzująca naukę: 2006 członek Komitetu Organizacyjnego "Europejskiego Forum Krążenia Płucnego 2006 w Warszawie" od 2007 wykładowca w czasie corocznych Zjazdów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2009-2010 wykładowca w cyklu sympozjów naukowo-szkoleniowych "Codzienny pacjent trudne decyzje w profilaktyce przeciwzakrzepowej i w leczeniu zatorowości płucnej lub zakrzepicy: forum pacjentów" współredaktor 1 podręcznika dla lekarzy i studentów, autor/współautor 19 rozdziałów w monografiach naukowych i podręcznikach dla lekarzy i studentów, współautor 11 prac poglądowych w tym 3 w czasopismach posiadających Impact Factor 6

VI. PRACA NAUKOWA (podsumowanie) zagraniczne przed doktoratem/po doktoracie/łącznie polskie oryginalne 7/11/18 5/6/11 kazuistyka 0/0/0 0/0/0 poglądowe 0/1/1 5/6/11 rozdziały 0/1/1 0/18/18 listy 2/2/4 0/0/0 komentarze 0 0/1/1 łącznie 9/15/24 10/31/41 przed doktoratem / po doktoracie/łącznie 29 publikacji z Impact Factor, w tym jako pierwszy autor 13 prac Współczynnik oddziaływania/ liczba cytowań Łączny współczynnik oddziaływania IF 106,176 (bez abstraktów i streszczeń zjazdowych): przed doktoratem 35,853, po doktoracie 70,323 Łączny współczynnik MSWiN/KBN 528, Indeks Copernicus 173,09 liczba cytowań do 15.11.2012 : 450 (bez autocytowań) podsumowanie doniesień zjazdowych przed doktoratem zagraniczne 18, krajowe 20 po doktoracie zagraniczne 27, krajowe 28 Łącznie doniesień 93 w tym zjazdowych zagranicznych 45, krajowych 48 7

VII. Wskazane osiągnięcia wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): a) Cykl 3 publikacji: Znaczenie niewydolności nerek i zespołu sercowo-nerkowego w ocenie rokowania pacjentów z ostrą zatorowością płucną 1. Kostrubiec M, Labyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Wojciechowski A, Jankowski K, Ciurzyński M, Pruszczyk P. Assessment of renal dysfunction improves troponin-based short-term prognosis in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2010;8:651-658 Published Online First: 2010 Jan 21. (IF 10= 5,439) 2. Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Dzikowska-Diduch O, Wojciechowski A, Garlińska M, Ciurzyński M, Pruszczyk P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin C and egfr indicate acute kidney injury and predict prognosis of patients with acute pulmonary embolism. Heart. 2012 Aug;98(16):1221-8. Epub 2012 Jun 15. (IF 11 = 4,223) 3. Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Dzikowska-Diduch O, Dul P, Ciurzyński M, Bienias P, Pruszczyk P. Rapid improvement of renal function in patients with acute pulmonary embolism indicates favorable short term prognosis. Thromb Res. 2012 Sep;130(3):e37-42. Epub 2012 Jun 16. (IF 11=2,440) b) Omówienie celu naukowego ww. wymienionych prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania Ostatnio w literaturze rozważa się coraz szerzej problem ostrego uszkodzenia nerek (AKI - acute renal injury) spowodowanego przez pogarszającą się funkcją serca (zespół sercowonerkowy). Wiele badań wykazało, że AKI w występuje niedługo po pojawieniu się objawów ostrej niewydolności serca (ADHF - acute decompensated heart failure) lub ostrego zespołu wieńcowego (ACS - acute coronary syndrome). W obu tych zespołach, ADHF i ACS, wystąpienie AKI jest związane ze wzrostem krótko- i długoterminowej śmiertelności ogólnej, śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, przedłużonym pobytem w szpitalu, większą częstością ponownych hospitalizacji, nasileniem progresji przewlekłej choroby nerek oraz wyższymi kosztami ochrony zdrowia. Dodatkowo, dotychczasowe obserwacje sugerują, że nasilenie ciężkości AKI jest proporcjonalne do ryzyka zgonu. Pomimo tej szerokiej dyskusji 8

niewiele było dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu dysfunkcji nerek na rokowanie pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Ocena ryzyka ma podstawowe znaczenie u chorych z ostrą zatorowością płucną (APE - acute pulmonary embolism), ponieważ determinuje wybór strategii terapeutycznej. Obecna ocena ryzyka u pacjentów z APE według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego opiera się na ocenie stanu hemodynamicznego pacjenta, funkcji prawej (RV) oraz oznaczeniach biomarkeów uszkodzenia miokardium. Warto jednak pamiętać, że zaburzenia hemodynamiczne w APE wpływają nie tylko na krążenie płucne, ale także pozostałe narządy. Spadek rzutu serca, hipoksemia i podwyższone ośrodkowe ciśnienie żylne mogą prowadzić do dysfunkcji nerek. Poprzednie badania (Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, Styczynski G, Szulc M, Kurzyna M, Fijalkowska A, Kuch-Wocial A, Chlewicka I, Torbicki A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J. 2003 Oct; 22(4): 649-53.; Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R, Szulc M, Kaczynska A, Styczynsk G, Kuch-Wocial A, Abramczyk P, Bartoszewicz Z, Berent H, Kuczynska K. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005 Oct;26(20):2166-72) sugerowały, że nieprawidłowa funkcja nerek występuje bardzo często u chorych z APE. W związku z powyższym zdecydowałem o zbadaniu częstości występowania dysfunkcji nerek w APE, a także jej patogenezy i wpływu na rokowanie w APE. W pierwszym badaniu oceniałem przy przyjęciu do oddziału współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR glomerular filtration rate) w grupie 220 pacjentów z APE (Kostrubiec M, Labyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Wojciechowski A, Jankowski K, Ciurzyński M, Pruszczyk P. Assessment of renal dysfunction improves troponin-based short-term prognosis in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2010;8:651-658). Należy podkreślić, że GFR jest także jednym z powszechenie akceptowanych wskaźników zwiększonej śmiertelności z powodu różnych chorób sercowo-naczyniowych. W ostrych zespołach wieńcowych dysfunkcja nerek przy przyjęciu była związana ze zwiększoną wczesną śmiertelnością, niezależnie od innych konwencjonalnych czynników ryzyka i została włączona do skali oceny ryzyka GRACE. Ponadto, upośledzona funkcja nerek pozwala przewidywać także większą śmiertleność i częstość hospitalizacji u chorych z niewydolnością serca. Wartości GFR różniły się istotnie pomiędzy chorymi z niskim, pośrednim i wysokim ryzykiem zgonu z powodu ostrej zatorowości płucnej. GFR był znacznie wyższy w grupie chorych z niskim ryzykiem zgonu niż u pacjentów z pośrednimi wysokim ryzykiem zgonu z 9

przebiegu APE (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,001). Co ważne, przy przyjęciu GFR był istotnie niższy u pacjentów, którzy zmarli w czasie 30-dniowej obserwacji niż u pozostałych chorych. Spadek GFR był istotnym predyktorem zgonu w jednoczynnikowej analizie hazardu proporcjonalnego Cox a (HR 1,50, CI 95%: 1,22 1,85 na 10 ml/min spadku GFR, p = 0,0001). W krokowej wieloczynnikowej analizie hazardu proporcjonalnego Cox a, niezależnymi czynnikami prognostycznymi 30-dniowej śmiertelności ogólnej były GFR (HR 1,33, CI 95%:1,06 1,66, na 10 ml/min spadku GFR, p = 0,01), podwyższony poziom troponiny (HR 8,9, CI 95%: 1,6 48,0; p = 0,01), częstość serca (HR 1,28, CI 95%: 1,10 1,50; na 10 uderzeń, p = 0,002) oraz wywiad przewlekłej niewydolności serca (HR 4,5, CI 95%: 1,9 10,7; p = 0,001). Jednym z najistotniejszych wyników tej pracy było stweirdzenie, że u chorych z równoczesnym uszkodzeniem miokardium i GFR <35 ml/min 30-dniowa śmiertelność ogólna sięgała 48%, podczas gdy u osób bez współwystępowania oby tych czynników ryzyka lub bez żadnego z nich rokowanie było znacznie lepsze (odpowiednio śmiertelność 11% i 1%). Taki złożony punkt odcięcia wykazywał wysoką czułość (53%), swoistość (94%), dodatnią (48%) i ujemną wartość predykcyjną (95%) w przewidywaniu śmiertelności. Najważniejszymi wnioskami z tej pracy było stwierdzenie, że obecności upośledzonej funkcji nerek u 47% chorych z ostrą zatorowością płucną oraz wykazanie jej związku ze śmiertelnością ogólną w APE. Istotne jest także stwierdzenie, że u chorych stabilnych hemodynamicznie przy przyjęciu GFR<35mL/min pozwala przewidywać 30-dniową śmiertelność, a włączenie tego wskaźnika do oceny ryzyka może poprawić opartą na troponinie stratyfikację ryzyka w APE. Otrzymane wyniki nie pozwalały jednak na zróżnicowanie ostrej i przewlekłej niewydolności nerek. Z tego powodu w drugim badaniu prezentowanego cyklu prac ocenialiśmy częstość ostrego uszkodzenia nerek (AKI) i wpływ biomarkerów nerkowych (N- GAL, cystatin C) na ocenę ryzka w APE (Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Dzikowska-Diduch O, Wojciechowski A, Garlińska M, Ciurzyński M, Pruszczyk P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin C and egfr indicate acute kidney injury and predict prognosis of patients with acute pulmonary embolism. Heart. 2012 Aug;98(16):1221-8.). Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N-GAL) aktywuje tworzenie nefronu w życiu płodowym i jest szybko uwalniany w dużych ilościach w wyniku uszkodzenia nerek, mając protekcyjny wpływ na te narządy. N-GAL był stwierdzany w moczu we wczesnych fazach zwierzęcych modeli AKI. N-GAL w osoczu i w moczu był jako bardzo dobry marker 10

wczesnego przewidywania AKI u chorych po operacjach z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, podaniu kontrastu oraz przeszczepieniu nerki. N-GAL jest także uznanym biomarkerem wczesnej fazy AKI także heterogennych sytuacjach klinicznych, gdy czas uszkodzenia nerek jest nieznany, jakie występują w warunkach oddziałów intensywnej terapii i oddziałów ratunkowych. Z kolei cystatnyna C jest endogennym markerem dysfunkcji nerek, wykrywalnym znacznie szybciej niż osoczowe stężenie kreatyniny. Jest używana zarówno do rozpoznania dysfunkcji nerek jak i do oceny progresji AKI. Cystatyna C jako endogenny inhibitor proteazy cysteinowej, jest produkowana przez wszystkie komórki ciała zawierające jądro w stałym stosunku. Z tego powodu, ocena stężenia cystatyny C może być markerem filtracji kłębuszkowej. Osoczowe stężenie cystatnyny C może być używane do rozpoznania dysfunkcji nerek u krytycznie chorych pacjentów z AKI nawet 24-48 godzin wcześniej niż oznaczenia kreatyniny. W badaniu u 56% pacjentów stwierdzono stężenia N-GAL w osoczu powyżej 50 ng/ml, co wskazuje na wystąpnienie u nich AKI. Stężenia N-GAL były wyższe u pacjentów, którzy zmarli niż u pozostałych chorych. Poziomy N-GAL powyżej 50 ng/ml obserwowano u 79% chorych, którzy w ogóle zmarli w tym u 89% pacjentów, których zgon wiązano z zatorowością płucną. Stężenie N-GAL >75 ng/ml przy przyjęciu pozwalało ze znacząca czułością i swoistością przewidywać śmiertelność całkowitą oraz związaną z zatorowością płucną. Poziom N-GAL >75 ng/ml był związany z istotnie wyższym ryzykiem zgonu z powodu APE jak też jakiejkolwiek przyczyny. Wzrost stężeń N-GAL i cystatyny C oraz spadek egff były predykatorami 30-dniowej śmiertelności w jednoczynnikowej analizie hazardu proporcjonalnego Cox a. Z kolei analiza wieloczynnikowa wykazała, że najistotniejszym, niezależnym nerkowym biomarkerem w przewidywaniu zgonu jest cystatyna C. Ten wynik może być tłumaczony faktem, że N-GAL świadczy raczej o ostrym uszkodzeniu cewek nerkowych, natomiast cystatnyna C jest wczesnym markerem upośledzonej filtracji kłębuszkowej i odzwierciedla zarówno wcześniejszą jak i ostrą dysfunkcje nerek i jest znacznie precyzyjniejsza niż wyliczany GFR. Nasze obserwacje sugerują, że zarówno ostra jak i wcześniej istniejąca przewlekła dysfunkcja nerek mogą wpływać na rokowanie u pacjentów z APE. Tezę o związku przeciążenia prawej komory z upośledzoną funkcją nerek wydaje się potwierdzać korelacja stężenia N-GAL z ocenianym echokardiograficznie wymiarem żyły głównej dolnej i ciśnieniem w prawej komorze. Leczenie APE może szybko poprawić stan hemodynamiczny pacjenta, przywracając prawidłową perfuzję narządów obwodowych, stąd w trzecim badaniu cyklu postawiliśmy 11

hipotezę, że poprawa funksji nerek może powalać przewidywać niepowikłany przebieg kliniczny zatorowości płucnej (Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Dzikowska-Diduch O, Dul P, Ciurzyński M, Bienias P, Pruszczyk P. Rapid improvement of renal function in patients with acute pulmonary embolism indicates favorable short term prognosis. Thromb Res. 2012 Sep;130(3):e37-42.). U 232 kolejnych pacjentów z APE funkcja nerek była oceniania przy przyjęciu i 72 godziny później. Badanie potwierdziło, że dysfunkcja nerek zdefiniowana jako egfr <60 ml/min występuje przy przyjęciu u około połowy pacjentów z APE, jednak poprawia się w czasie pierwszych 72 godzin hospitalizacji (egfr <60ml/min u 38% chorych). Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że chorzy z egfr>60ml/min lub wzrostem egfr w czasie pierwszych 72 godzin hospitalizacji maja lepsze rokowanie (30- dniowa śmiertelność ogólna 8%) niż pacjenci z egfr 60 ml/min i bez żadnego wzrostu egfr w czasie pierwszych 72 godzin (śmiertelność 27%, p<0,003). Kryterium przetrwała dysfunkcja nerek zdefiniowane jako egfr 60 ml/min przy przyjęciu i bez żadnego wzrostu egfr w czasie pierwszych 72 godzin, było istotnym predyktorem 30-dniowej śmiertelności ogólnej i związanej z APE w analizie hazardu proporcjonalnego Cox a (odpowiednio HR 2,53, CI95%:0,96-6,68, p=0,06 i 3.04, CI95%:1,28-7,26 p=0,01). Najważniejsze wnioski z cyklu prac: 1. Upośledzona funkcja nerek przy przyjęciu występuje u około połowy chorych z ostrą zatorowością płucną. 2. Ostre uszkodzenie nerek oceniane za pomocą stężenia osoczowego N-GAL zostało stwierdzone u około 30% pacjentów z APE i może być przyczyną upośledzenia funkcji nerek. 3. Wzrost stężenia N-GAL i cystatyny C oraz niski egfr są związane ze złym 30- dniowym rokowaniem w APE. 4. Ocena GFR może poprawić opartą na troponinie stratyfikację ryzyka w APE. 5. Funkcja nerek poprawia się w ciągu 72 godzin od przyjęcia u chorych z dobrym rokowaniem, natomiast przetrwała dysfunkcja nerek wskazuje podwyższone ryzyko zgonu. Przedstawiony cykl publikacji dostarczył nowych informacji na temat dysfunkcji nerek u chorych z ostrą zatorowością płucną (APE). Potwierdził on także występowanie zespołu sercowo- 12

nerkowego w APE i jego wpływ na śmiertelność zarówno całkowitą jak i związaną z zatorowością płucną. Kolejne badania powinny potwierdzić ważną rolę oceny nerek w szacowaniu ryzyka u pacjentów z APE. Kolejnym ważnym pytaniem jest czy i jak, poza leczeniem przeciwkrzepliwym, możemy poprawić funkcję nerek w APE. VIII. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych 1. Dane bibliometryczne Autor lub współautor 29 oryginalnych publikacji naukowych, 11 prac poglądowych, 19 rozdziałów w podręcznikach. Współredaktor 1 podręcznika Całkowity Impact Factor: 106,173, Całkowita liczba cytowań (wg ISI Web of Science): 450 (bez autocytowań), indeks Hischa: 9 Autor lub współautor 45 doniesień na konferencjach międzynarodowych i 48 na zjazdach krajowych. (szczegółowe dane bibliometryczne w załączeniu) 2. Tematyka pozostałych prac badawczych a) GŁÓWNE KIERUNKI BADAŃ NAUKOWYCH 1. Zaburzenia funkcji śródbłonka u chorych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową 2. Znaczenie aktywności płytek krwi w rokowaniu u chorych z ostrą zatorowością płucną 3. Diagnostyka nadciśnienia płucnego u pacjentów z chorobami układowymi 4. Znaczenie rokownicze markerów biochemicznych przeciążenia i uszkodzenia mięśnia serca w ostrej zatorowości płucnej. 13

5. Wpływ zmian w elektrokardiogramie na diagnostykę różnicową i ocenę rokowniczą u chorych z ostrą zatorowością płucną. 6. Neuropeptyd Y w patogenezie nadciśnienia tętniczego pierwotnego ze szczególnym uwzględnieniem jego potencjalnego znaczenia mitogennego. 7. Porównanie zmian czynności i morfologii lewej komory u chorych z różnymi formami wtórnego nadciśnienia tętniczego. 8. Ocena zmian morfologii i czynności lewej komory u chorych z dystrofią mięśniowa typu Emery-Dreifusa. b) OPIS KIERUNKÓW BADAŃ NAUKOWYCH. 1. Zaburzenia funkcji śródbłonka u chorych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową Aktualnie prowadzone i przygotowywane do publikacji są badania nad znaczeniem dysfunkcji śródbłonka w patogenezie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjenci z potwierdzoną żylna chorobą zatorowo-zakrzepową przebytą od 6 do 24 miesięcy przed badaniem wykonywane jest badanie funkcji śródbłonka poprzez badanie rozszerzalności tętnicy ramiennej (FMD). Po 5 minutowym ucisku w wyniku przekrwienia biernego obserwowano mniejsze procentowo rozszerzenie tętnicy ramiennej u pacjentów po ZP niż w grupie kontrolnej (8,1% (zakres: 0,8-31,8) vs. 15,9% (3,8-31,8), p<0,0001). Po podaniu nitrogliceryny także stwierdzono mniejsze procentowo rozszerzenie tętnicy ramiennej u pacjentów po ZP niż w grupie kontrolnej. Powyższe wyniki sugerują gorszą funkcję śródbłonka u pacjentów po ZP niż w grupie kontrolnej. Z kolei w innym badaniu nie wykazano by w ostrej zatorowości płucnej były podwyższone stężenia endoteliny (Kostrubiec M, Pedowska-Włoszek J, Ciurzyński M, Bienias P, Pacho S, Piaskowska M, Pruszczyk P. Endothelin is not elevated in acute pulmonary embolism. Thromb Res. 2009 Jun;124(2):157-60). Sugeruje to, że endotelina nie odgrywa w ostrym okresie tak istotnej roli jak w przewlekłym nadciśnieniu płucnym. Podsumowując, wstępnie uzyskane wyniki sugerują, że u pacjentów z przebytą zatorowością płucną częściej występują zaburzenia funkcji ściany naczyń. Ostateczne wyniki dotyczące funkcji śródbłonka są właśnie w trakcie opracowywania statystycznego i przygotowywania do publikacji. 14

2. Znaczenie aktywności płytek krwi w rokowaniu u chorych z ostrą zatorowością płucną Ponadto korzystając z uzyskanego materiału, badano znaczenie aktywacji płytek krwi w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Wykazano, że większa aktywność płytek u pacjentów z ostrą zatorowością płucną może pogarszać ich rokowanie (Kostrubiec M, Labyk A, Pedowska- Wloszek J, Hrynkiewicz-Szymanska A, Jankowski K, Pacho S, Lichodziejewska B, Pruszczyk P. Mean Platelet Volume Predicts Early Death in Acute Pulmonary Embolism. Heart 2010;96:460-465). Co więcej, większa aktywność płytek krwi jest związana z dysfunkcją prawej komory i częstszym uszkodzeniem mięśnia sercowego w przebiegu zatorowości płucnej. 3. Diagnostyka nadciśnienia płucnego u pacjentów z chorobami układowymi Biorę również udział w badaniach dotyczących zmian w krążeniu płucnym u pacjentów z chorobami układowymi, a szczególnie z twardziną. W ostatniej pracy wykazano, że echokardiografia wysiłkowa jest bezpiecznym i użytecznym narzędziem w przesiewowej diagnostyce nadciśnienia płucnego u chorych z twardziną układową (Ciurzyński M, Bienias P, Irzyk K, Rymarczyk Z, Kostrubiec M, Szewczyk A, Glińska-Wielochowska M, Zyłkowska J, Kurzyna M, Pruszczyk P. Usefulness of echocardiography in the identification of an excessive increase in pulmonary arterial pressure in patients with systemic sclerosis. Kardiol Pol. 2011;69(1):9-15. (IF 11= 0,515)). Takie badanie pozwala zidentyfikować pacjentów z prawidłowym ciśnieniem skurczowym w tętnicy płucnej w spoczynku, u których występuje istotny jego wzrost w czasie wysiłku. Jednak ostateczne rozpoznanie i różnicowanie prekapilarnego tętniczego i postkapilarnego żylnego nadciśnienia płucnego wymaga cewnikowania prawego serca. 4. Znaczenie rokownicze markerów biochemicznych przeciążenia i uszkodzenia mięśnia serca w ostrej zatorowości płucnej. Uczestniczyłem także w wielu badaniach dotyczących oceny biomarkerów przeciążenia prawego serca oraz uszkodzenia miokardium w ocenie rokowania chorych z ostrą zatorowością płucną. Wykazaliśmy między innymi, że stężenia peptydu natriuretycznego NT-proBNP, uwalnianego w wyniku rozciągania komór, są podwyższone u większości pacjentów z ostrą zatorowością płucną i odzwierciedlają stopień przeciążenia prawej komory (Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, Styczynski G, Szulc M, Kurzyna M, Fijalkowska A, Kuch-Wocial 15

A, Chlewicka I, Torbicki A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J. 2003 Oct; 22(4): 649-53. (IF 03 = 2,999)). Poziom NTproBNP pozwalał także przewidwyać śmiertelność wewnątrzszpitalną i korzystny przebieg kliniczny u chorych z zatorowością. W kolejnej pracy zwróciliśmy uwagę, iż łączna ocena biomarkerów uszkodzenia miokardium (troponiny) oraz przeciążenia mięśnia serca (NT-proBNP) pozwala na lepszą ocenę rokowania w ostrej zatorowości płucnej (Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R, Szulc M, Kaczynska A, Styczynsk G, Kuch-Wocial A, Abramczyk P, Bartoszewicz Z, Berent H, Kuczynska K. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005 Oct;26(20):2166-72. Epub 2005 May 23 (IF 05 = 7,341)). Ocenialiśmy także inne biomarkery, takie jak mioglobina czy białaka wiążące kwasy tłuszczowe, w ocenie ryzyka zgonu i niepomyślnego przebiegu klinicznego u chorych z ostrą zatorowością płucną (Pruszczyk P, Bochowicz A, Kostrubiec M, Torbicki A, Szulc M, Gurba H, Kuczynska K, Berent H. Myoglobin stratifies short-term risk in acute major pulmonary embolism. Clin Chim Acta. 2003 Dec; 338(1-2): 53-6. (IF 03 = 1,633); 10. Kaczynska A, Pelsers MM, Bochowicz A, Kostrubiec M, Glatz JF, Pruszczyk P. Plasma heart-type fatty acid binding protein is superior to troponin and myoglobin for rapid risk stratification in acute pulmonary embolism. Clin Chim Acta. 2006 Sep;371(1-2):117-23. (IF 06 = 2,328)). Wzmiankowane wyżej prace odnoszące się do biomarkerów przeciążenia prawego serca oraz uszkodzenia miokardium w ocenie rokowania były cytowane w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących postępowania w ostrej zatorowości płucnej. Ostania praca dotyczące biomarkerów uszkodzenia mięśnia serca i ostrej zatorowości płucnej była wynikiem współpracy międzynarodowej i wykazywała, że łączna ocena steżenia troponiny wysokiej czułości oraz klinicznej skali spesi powzala na wyróżnienie pacjentów o bardzo dobrym rokowaniu, którzy są potencjalnymi kandydatami do leczenia ambulatoryjnego zatorowości płcunej (Lankeit M, Jiménez D, Kostrubiec M, Dellas C, Hasenfuss G, Pruszczyk P, Konstantinides S. Predictive Value of the High-Sensitivity Troponin T Assay and the Simplified Pulmonary Embolism Severity Index in Hemodynamically Stable Patients With Acute Pulmonary Embolism: A Prospective Validation Study. Circulation. 2011 Dec 13;124(24):2716-24 (IF 11= 14,816)). 5. Wpływ zmian w elektrokardiogramie na diagnostykę różnicową i ocenę rokowniczą u chorych z ostrą zatorowością płucną Wśród innych badań, w których uczestniczyłem, warto wymienić te dotyczące znaczenia EKG w diagnostyce i ocenie rokowania w ostrej zatorowości płucnej. Na podstawie analizy 16

zapisów EKG u chorych z zatorowością płucną i zawałem bez uniesienia odcinka ST, udało nam się wskazać najczęstsze zmiany występujące u obu tych chorobach, co może istotnie pomagać w diagnostyce różnicowej (Jankowski K, Kostrubiec M, Ozdowska P, Milanowska-Puncewicz B, Pacho S, Pedowska-Włoszek J, Kaczyńska A, Labyk A, Hrynkiewicz A, Pruszczyk P. Electrocardiographic differentiation between acute pulmonary embolism and non-st elevation acute coronary syndromes at the bedside. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2010 Apr;15(2):145-50. (IF 10= 1,487)). Natomiast w pracy oceniającej zależnośc pomiędzy elektrokardiograficznymi cechami niedokrwienia miokardium i dysfunkcji obu komór serca w echokardiografii oraz stężeniem troponiny (Kostrubiec M, Jankowski K, Pedowska-Włoszek J, Puncewicz B, Pacho S, Lichodziejewska B, Łabyk A, Hrynkiewicz-Szymańska A, Pruszczyk P. Signs of myocardial ischemia on ECG correlate with elevated plasma cardiac troponin and right ventricular systolic dysfunction in acute pulmonary embolism. Cardiol J. 2010;17(2):157-62.), wykazaliśmy, iż zmiany odcinka ST w EKG korelują z podwyższonym stężeniem troponiny oraz upośledzeniem funkcji skurczowej prawej, ale nie lewej, komory. 6. Neuropeptyd Y w patogenezie nadciśnienia tętniczego pierwotnego ze szczególnym uwzględnieniem jego potencjalnego znaczenia mitogennego. Układ współczulny bierze udział w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Postulowano jego rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Neuropeptyd Y (NPY) jest uwalniany z pozazwojowych włókien podczas aktywacji układu współczulnego. Prace dotyczące roli tego neuroprzekaźnika miały na celu wykazanie znaczenia NPY w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono między innymi, że w czasie dynamicznego wysiłku fizycznego stężenie NPY we krwi wzrasta istotnie statystycznie bardziej u chorych z NT niż w grupie kontrolnej. Ponadto chorzy z różnie zaawansowanym NT ocenianym przerostem lewej komory odmiennie reagowali zmianami stężenia NPY na wysiłek fizyczny. (Kuch-Wocial A, Ślubowska K, Kostrubiec M, Pasierski T, Januszewicz W, Świtalska H, Wocial B, Pruszczyk P. Plasma neuropeptide Y immunoreactivity influences left ventricular mass in pheochromocytoma. Clin Chim Acta 2004 Jul;345(1-2):43-7. (IF 04 = 1,961) 17

7. Porównanie zmian czynności i morfologii lewej komory u chorych z różnymi formami wtórnego nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze (NT) powoduje postępującą przebudowę układu sercowo-naczyniowego. Oceniono wpływ różnych wtórnych postaci nadciśnienia (m.in guz chromochłonny, pierwotny hiperaldosteronizm, nadciśnienie naczyniowo nerkowe) oraz wpływ leczenia przyczynowego na morfologię i czynność lewej komory. Wykazano różnice w przebudowie lewej komory w zależności o postaci wtórnej NT oraz postępująca normalizacje jej budowy po etiologicznym leczeniu wtórnych postaci NT. (Wocial B. Berent H. Kuczyńska K. Kostrubiec M. Kuch-Wocial A. Niewęgłowska N. Homocysteine, adrenergic activity and left ventricular mass in patients with essential hypertension. Blood Press. 2002;11(4):201-5. (IF 02 = 1,344); Dutkiewicz-Raczkowska M, Wocial B, Ignatowska-Świtalska H, Berent H, Kuch-Wocial A, Kuczyńska K, Kostrubiec M. Czy istnieje współzależność między stężeniem leptyny, układem współczulnym i masą lewej komory serca u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym w zależności od płci i wskaźnika masy ciała? Nadciśnienie Tętnicze 2002; 6(2): 91-97). 8. Ocena zmian morfologii i czynności lewej komory u chorych z dystrofią mięśniowa typu Emery-Dreifusa. Dystrofia typu Emery-Dreyfuss (EDMD) charakteryzuje się powolnym uszkodzeniem mięśni szkieletowych. Ponadto chorobie tej często towarzyszą zaburzenie rytmu serca i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Jednakże niewiele jest prac opisujących morfologię i czynność serca w tej grupie chorych. W związku z tym oceniono echokardiograficznie jedną z najliczniejszych w Europie grupę 27 chorych z EDMD. Stwierdzono w porównaniu do grupy kontrolnej istotne obniżenie frakcji wyrzutu lewej komory wśród chorych. U 25 % chorych stwierdzono obniżoną frakcję wyrzutu poniżej 50%. tj zakresu normy. Wydaje się, że u chorych z EDMD nieprawidłowości obejmują nie tylko mięśnie szkieletowe, ale również mięsień sercowy. (Draminska A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Zwolinska A, Styczynski G, Kostrubiec M, Hausmanowa-Petrusewicz I, Pruszczyk P. Echocardiographic assessment of left ventricular morphology and function in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):207-10. (IF 05 = 1,765)) 18

IX. Projekty badawcze Projekty Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego Grant KBN N N402 490140 Prospektywna ocena wpływu funkcji nerek na rokowanie u chorych z ostrą zatorowością płucną termin realizacji 2011-2014; kierownik grantu Grant KBN N N402 080934 Ocena funkcji śródbłonka u chorych z idiopatyczną żylną chorobą zatorowo-zakrzepową. termin realizacji 2008-2011; Kierownik grantu Grant KBN 2PO 5B 06927 Ocena wpływu uszkodzenia prawej komory w ostrym okresie zatorowości płucnej na jej czynność w obserwacji średnioterminowej termin realizacji 2004-2007; główny wykonawca Projekty Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Projekt statutowy Ocena rokowania u pacjentów po przebytej zatorowości płucnej ; główny wykonawca Projekt młodego badacza Ocena reaktywności płytek u chorych z ostrą zatorowością płucną termin realizacji 2008-2009; kierownik projektu Inne projekty badawcze badanie PEITHO (prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, międzynarodowe, wieloośrodkowe, porównawcze badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia pojedynczym dożylnym bolusem tenekteplazy w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwzakrzepowym stabilnych hemodynamicznie pacjentów z ostrą zatorowością płucną oraz współistniejącymi echokardiograficznymi i laboratoryjnymi cechami dysfunkcji prawej komory serca), prowadzone z inicjatywy badaczy przy współpracy organizacji "Assistance Publique des Hopitaux de Paris" z Francji; termin realizacji 2008-2012; badacz i współorganizator badania 19

badanie RIHTER (prospektywne badanie pacjentów z zatorowością płucną i skrzeplinami wewnątrzsercowymi) prowadzone z inicjatywy badaczy, termin realizacji 2010-2015; badacz i współorganizator badania X. Nagrody: Ministra Zdrowia: 2009 r. nagroda zespołowa naukowa Ministra Zdrowia za cykl 4 publikacji dotyczących oceny przydatności biomarkerów i echokardiografii w określeniu rokowania u chorych z zatorowością płucną Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2011 r. zespołowa nagroda naukowa II stopnia Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2011 r. nagroda Komisji ds. Promocji Pracowników Naukowych WUM I Wydziału Lekarskiego za wygranie rankingu niesamodzielnych pracowników naukowych 2010 r. zespołowa nagroda naukowa II stopnia Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2008 r. zespołowa nagroda naukowa III stopnia Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2000 r. nagroda Rektora za ukończenie I Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie z bardzo dobrym wynikiem 1997 r. pochwała od Prorektora ds. Dydaktyczno Wychowawczych za godne reprezentowanie Uczelni w Mistrzostwach Polski Akademii Medycznych w piłce koszykowej organizowanych w Białymstoku złoty medal Inne 2005 r. pierwsza nagroda w Konkursie im. Aurelii Baczko za najlepszą pracę doktorską z dziedziny medycyny klinicznej niezabiegowej w roku 2005 20

XI. Referaty wygłoszone na międzynarodowych lub krajowych konferencjach tematycznych 2012 r. wykład Epizod idiopatycznej zatorowości płucnej = przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe KONTRA na XVI Międzynarodowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Poznaniu 2012 r. wykład Best form Munich zatorowość płucna i nadciśnienie płucne na XVI Międzynarodowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Poznaniu 2012 r. wykład Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe praktycznie wyeliminują antagonistów witaminy K- Kontra na VIII Konferencji Czasopisma Cardiology Journal, 24 h z nowoczesną kardiologią w Warszawie 2012 r. wykład Apiksaban w sesji Nowe perspektywy farmakologicznego leczenia zakrzepicy i zatorowości co, jak i u kogo można już stosować w Polsce? na VIII Konferencji Czasopisma Cardiology Journal, 24 h z nowoczesną kardiologią w Warszawie 2011 r. wykład Biomarkery w ocenie krążenia płucnego na XV Międzynarodowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Wrocławiu 2010 r wykład Czy, kiedy i jak szukać nadciśnienia płucnego u rekonwalescentów po zatorze płucnym? na XIV Międzynarodowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Poznaniu 2010 r wykład Czy, kiedy i jak szukać nadciśnienia płucnego u rekonwalescentów po zatorze płucnym? na XIV Międzynarodowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Poznaniu 2009 r. wykład Co powinien wiedzieć każdy anestezjolog w zakresie profilaktyki i leczenia przeciwzakrzepowego w oparciu o najnowsze zalecenia? na Sympozjum z okazji 50-lecia Polskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii w Krakowie 2009 r. wykład Biomarkery a zatorowość płucna w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2008 na II Kongresie Akademii po Dyplomie Kardiologia w Warszawie 2009 r wykład D-dimer w zatorowości płucnej - zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2008 na Konferencji Top Angiological Trends w Bydgoszczy dr n. med. Maciej Kostrubiec 21