Prof. dr hab. n med. Edward Zawisza Specjalista alergolog - laryngolog Polskie Towarzystwo Zwalczania Chorób Alergicznych Oddział Warszawski Alergiczny nieżyt nosa Allergic Rhinitis S u m m a r y Allergic Rhinitis is defined as inflammation of the nasallmembranes and is characterized by a symptom complex such as: sneezing, nasal congestion, nasal itching and rhinorrhea. The sinuses, eyes and ears can also be involved. It is extremely common conditionaffecting 25% population. Inflammation of the mucous membrenes is characterized by a complex interaction cells and mediators. It is triggered by an IgE - mediated response.... Alergiczny nieżyt nosa jest chorobą błon śluzowych górnych dróg oddechowych charakteryzująca się kichaniem, wypływem wodnistej wydzieliny, blokadą nosa i świądem błony śluzowej nosa. Zatoki, spojówki i ucho są także zajęte. Jest to choroba bardzo częsta, obejmująca 25% populacji. Stan zapalny śluzówek jest wynikiem interakcji komórek i mediatorów. Uwarunkowane jest to mediowaną przez IgE odpowiedzią. Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest procesem zapalnym błony śluzowej nosa charakteryzującym się takimi objawami jak kichanie, wypływ wodnistej wydzieliny, blokada nosa, świąd błony śluzowej. Czasami zaatakowane są także spojówki, gardło, krtań, płuca (astma sienna). Jest to niezwykle częsta jednostka chorobowa obejmująca ponad 25% populacji. Patofizjologia Proces zapalny obejmuje błony śluzowe nosa, oczu, trąbek słuchowych, ucha środkowego, zatok i gardła. W przebiegu procesu zapalnego zaangażowanych jest wiele komórek i mediatorów. Jednak w klasycznym sezonowym nieżycie nosa (Pyłkowicy) reakcje te zapoczątkowane są odpowiedzią mediowaną przez IgE. Synteza IgE odbywa się na skutek stymulacji śluzówek przez alergeny wziewne, pokarmowe lub bakteryjno - wirusowe. IgE i E.C.P. Poziom lokalnie syntetyzowanej lub występującej w krwioobiegu IgE koreluje z ciężkością objawów Pyłkowicy, astmy siennej i stałych świstów (persistent wheezing) u dzieci. U dzieci, u których w 9 miesiącu życia wykrywa się wysoki poziom IgE także mają podwyższony poziom IgE w 6 i 11 roku życia. Sugeruje to, że czynnik genetyczny odgrywa dużą rolę w odpowiedzi mediowanej przez IgE. Przeciwciała klasy IgE zostały odkryte także na komórkach tucznych obecnych na błonach śluzowych nosa (lokalna produkcja). Poziom IgE w popłuczynach z nosa korelował z poziomem E.C.P występującym w przebiegu degranulacji eozynofilów. Uważa się, że wczesna reakcja alergiczna (napady kichania i wodnista wydzielin) powstaje w wyniku lokalnej produkcji IgE i E.C.P. Podwyższenie ich poziomu w surowicy krwi ma charakter wtórny. Ciekawym jest to, że podniesienie poziomu IgE i E.C.P. w popłuczynach nosa występuje nawet kilka dni przed spodziewaną ekspozycją na alergen. Podobnie też dochodzi do znaczącego podwyższenia poziomu E.C.P. w popłuczynach nosa jeszcze na 1-2 tygodnie przed znaczącym podwyższeniem stężenia pyłków w atmosferze. E.C.P. wzrasta już przy poziomie 25 ziaren pyłku w 1m 3. A więc wówczas, gdy pacjent wy- 8
kazuje jedynie nieznaczne objawy chorobowe. Poziom E.C.P. w popłuczynach nosa był większy, kiedy z RA współistniała astma oskrzelowa. Występowało to również wtedy, gdy objawy RA były tak samo nasilone w grupie bez astmy jak i w grupie z astmą. Zapalenie alergiczne występuje na błonach śluzowych jeszcze przed wystąpieniem objawów chorobowych (MPI - minimal persistent inflammation). Mimo zwiększonego poziomu eozynofili w krwi obwodowej, nie obserwuje się, jednoczasowego podwyższenia surowiczego E.C.P w popłuczynach nosa. Świadczy to o tym, że aktywacja eozynofili odbywa się głównie w miejscu toczącej się reakcji alergicznej (śluzówki) a nie w krwi obwodowej. Badania nad poziomem IgE, E.C.P. E.P.X. i liczbą eozynofilów na początku sezonu pylenia drzew i ponownie powtórzone na początku pylenia traw wykazały niezwykle ciekawe wyniki. Wyniki wskazały na znaczące podwyższenie poziomu swoistych IgE skierowanych przeciw trawom, natomiast poziom totalnego IgE nie uległ zmianie. Podobnie też wzrastał poziom swoistych IgE na brzozy. Jest to dowód, że dochodzi do antygenowo - specyficznej aktywacji komórek plazmatycznych (limfocytów B). Immunogenetyka Cząsteczka immunoglobuliny składa się z łańcuchów ciężkich i lekkich. Kodowane są one przez inne grupy genów. Geny kodujące powstanie łańcucha lekkiego Lambda znajdują się na chromosomie 22, natomiast geny dla łańcucha lekkiego kappa są obecne na chromosomie 2. Geny dla łańcuchów ciężkich są obecne na chromosomie 14. Początkowo limfocyty B produkują przeciwciała klasy IgM. Kaseta VH(D)JH kodująca różne sekwencje łączy się z exonem Cµ, który z koleji koduje stały fragment IgM w końcu 5 (prim) miejsca IgH. (Locus dla łańcuchów ciężkich). exony Cγ, Cε, i C α kodują stałe regiony izotypów łańcuchów ciężkich immunoglobulin IgG, IgE i IgA. Pod wpływem stymulacji przez cytokiny (IL-4, IL-13), oraz poprzez bezpośredni kontakt z limfocytem CD4+, limfocyt B może zmienić izotop produkowanych przez siebie immunoglobulin. Proces ten wymaga podziału genomu DNA i połączenia go z elementem VDJ. Mechanizm ten nazywamy zmianą rekombinacyjną (deletional schwitch recombination). IL-4 i IL-13 stymulują komórki B. Dochodzi do zmiany produkcji immunoglobulin IgM na IgE. Cytokiny IL-4 i IL-13 są wystarczające do zmiany syntezy z IgM na IgE. IL - 4 i IL - 13 są multimeryczne i posiadają wspólny łańcuch IL-4RI. Stymulacja receptora IL-4 jest zainicjowana przez kinazy JAK 1 i JAK 3. Natomiast receptor IL-13Ralfa jest stymulowany przez kinazy JAK2 i TYK2. Kinazy te fosforyzują fragmenty tyrozynowe czynników transkrypcyjnych STAT 6. Następnie STAT6 łączy się ze specyficznymi sekwencjami (TTCNNN[N]GAA) promoterów na genach, włączając w to geny istotne dla syntey IgE. 1 Drogi przemian AA i punkt uchwytu leków antyleukotrienowych. Leukotrieny (LT) Są to, zawierające 20 atomów węgla lipidy pochodzące z przemian kwasu arachidonowego. Ich związek z chorobami alergicznymi a w szczególności z astmą został wykryty w 1940 roku przez Kellawaya. Mieszanina tych leukotrienów została nazwana SRS-A (slow-reacting substancje of anaphylaxis). Wszystkie leukotrieny są syntetyzowane de novo z kwasu arachidonowego (AA) przy współudziale fosfolipazy, w szczególności fosfolipazy A2. Aktywacja komórki i synteza LT jest procesem immunologicznym, w którym zasadniczą rolę ogrywają mediatory. Jednak niespecyficzne czynniki stymulujące (takie jak np. wysiłek fizyczny, zmiany temperatury, ucisk) także odgrywają w tej stymulacji dużą rolę. AA mogą być metabolizowane poprzez wiele dróg, z których najważniejsze są droga lipooxygeazy (LOP) i cyklooxygenazy, (CO). CO metabolizuje AA z wytworzeniem prostoglandyn i tromboksanu. Droga LO polega na związaniu 5 - LO z błoną komórkową, gdzie przy pomocy FLAP dochodzi do produkcji niestałej cząsteczki LTA4. Losy LTA4 zależą od komórki oraz jej specyficznego systemu. W skład tego systemu enzymatycznego wchodzi hydrolaza LTA4. W komórkach zawierających LTA4 jest ona łączona z glutationem. W wyniku tego połączenia powstają Leukotrieny cysteinowe (zawierające w swojej strukturze cząsteczkę cysteiny). Należą do nich LTA4, LTD4 i LTE4. Natomiast w komórkach zawierających hydrolazę LTA4, LTA4 ulega transformacji w LTB4 (rys. 1). LTC4 synteza występuje w dużych ilościach w eozynofilach, komórkach tucznych oraz makrofagach płucnych. LTC4 syntetaza jest obecna w neurofilach, monocytach i makrofagach. Obecność thioeterowego połączenia peptydowego odróżnia leukotrieny cysteinowe od leukotrienu LTB4 Lato 2003 ALERGIA 11
2 który nie należy do tej grupy. LT działają poprzez pobudzanie określonych receptorów LTB4 zwanych BLT (rys. 2). Cysteinowe LT (cyslt) działają poprzez 2 rodzaje receptorów cyslt1 i cyslt2. Pobudzenie receptora cyslt11 wywołuje skurcz oskrzeli. Wynika to z jego obecności w dużych ilościach na mięśniówce gładkiej oskrzeli. Receptor cyslt2 ma znacznie rozleglejszą dystrybucje. Występuje on na makrofagach, włóknach Purkinjego w sercu, mózgu, komórkach nadnerczy oraz leukocytach obwodowych. Receptor cyslt2 jest niewrażliwy na obecne na rynku leki antyleukotrienowe. Dostępne dla pacjentów leki antyleukotrienowe są wysoce selektywne Biosyntezy leukotrienów oraz efekt pobudzenia przez nie receptorów. w blokadzie receptora cyslt1. CysLT wywołują objawy istotne do wystąpienia RA (Rhinitis allergica) i A (Astma). Należą do nich zwiększona produkcja śluzu, napływ komórek zapalnych oraz skurcz mięśni gładkich oskrzeli. CysLT jest 1000 razy silniejszym związkiem od histaminy w wywołaniu skurczu mięśniówki gładkiej drzewa oskrzelowego i 10 000 razy silniejszym w wywołaniu tego objawu od methacholiny. Laitinen wykazał, że w popłuczynach z drzewa oskrzelowego (BAL) w 4 godziny po prowokacji LTE4 dochodzi do znacznego wzrostu ilości neutrofili i eozynofile. Methacholina, która wywołuje podobny efekt bronchospatyczny nie wpływa na chemotaksję tych komórek. Histamina Podanie histaminy bezpośrednio w błonę śluzową nosa wywołuje pełny obraz alergicznego nieżytu nosa włączając w to blokadę nosa. Świąd nosa, kichnie oraz wypływ wodnistej wydzieliny są objawami, które całkowicie usuwane są przez blokery H1 receptorów. Utrudnione oddychanie przez nos (blokada nosa) jedynie częściowo reaguje na klasyczne leki antyhistaminowe. Leki hamujące funkcje receptorów H2 mogą zmniejszać objawy blokady nosa. Jednak ich podanie z klasycznymi lekami antyhistaminowymi nie ma działania synergistycznego. Wskazuje to, że działanie leków anty H1 i anty H2 dotyczy tego samego procesu. Wywołana przez histaminę blokada nie w pełni zwalczana jest przez leki antyrh1 (przeciw receptorom H1) i anty RH2 (przecireceptorom H2). Sugeruje to, że blokada nosa może być wynikiem stymulacji receptorów H3 i H4. Blokada nosa nie tylko jest wywołana działaniem histaminy. Dużą rolę w jej wywołaniu odgrywają kininy i PGD2. Efekt histaminy jest mediowany przez receptory H1, H2, H3 i H4. Są to struktury związane z białkiem G na błonach śluzowych wielu komórek efektorowych. Receptory H1 są głównie stymulowane przez 2 - methylhistamine. Doprowadza to do zwiększenia stężenia IP3 (inozyto 1, 4, 5 trójfosforanu) oraz Ca++ w wnętrzu komórki. Receptor H2 jest stymulowany przez 4 - methylhistaminę. Receptory H3 i H4 odpowiadają na działanie (R/N) alfa - methylhistaminy. Końcowy efekt jest jednak ten sam. Ich stymulacja także prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego Ip3 i Ca ++.[1,2] Eozynofile Lokalna eozynofilia i aktywacja tych komórek są charakterystyczną cechą zapalenia alergicznego. Transmigracja tych komórek z naczyń krwionośnych do tkanek jest ważnym czynnikiem występowania tzw. nadzianki eozynofilowej. Transmigracja ta obejmuje wiele etapów takich jak rolowanie, adhezja, chemotaksja i migracja. Zarówno eotaksyny jak i IL-5 odgrywają zasadniczą rolę w dojrzewaniu i funkcji eozynofilów. Transmigracja ta jest wynikiem synergistycznego działania IL-5 i eotaksyny. IL-5 działa bardziej na wzrost i dojrzewanie tych komórek natomiast eotaksyny nasilają funkcje dynamiczne komórki (adhezja i transmigracja). Dochodzi do apregulacji (upregulation) CD 11/6 (rys. 3). Limfocyty Uważa się że limfocyty Th odgrywają zasadniczą rolę w etiopatogenezie chorób alrgicznych. Typ Th1 głównie produkuje IL-2, IL-1, INF-gamma i TNF - beta. Natomiast Th2 głównie wydzielają, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13. Oba typy komórek zarówno TH1 i TH2 produkują, IL-3, GM - CSF i TNF - alfa komórki TH1 indukują poprzez wydzielanie IL-2 i IFN-gamma aktywują specyficzne cytotoksyczne limfocyty (CD8+ i natural killer Cells (NK) Ostatnie badania wykazują jednak, że CD8+ komórki mogą funkcjonować jako komórki helperowe i produkować proalergiczne cytokiny. Układ nerwowy Wiele badań wskazuje na to, że próby prowokacyjne prowadzą do zmian w funkcji układu nerwowego. Poprzez wpływ na aktywność układu nerwowego, ekspozycja określonego fragmentu skóry i błon śluzowych może prowadzić do wystąpienia zmian chorobowych w bardzo odległych miejscach (tab. 3). 12
TERAPIA Leki antyhistaminowe Mogą być one klasyfikowane na różne sposoby mające właściwości uspokajające i nie posiadające tych właściwości,starej generacji i nowej generacji (pierwszej, drugiej i trzeciej generacji). Leki pierwszej generacji są często sprzedawane bez recepty (OTC). Wchodzą one w skład wielu syropów i preparatów tzw. mieszanych stosowanych w leczeniu kaszlu, przeziębień i łagodnie przebiegających stanów alergicznych. Do tej grupy zaliczamy Diphergan, Brompheniramine, Chlorpheniramine i Diphenhydramine (Behadryl). Do drugiej generacji leków antyhistaminowych zaliczamy między innymi Claritine, Mizollen, Kestine, Terfenadynę. Do leków trzeciej generacji zaliczamy fexofenadynę (Telfast, Allerga), cetirizinę (Zyrtec, Virlix, Letizen, Cetalergin, Allertec) oraz desloratadynę (Aerius). Desloratadyna (Aerius) jest nowym długo - działającym trójcyklicznym lekiem antyhistaminowym III - generacji. Jest on głównym metabolitem loratadyny, która po podaniu doustnym ulega intensywnej metabolizacji do 3 - hydroxydesloratadyny. Dawka dla dorosłych i dla dzieci powyżej 12 roku życia wynosi 5mg na dobę. Dawki leków antyhistaminowych - niezależnie od generacji należy w chorobach wątroby obniżyć. W przypadku astemizolu i terfenadyny nie wolno stosować Mieszkanki antyhistaminowe - sympatykomimetyczne Są bardzo skuteczne, jeżeli w przebiegu alergicznego nieżytu nosa występują objawy blokady nosa. Rhinopront, Clarinase, Cirrus, Disophrol należą do klasycznych powszechnie stosowanych preparatów. Podaje się je zwykle 2 razy dziennie rano i wieczorem po 1 tab. Wyjątkiem jest tu Clarinase, która ma działanie lekko pobudzające i drugą dawkę należy zażyć przed godziną 16 00. Stosowane są także same preparaty pseudoefedryny (sudated) bez dodatku leku antyhistaminowego. Donosowo stosowanie kortykosteroidy Są one bardzo skuteczne w leczeniu ANN. Likwidują one wszystkie 4 wielkie objawy kliniczne: kichanie, świąd błon śluzowych, wypływ wodnietsej wydzieliny, blokada nosa. Sa one efektywne jako monoterapia. Niektóre z nich (Flixonase) przy zastosowaniu odpowiednich technik (podanie leku w okolice otworku kanalika nosowo łzowego) likwidują także objawy ze strony spojówek. Sterydy donosowe nie tylko działają w ANN, ale także w RV (Rhinitis Vasomotorica). Znalazły one także zastosowanie w terapii form mieszanych (ANN+RV). Pierwsze starsze preparaty zawierały beclomethason (Beconase, Vancenase, Pockethaler). Następnie wprowadzono pochodne budesonidu (Rhinocort, Buderhin). Najnowsze preparaty to pochodne flutikazonu (Flixonase) i mometazonu (Nasonex), są bardzo skuteczne, o bardzo niskiej biodostępności.[2,3,6] Przewlekły, alergiczny stan zapalny błony śluzowej nosa prowadzi do blokady nosa oraz innych poważnych komplikacji z strony górnych i dolnych dróg oddechowych. Retrospektywne i prospektywne badania epidemiologiczne wykazały że ANN jest częstą przyczyną astmy, zapalenia zatok i wysiękowego zapalenia ucha środkowego. 78% pacjentów z astmą cierpi także na alergiczny nieżyt nosa, a ostatnie badania wykazały ze cyfra ta jest znacznie większa i wynosi 99%. [2,3,7] 1 TABELA Wpływ alergenowych prób prowokacyjnych na poszczególne elementy układu nerwowego. równocześnie antybiotyków makrolidowych i przeciwgrzybiczych ketokonazoli. Dochodzi wówczas do wydłużenia odcinka Q-T i powaznych zaburzeń rytmu akcji serca. Miejscowo podawane kortykosterydy sa lekami pierwszego rzutu w leczeniu ANN przebiegajacego z blokady nosa. A także w przypadku gdy ANN przebiega z objawami astmy atopowej.[6] Donosowe kortykosterydy są szczególnie skuteczne w zwalczaniu blokady nosa., która jest często głównym objawem ANN. Leki te usuwają także inne objawy ANN takie jak kichanie, świąd nosa i wypływ wodnistej wydzieliny z nosa. Metaanaliza 16 randomizowanych prób klinicznych wykazała przewagę miejscowo podawanych kortykosterydów wziewnych nad lekami antyhistaminowymi w terapii ANN. W szczególności dotyczy to blokady nosa. [8] 16
Leki te powinny być podawane stale, przez cały okres pylenia roślin. Najbardziej efektywne jest ich podanie na 7 dni przed planowanym wysiewem pyłków w atmosferze. Na pełny efekt kliniczny trzeba poczekać 7 dni. Jeżeli blokada nosa jest bardzo duża na początku terapii należy podać donosowo lub doustnie leki adrenominetyczne. Obawy pediatrów co do zahamowania wzrostu dzieci pobierających sterydy donosowe są nieuzasadnione. Wiele badań klinicznych nie potwierdziło tych obserwacji.[4] Objawy uboczne sa minimalne i bez znaczenia klinicznego. 3 Transmigracje eozynofilowe po donosowej próbie prowokacyjnej. Leki antyleukotrienowe Montelukast, zafirlukast i zileuton po udowodnieniu swej skuteczności w astmie oskrzelowej znalazły swoje miejsce także w terapii alergicznych zapaleń górnych dróg oddechowych. Wykazano, że Montelukast działa jako lek synergistyczny z lekami antyhistaminowymi III generacji (cetyryzyna, fexofenodyna, desloratadyna). Działa skutecznie w grupie pacjentów, których leki antyhistaminowe nie w pełni kontrolują objawy chorobowe. Montelukast (Singulair) u dorosłych jest stosowany doustnie w dawce 10mg dziennie. W grupie wiekowej 2-5 lat stosuje się 4 mg tabletki do żucia, W wieku 6-14 lat podobne tabletki mają dawkę 5mg. W 2003 roku FDA (Amerykańska Komisja Leków) dopuściła Motelukast (Singulair) jako lek stosowany w monoterapi Pyłkowic. [ ] Cromony Mają stabilizujący komórkę tuczną efekt farmakologiczny (działanie antyalergiczne). Nie mają działania przeciwzapalnego przeciwhistaminowego. Mają minimalne działania rozszerzające oskrzela. Należą do leków o umiarkowanym działaniu. Stosowane są w łagodnych formach ANN. Preparaty (Cromosol 2%, Cromosol 4%, Polcrom 2%) zwykle podawane są donosowo (Cromosol) lub do worka spojówkowego (Polcrom). Antyhistaminiki do stosowania dnonosowego Należą do nich Alergodil i Histimet. Ten pierwszy jest szczególnie skuteczny w tłumieniu, ostrych natychmiastowych objawów alergii (kichanie, świąd, wypływ wodnistej wydzieliny). Szczepionki antyalergiczne Służą one do immunoterapii w alergii. Wprowadzone w 1911 roku przez Noona i Freedmana do leczenia tzw. gorączki siennej, są jedynymi preparatami, które zmieniają przebieg choroby atopowej. Po ustaleniu testem skórnym lub analizą IgE w surowicy krwi, alergenu odpowiedzialnego za objawy chorobowe ustala się wskazania do immunoterapii i wybiera jeden z wielu dostępnych preparatów (Alutard, Novo-Helisen, Pollinex). Immunoterapia alergii jest trudna i wymaga dużej wiedzy i doświadczenia.[1,2,4,5] Piśmiennictwo. 1. Aubier M, Levy J, Clerici C, et al. Different effects of nasal and bronchial glucocorticosteroid administration on bronchial hyperresponsiveness in patients with allergic rhinitis. Am Rev Respir Dis 1992; 146:122-6. 2. Barnes, J. Corticosteroids, IgE, and atopy. The Journal of Clinical Investigation. February 2001, pp 256-266. 3. Barnes. P.J. 1998. Anti-inflammatory actions of glucocortcoids: molecular mechanism. Clin Sci. 94-557-572. 4. Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. Diagnosis and management of guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma, and I immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998:81(Pt 2);478-518 5. Gleich GJ, Kay AB, eds. Eosinophils in allergy and inflammation. New York: Marcel Dekker, 1994. 6. Henriksen JM, Wenzel A. Effect of intranasally administered corticosteroid (budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing, and asthma. Am Rev Respir Dis 1984; 130:1014-8. 7. Ito, K., Barnes, P.J., and Adcock, I.M. 2000. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits IL-1 beta - induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol. Cell. Biol. 20:6891-6903 8. Weiner JM, Abramson MJ,Puy RM. Itranasal corticosteroids versus oral H receptor antagonists in allergic rhinitissystematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998:317;1624-9. Abstact Lato 2003 ALERGIA 17