Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej Raport Nr: Warszawa, maj 2012
W przygotowaniu raportu ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej udział wzięli pracownicy Działu Raportów i Oceny Raportów Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTM: oraz Działu Metodologii, Informacji Naukowej i Szkoleń Wydziału Biura Obsługi Rady Konsultacyjnej:. W toku prac występowano o opinię w sprawie zastosowania rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina do następujących ekspertów klinicznych: Otrzymano opinie od ekspertów, których dane są pogrubione. Osoby te zadeklarowały konflikt interesów. Wystąpiono także z prośbą o opinię do Opinię otrzymano jedynie drogą mailową, bez Deklaracji Konfliktu Interesów oraz Oświadczenia o Braku Konfliktu Interesów. Po zapoznaniu się z przedstawionymi konfliktami interesów, a także sytuacją braku Deklaracji Konfliktu Interesów oraz Oświadczenia o Braku Konfliktu Interesów w przypadku stanowiska, decyzją Dyrektora Wydziału Oceny Technologii Medycznych otrzymane opinie zostały dopuszczone do procesu oceny przedmiotowego świadczenia. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 2/56
Zastosowane skróty: ABMT ABVD ASCT BEACOPP b/d CD CDCC CDSR CENTRAL chl CHOP CI CNS COPP CR CRR CRu DLBCL ECOG EPOCH E-VIP FL FFTF GLSG GHSG Autologiczny przeszczep szpiku kostnego schemat chemioterapii: adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ang. autologous stem cell transplantation - przeszczep komórek krwiotwórczych schemat chemioterapii: bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon brak danych ang. cluster of differentiation - receptory CD limfocytów ang. complement-dependent cellular cytotoxicity - cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza ang. Cochrane Database of Systematic Reviews ang. The Cochrane Central Register of Controlled Trials ang. classical Hodgkin Lymphoma Schemat chemioterapii: cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon ang. confidence interval - przedział ufności ang. Central Nervous System centralny układ nerwowy schemat chemioterapii: cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon ang. complete response/remission całkowita odpowiedź na leczenie/całkowita remisja ang. complete response rate - całkowity odsetek odpowiedzi ang. complete response unconfirmed - całkowita odpowiedź niepotwierdzona ang. diffuse large B-cell lymphoma - chłoniak rozlany z dużych komórek B ang. Eastern Cooperative Oncology Group Schemat chemioterapii: cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd, winkrystyna, prednizon Schemat chemioterapii: etopozyd, ifosfamid, cisplatyna, epirubicyna ang. Follicular Lymphoma - chłoniak grudkowy ang. freedom from treatment failure ang. German Low Grade Lymphoma Study Group ang. German Hodgkin Study Group HHV-8 ang. Human Herpesvirus 8; Ludzki wirus opryszczki typu 8 HL ang. Hodgkin Lymphoma (choroba Hodgkina) Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 3/56
HIV HR HTA IPI ITT IWGC i.v. LPHL LdcHL MCL MD mcr MINE MOPP mrr n/d NHL NICE NLPHL NNH NNT OPPA ang. Human Immunodeficiency Virus - ludzki wirus niedoboru odporności ang. Hazard Ratio; Iloraz hazardów; hazard względny, współczynnik ryzyka, wskaźnik ryzyka, ryzyko zdrowotne ang. Health Technology Assessmen - Ocena Technologii Medycznych ang. International Prognostic Index - Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny ang. Intention to Treat - analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem ang. International Working Group Criteria ang. Intravenously - dożylnie ang. Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma ang. Lymphocyte depletion classical Hodgkin lymphoma ang. Mantle Cell Lymphoma - chłoniak z komórek płaszcza ang. mean difference - średnia różnic ang. molecular Complete Response - molekularna Odpowiedź Całkowita schemat chemioterapii: mitoksantron, ifosfamid, winorelbina, etopozyd, promieniowanie schemat chemioterapii: chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon ang. molecular Remission Rate - odsetek Remisji Molekularnych nie dotyczy ang. Non-Hodgkin s Lymphoma - chłoniak nieziarniczy ang. National Institute for Health and Clinical Excellence ang. Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma ang. Number Needed to Harm - liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego. ang. Number Needed to Treat - liczba pacjentów, których trzeba poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu. schemat chemioterapii: doksorubicyna, prokarbazyna, prednizon, winkrystyna OR ORR OS OUN p ang. Odds Ratio - iloraz szansy wystąpienia określonego stanu klinicznego w grupie eksponowanej na dany czynnik lub interwencję i szansy wystąpienia tego stanu w grupie nieeksponowanej (kontrolnej). ang. Overall Response Rate - ogólna odpowiedź na leczenie ang. Overall Survival - całkowity czas przeżycia Ośrodkowy układ nerwowy Wartość p/współczynnik istotności statystycznej - prawdopodobieństwo, z jakim zaobserwowana lub większa różnica pomiędzy badanymi grupami może być dziełem przypadku, przy założeniu, że Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 4/56
w rzeczywistości różnica ta nie istnieje. PBL PD PFS PML PP PR PRES R-CHOP RD REAL R-FCM RPLS RR, RRR RR SD TTP TCRBCL WHO WMD Przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak plazmablastyczny (ang. plasmablastic lymphoma) and. Progressive Disease - progresja choroby ang. Progression Free Survival - czas przeżycia wolny od progresji choroby ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa ang. per protocol grupa chorych uwzględniona w protokole badania klinicznego ang. Partial Response/ Remission - częściowa odpowiedź/ remisja ang. Posteriori Reversible Encephalopathy Syndrome - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią CHOP ang. Response Duration - czas trwania odpowiedzi na leczenie ang. Revised European-American Lymphoma - klasyfikacja chorób rozrostowych układu chłonnego rytuksymab + fludarabina + cyklofosfamid + mitoksantron ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii ang. Relative Risk, Relative Risk Reduction - ryzyko względne, redukcja ryzyka względnego ang. Response Rate - odsetek odpowiedzi na leczenie ang. Stable Disease - stabilna choroba ang. Time to Progression czas do progresji ang. T-cell richb-cell lymphoma ang. World Health Organization - Światowa Organizacja Zdrowia ang. Weighted Mean Difference - Średnia ważona różnica Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 5/56
Spis treści 1. Podstawowe informacje o ocenie... 8 2. Problem decyzyjny... 10 2.1. Problem zdrowotny... 10 2.1.1. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia... 15 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej... 15 2.2.1. Istotność ocenianej technologii medycznej... 15 2.2.2. Opis świadczeń alternatywnych... 16 2.2.3. Liczebność populacji wnioskowanej... 16 2.3. Interwencje oceniane i alternatywne... 16 2.3.1. Interwencja oceniana... 16 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne... 17 2.3.1.2. Wskazania, których dotyczy ocena... 17 2.3.1.3. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie... 18 2.3.1.4. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce... 18 2.3.2. Interwencje alternatywne... 18 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu wg ekspertów klinicznych... 19 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić ocenianą interwencję wg ekspertów klinicznych... 19 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych... 20 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych... 20 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych... 20 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną... 22 3. Opinie ekspertów... 24 4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej... 27 4.1. Rekomendacje kliniczne... 27 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych... 27 4.3. Inne opracowania dotyczące ocenianej technologii w przedmiotowym wskazaniu... 28 5. Finansowanie ze środków publicznych... 29 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce... 29 5.2. Stan finansowania technologii ocenianej ze środków publicznych w innych krajach... 30 6. Wskazanie dowodów naukowych... 31 6.1. Analiza kliniczna... 31 6.1.1. Metodologia analizy klinicznej... 31 6.1.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi... 32 6.1.3. Analiza kliniczna wykonana na podstawie dowodów pierwotnych i wtórnych... 33 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 6/56
6.1.4. Wyniki analizy klinicznej... 38 6.1.4.1. Skuteczność kliniczna... 38 6.1.4.2. Bezpieczeństwo... 43 6.2. Analiza ekonomiczna i analiza wpływu na system ochrony zdrowia... 50 7. Podsumowanie... 51 7.1. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich... 51 7.2. Kluczowe informacje i wnioski z raportu... 51 8. Piśmiennictwo... 55 9. Załączniki... 56 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 7/56
1. Podstawowe informacje o ocenie Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma zlecającego Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia (RR-MM-DD) 2011-12-05, MZ-PLA-460-12509-64/GB/11 2012-09-30 Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej Z pisma zlecającego: podanie rytuksymabu w leczeniu pacjentów z chorobą Hodgkina Typ zlecenia: w sprawie usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych, zmiany poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego na zasadzie art. 31e ust. 2 ustawy z dnia 24 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 z późn. zm.) Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2 ustawy): podstawowej opieki zdrowotnej ambulatoryjnej opieki specjalistycznej leczenia szpitalnego opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień rehabilitacji leczniczej świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej leczenia stomatologicznego lecznictwa uzdrowiskowego zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze ratownictwa medycznego opieki paliatywnej i hospicyjnej świadczeń wysokospecjalistycznych x programów zdrowotnych X w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ leków Uwaga analityka: w związku z wejściem w życie z dniem 01.01.2012 ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2011 r. Nr 122, poz. 696 z późn.zm.), powyższy formularz jest nieaktualny. Jednakże w chwili tworzenia niniejszego raportu stosowna procedura była w fazie dostosowania. Zauważyć przy tym należy, że zgodnie ze wspomnianą ustawą świadczenia chemioterapii niestandardowej, których dotyczy rozpatrywane zlecenie MZ, mają być realizowane na dotychczasowych zasadach, zatem w ramach Programu leczenia w ramach świadczenia chemioterapii niestandardowej, do końca 2013 roku. Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia): zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 8/56
x zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem naukowym o zasięgu krajowym za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki finansowe dla systemu ochrony zdrowia: Priorytet zdrowotny choroby nowotworowe Data sporządzenia wniosku: b/d Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku: b/d Oceniana technologia medyczna: MabThera Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny): Choroba Hodgkina, wskazanie off-label Podmiot odpowiedzialny dla ocenianej technologii: Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Wielka Brytania Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 9/56
2. Problem decyzyjny Zlecenie Ministra Zdrowia dotyczące przygotowania rekomendacji Prezesa AOTM w przedmiocie usunięcia z wykazu świadczeń gwarantowanych realizowanych w ramach programu chemioterapii niestandardowej lub dokonania zmiany sposobu finansowania świadczenia opieki zdrowotnej podanie rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina na zasadzie art. 31e ust. 2 ustawy z dnia 24 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych ( Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 z późn. zm.), otrzymano pismem z dnia 5 grudnia 2011 r. (znak: MZ-PLA-460-12509-64/ /11). Termin realizacji zlecenia określono wówczas na 30 czerwca 2012 r. Dnia 9 stycznia 2012 r. otrzymano pismo Ministerstwa Zdrowia (znak: MZ-PLA-460-12508-33/ /12 z dnia 3.01.2012) z zapytaniem na temat stanu prac odnośnie określonego wyżej zlecenia. Pismem z dnia 16 stycznia 2012 r. (znak: AOTM-OT-431-17(4)/ /2011) udzielono informacji o konieczności wstrzymania prac analitycznych z powodu dużej ilości zleceń o wyższej kategorii pilności. Minister Zdrowia pismem z dnia 5 marca 2012 (znak: MZ-PLA-460-12508-33/ 12) wyznaczył nowy termin realizacji zlecenia na koniec września 2012 r. Dnia 5 marca 2012 r. zwrócono się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego z prośbą o przekazanie stosownych raportów HTA odnośnie ocenianej technologii (znak pisma: AOTM-OT-431-19(6)/ /2011). Firma poinformowała pismem z dnia 15 marca 2012 r. o możliwości przygotowania analiz po zakończeniu i opublikowaniu wyników toczących się badań klinicznych nad zastosowaniem rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina, to jest nie wcześniej niż w roku 2013. W związku z faktem, że wskazana przez firmę data przekazania materiałów znaczenie wykraczałaby poza wyznaczony przez MZ termin realizacji zlecenia, dnia 30 marca 2012 wystąpiono do Ministerstwa (pismo znak: AOTM-OT-431-19(19)/ /2011) o zgodę na przygotowanie przez AOTM skróconej oceny zastosowania rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina zawierającej analizę efektywności klinicznej przeprowadzoną w oparciu o przegląd systematyczny, przedstawienie wyników opublikowanych analiz ekonomicznych, rekomendacje kliniczne i finansowe, stanowiska eksperckie oraz dane NFZ dotyczące wielkości populacji i finansowania rytuksymabu w latach 2009-2011. Minister Zdrowia zaakceptował zaproponowany sposób oceny pismem z dnia 19 kwietnia 2012 r. (znak: MZ-PL-460-14444-3/ /12). Stosowanie MabThery w leczeniu choroby Hodgkina nie jest zgodne z obecnie obowiązującym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego jest stosowaniem w trybie off-label. Źródło: I, II, III 2.1. Problem zdrowotny Choroba Hodgkina (ang. Hodgkin Lymphoma/HL, Hodgkin Disease/HD, chłoniak ziarniczy, ziarnica złośliwa, ICD10: C81) to grupa chorób nowotworowych tkanki limfoidalnej charakteryzujących się występowaniem komórek Reed/Sternberga oraz komórek Hodgkina, otoczonych komórkami odczynowymi, rozwojem głównie w obrębie węzłów chłonnych, tendencją do szerzenia się początkowo przez ciągłość na inne węzły chłonne, a w bardziej zaawansowanych stadiach drogą naczyń krwionośnych. Obraz kliniczny: 1. Objawy ogólne, nieswoiste tzw. objawy typu B (u ok. 30%): utrata masy ciała ok. 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy; gorączka > 38 C utrzymująca się powyżej 2 tygodni bez współistnienia zakażenia, wzmożona potliwość w nocy bez współistnienia zakażenia, znaczne osłabienie, nadmierna męczliwość uniemożliwiająca wykonywanie pracy lub codziennych czynności, świąd skóry, nietolerancja alkoholu (ból węzłów chłonnych po wypiciu); 2. Powiększenie węzłów chłonnych (u 95% chorych). Węzły są niebolesne, a ich powiększenie nie cofa się. Najczęściej zajęte są węzły powyżej przepony (szyjne 60-80%; pachowe i śródpiersia 5- Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 10/56
20%), rzadziej poniżej: pachwinowe i zaotrzewnowe (10%). Przy zajętych węzłach chłonnych szyjnych i nadobojczykowych po stronie lewej lub obustronnie w 50% przypadków zajęte są też węzły poniżej przepony, natomiast przy zajętych węzłach chłonnych po stronie prawej odsetek ten wynosi tylko 7%. 3. Objawy związane z powiększeniem węzłów chłonnych: w śródpiersiu duszność, kaszel, a w skrajnych przypadkach zespół żyły głównej górnej; w przestrzeni zaotrzewnowej dyskomfort w jamie brzusznej, trudności w oddawaniu moczu. 4. Zmiany pozawęzłowe: powiększenie śledziony, powiększenie wątroby przy zajęciu śledziony w 30% przypadków współistnieją zmiany ziarnicze w wątrobie, a zajęciu wątroby towarzyszą zmiany w węzłach okołoaortalnych; zmiany ziarnicze poza układem chłonnym mogą występować w kościach (10-30% chorych), nerkach (13%), macicy (10%), jajnikach (5%), pęcherzu moczowym (5%), skórze (4%), ośrodkowym układzie nerwowym (2%), jądrach (0,5%). Rzadko dochodzi do zajęcia pierścienia Waldeyera. We wczesnym okresie choroby przejście procesu ziarniczego z ogniska pierwotnego odbywa się przez ciągłość (90% przypadków) na przyległe okolice. Później dochodzi do rozsiewu drogą krwi i występowania zmian w odległych strukturach limfatycznych i narządach wewnętrznych. W czasach przed wdrożeniem do leczenia choroby Hodgkina radioterapii i chemioterapii 5 lat przeżywało ok. 5% chorych. Do oceny stopnia klinicznego zaawansowania choroby służy klasyfikacja Ann Arbor: - stopnień I (ang. clinical stage I) zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub ograniczone zajęcie pojedynczego narządu/miejsca pozalimfatycznego (IE) - stopień II (ang. clinical stage II) zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych po jednej stronie przepony (II) lub zlokalizowane (jednoogniskowe) zajęcie narządu pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolicznych węzłów chłonnych z lub bez zajęcia innych węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony (IIE) - stopień III (ang. clinical stage III) - zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, czemu towarzyszyć może jednoogniskowe zajęcie narządu pozalimfatycznego (IIIE) lub zajęcie śledziony (IIIS) lub też jednoogniskowe zajęcie narządu pozalimfatycznego i zajęcie śledziony (IIIES) - stopień IV (ang. clinical stage IV) - rozlane lub rozsiane zajęcie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych, niezależnie od stanu węzłów lub ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego z zajęciem odległych węzłów chłonnych Dodatkowo, przy każdym stopniu należy odnieść się do objawów ogólnych poprzez określenie: A - bez objawów ogólnych lub B - z występowaniem objawów ogólnych. U pacjentów cierpiących na HL klasyfikacja Ann Arbor jest często łączona z oceną pod kątem czynników prognostycznych (patrz poniżej - Rokowanie). W związku z tym wyróżnia się 3 grupy: wczesny stopnień korzystny (stopień I-II bez czynników niekorzystnych), wczesny stopień niekorzystny (stopień I-II z którymś z czynników niekorzystnych, takich jak duży guz śródpiersia, objawy B, liczne lokalizacje choroby) oraz zaawansowany stopień choroby (stopnie III-IV). Chłoniak Hodgkina cechuje się wysoką wyleczalnością jest to choroba o dużej chemio- i promieniowrażliwości. W Europie Zachodniej uzyskuje się ponad 80% 10-letnich przeżyć. Etiologia i patogeneza: Etiologia choroby nie jest znana. Jako potencjalne czynniki etiologiczne bierze się pod uwagę m. in.: zakażenie wirusowe: EBV, HTLV-I, HTLV-II, HHV-6, CMV, promieniowanie jonizujące, immunosupresję. Istnieje predyspozycja genetyczna ryzyko zachorowania u rodzeństwa tej samej płci jest zwiększone 10- krotnie, a u bliźniąt monozygotycznych ok. 100-krotnie, w porównaniu z bliźniętami dizygotycznymi i populacją ogólną. Sugeruje się, że powstanie nowotworowego klonu w HL jest bezpośrednio konsekwencją utraty supresyjnego działania genu p53 na wzrost komórek. Znaczenie w patogenezie HL mają niektóre cytokiny Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 11/56
wytwarzane przez komórki nowotworowe (IL-1, IL-2, TNF-α, IL-5), które nie tylko wpływają na charakter komórek odczynowych, ale także warunkują występowanie niektórych objawów klinicznych. Epidemiologia: W Polsce odnotowuje się ok. 800 nowych zachorowań rocznie, co stanowi 0,8% wszystkich nowotworów i ok. 25% chłoniaków. W ciągu ostatnich lat zapadalność w Polsce i na świecie utrzymuje się na poziomie stałym (2-3/100 000 rocznie). W krajach rozwiniętych istnieją dwa szczyty zachorowań: w wieku 25-30 oraz 50-55 lat. Wskaźnik umieralności wynosi 1/100 000. Tabela poniżej przedstawia dane odnośnie liczby zachorowań w podziale na lata i płeć pacjentów wg Krajowego Rejestru Nowotworów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81). Tab.1. Liczba zachorowań dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81) wg Krajowego Rejestru Nowotworów. Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Liczba pacjentów Kobiety 391 376 382 386 436 395 385 381 348 350 Mężczyźni 430 473 390 449 418 424 388 363 362 391 Łączna liczba pacjentów 821 849 772 835 854 819 773 744 710 741 W przypadku zgonów w rozpoznaniu: chłoniak Hodgkina w ostatnich latach w Polsce odnotowuje się tendencje spadkową od prawie 400 przypadków w roku 2000 do nieco ponad 200 w 2009. Tabela poniżej prezentuje szczegółowe dane odnośnie liczby zgonów w podziale na lata i płeć pacjentów wg Krajowego Rejestru Nowotworów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81). Tab.2. Liczba zgonów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81) wg Krajowego Rejestru Nowotworów. Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Liczba pacjentów Kobiety 154 159 169 133 131 141 141 132 110 80 Mężczyźni 217 212 202 175 203 186 151 166 125 122 Łączna liczba pacjentów 371 371 371 308 334 327 292 294 235 202 Rozpoznanie: Podstawą rozpoznania jest badanie histologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego lub wycinka innej zajętej tkanki. Dodatkowo wykonuje się badania pomocnicze: 1) Badanie laryngologiczne z oceną jamy nosowej i gardła 2) Badania stomatologiczne powinno być przeprowadzone na 10-14 dni przed rozpoczęciem chemio- lub radioterapii 3) Badania laboratoryjne krwi i moczu 4) Badania obrazowe (RTG, tomografia komputerowa, PET) 5) USG jamy brzusznej 6) Trepanobiopsja szpiku z talerza biodrowego 7) Scyntygrafia kości 8) Badanie czynności serca (EKG i echokardiografia) 9) Badanie wydolności płuc (spirometria) Po ustaleniu rozpoznania należy ocenić: a) Stopień zaawansowania klinicznego choroby wg klasyfikacji Ann Arbor (patrz wyżej Obraz kliniczny) b) Kliniczne i patologiczne czynniki rokownicze Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 12/56
c) Wydolność narządów krytycznych ze względu na działania niepożądane leków i promieniowania jonizującego stosowanych w leczeniu (serce, płuca, nerki, wątroba) Klasyfikacja histopatologiczna: Zgodnie z obecną klasyfikacją WHO, wyróżnia się następujące typy HL: 1. HL klasyczny (ang. classical HL chl): a) Stwardnienie guzkowe (ang. nodular sclerosis classical HL- NSCHL) b) Postać mieszana (ang. mixed cellularity classical HL - MCCHL) c) Z zanikiem limfocytów (ang. lymphocytic depletion classical HL - LDCHL) d) Bogaty w limfocyty (ang. lymphocyte-rich classical HL - LRCHL) 2. HL nieklasyczny: - Guzkowy z przewagą limfocytów (ang. nodular lymphocyte predominant HL - NLPHL) lub z przewagą limfocytów (ang. lymphocyte predominant HL - LPHL) HL klasyczny występuje częściej u płci męskiej <35 rż.; 70% chorych jest we wczesnym stopniu zaawansowania z zajęciem górnych węzłów szyjnych. Zwykle nie występują objawy ogólne, choroba szerzy się na przyległe grupy węzłów chłonnych i może ulegać histologicznej progresji. HL nieklasyczny guzkowy z przewagą limfocytów stanowi kilka procent przypadków HL, występuje głównie (70%) u młodych mężczyzn, lokalizuje się w węzłach chłonnych obwodowych, przebiega zwykle bardzo powoli, przez wiele lat bez klinicznej progresji choroby. Wznowy (powstające w sposób nieciągły z ogniska pierwotnego) dobrze poddają się leczeniu. Często współistnieje z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B. Przy klasyfikowaniu pacjentów do konkretnego rozpoznania ICD10 w Polsce na uwagę zwraca fakt pewnej rozbieżności miedzy polską edycją ICD10 (wg Systemu Rejestracji Systemów Kodowania i Klasyfikacji Statystyki Resortowej, http://srk.csioz.gov.pl/php/index.php? mod=hcdmod& op=listall&id=70, dostęp z 15.05.2012) a edycją WHO (http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/c81-c96, dostęp z 15.05.2012) m.in. w edycji polskiej brak jest rozpoznania C81.4: HL bogatego w limfocyty (ang. lymphocyte-rich classical HL - LRCHL), inaczej jest też zdefiniowany kod C81.7: inna choroba Hodgkina w edycji polskiej, inny klasyczny chłoniak Hodgkina w edycji WHO. Szczegóły przedstawia tabela poniżej. Tab.3. Klasyfikacja ICD10 wg edycji polskiej i WHO ICD10 edycja polska C81Choroba Hodgkina C81.0Przewaga limfocytów C81.1Stwardnienie guzkowe C81.2Mieszanokomórkowa C81.3Zmniejszenie limfocytów C81.7Inna choroba Hodgkina C81.9Choroba Hodgkina, nie określona ICD10 edycja WHO C81 Hodgkin lymphoma C81.0 Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma C81.1 Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma C81.2 Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma C81.3 Lymphocytic depletion classical Hodgkin lymphoma C81.4 Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma Excl.: lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (C81.0) C81.7 Other classical Hodgkin lymphoma Classic Hodgkin lymphoma, type not specified C81.9 Hodgkin lymphoma, unspecified Rokowanie: Niekorzystne czynniki rokownicze w stadium I i II (rokowanie jest korzystne jeśli brak wymienionych niżej czynników): Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 13/56
1. Guz śródpiersia zajmujący >1/3 maksymalnego wymiaru poprzecznego klatki piersiowej w tomografii komputerowej lub na standardowym RTG w projekcji PA lub guz w innej okolicy w największym wymiarze 10cm (cecha X) 2. Zajęcie narządów pozalimfatycznych (cecha E) 3. OB >50 mm po 1 h gdy nie ma objawów ogólnych, a >30 mm po 1 h przy współistnieniu objawów ogólnych 4. Zajęcie 3 grup węzłów chłonnych 5. Objawy ogólne (cecha B) Niekorzystne czynniki rokownicze w stadium III i IV (wchodzą w skład międzynarodowego wskaźnika rokowniczego IPI): 1. Stężenie albuminy w osoczu <4,0 g/dl 2. Stężenie Hb <10,5 g/dl 3. Płeć męska 4. Wiek 45 lat 5. IV stopień zaawansowania klinicznego 6. Liczba leukocytów 15.000 µl 7. Liczba limfocytów <600/µl lub <8% W przypadku obecności 0-3 ww. czynników rokowanie jest korzystne odsetek 5-letnich przeżyć bez wznowy choroby po leczeniu pierwszego rzutu wynosi 60-80%, w porównaniu z 40-50% gdy występuje 4-7 ww. czynników (rokowanie niekorzystne). Leczenie: 1. Radioterapia radykalna wielkopolowa dawniej stosowana we wczesnych stadiach klinicznych (I i II stadium) HL bez niekorzystnych czynników rokowniczych. Z powodu ryzyka występowania niekorzystnych skutków odległych obecnie rzadko używana. 2. Chemioterapia radykalna jest metodą z wyboru w przypadkach bardziej zaawansowanych (III i IV stadium). Podstawowym schematem jest ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna), a wyjątkowo u chorych w starszym wieku ze współistniejącymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego stosuje się program MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). W programach drugiego rzutu stosuje się cykle chemioterapii konwencjonalnej. Zakwalifikowanie chorego do chemioterapii radykalnej nie wyklucza możliwości zastosowania ograniczonej radioterapii jako leczenia uzupełniającego w przypadku niecałkowitej regresji. 3. Leczenie skojarzone jest stosowane w najliczniejszej grupie chorych, u których przy wczesnym stopniu zaawansowania klinicznego stwierdza się niekorzystne czynniki rokownicze. 4. Leczenie progresji lub wznowy wyróżnia się: - oporność pierwotną choroby chory nigdy nie osiąga całkowitej remisji, - wznowę wczesną do 12 miesięcy od osiągnięcia CR, - wznowę późną po 12 miesiącach od osiągnięcia CR. Większość (80-90%) wznów HL występuje w ciągu pierwszych 2-3 lat po leczeniu. Konieczna jest weryfikacja histopatologiczna wznowy i ponowne wykonanie badań w celu określenia jej zasięgu. Należy dążyć do zaplanowania leczenia maksymalnie radykalnego, szczególnie w przypadkach pierwszej wznowy, gdyż w wielu sytuacjach możliwe jest osiągnięcie całkowitego wyleczenia. Stosuje się chemioterapię wysokodawkową wspomaganą autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych. W przypadku wznowy po 12 miesiącach od leczenia pierwotnego można rozważyć zastosowanie tego samego programu chemioterapii. Po zastosowaniu chemioterapii konwencjonalnej II rzutu w przypadkach pierwotnej progresji HL uzyskiwane przeżycia chorych nie przekraczają 8 lat, natomiast dla wznów wczesnych i późnych całkowite przeżycia 20-letnie wynoszą odpowiednio 11% i 20%. W przypadkach wznów po radioterapii u chorych w stadium I lub II przeżycia całkowite po zastosowaniu chemioterapii konwencjonalnej wynoszą 50-70%. Leczenie wg programu ABVD daje ok. 50% wieloletnich bezobjawowych przeżyć. Wznowa po pierwotnej chemioterapii jest trudna Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 14/56
do leczenia. W przypadkach progresji pierwotnej lub wznowy wczesnej konieczne jest rozważenie zastosowania chemioterapii wysokodawkowej połączonej z autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych. Wznowy późne można leczyć wg programów pierwszego rzutu, ze skutkiem uzyskania 2 remisji całkowitej w 50% przypadków. Znaczną poprawę wyników leczenia obserwuje się po zastosowaniu programu BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) u chorych na HL w wyższych stopniach zaawansowania (90-95% przeżyć bezobjawowych). 5. Nowe metody Prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem: innych cytostatyków (winorelbiny, idarubicyny, gemcytabiny i ifosfamidu); przeciwciał monoklonalnych, np. rytuksymab; przeciwciał monoklonalnych z radionuklidem (radioimmunoterapia); interleukiny 2; inhibitora acetylazy histonowej. Źródło: 1, http://85.128.14.124/krn/liczba zach rozp/default.asp - dostęp 16.05.2012r. 2.1.1.Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia Tabela poniżej przedstawia skutki następstw choroby lub stanu zdrowia wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 4. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia wg ekspertów klinicznych Niezdolność do Niezdolność do samodzielnej pracy w rozumieniu egzystencji w przepisów o Przedwczsny rozumieniu przepisów emeryturach i zgon o emeryturach i rentach z Funduszu rentach z Funduszu Ubezpieczeń Ubezpieczeń Społecznych Społecznych ^ Przewlekłe cierpienie lub przewlekła choroba Obniżenie jakości życia X* X* X* X* X* ^ X ^ ** ^ekspert zadeklarował konflikt interesów * Wszystkie wymienione konsekwencje występują w przypadku niewyleczenia choroby. ** Trudno przyporządkować tutaj gotowej formule, raczej efekty będą widoczne (jak mnie się wydaje) w dłuższej perspektywie życiowej pacjenta. Źródło: IV 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej Podstawowe informacje na temat substancji leczniczej oraz zagadnienia rejestracyjne dotyczące produktu leczniczego MabThera przedstawione są w pkt 2.3.1. 2.2.1.Istotność ocenianej technologii medycznej Tabela poniżej przedstawia istotność ocenianej technologii medycznej wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 5. Istotność ocenianej technologii wg ekspertów klinicznych Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 15/56
Ratująca życie i prowadząca do pełnego wyzdrowienia Ratująca życie i prowadząca do poprawy stanu zdrowia Zapobiegająca przedwczesnemu zgonowi Poprawiająca jakość życia bez istotnego wpływu na jego długość ^ X* X* X* X* ^ X ^ ** ^ekspert zadeklarował konflikt interesów * Wszystkie wymienione konsekwencje występują w przypadku nie wyleczenia choroby. ** Trudno przyporządkować tutaj gotowej formule, raczej efekty będą widoczne (jak mnie się wydaje) w dłuższej perspektywie życiowej pacjenta. Źródło: IV 2.2.2.Opis świadczeń alternatywnych Leczenie choroby Hodgkina zostało opisane w pkt. 2.1. W rozpatrywanym wskazaniu klinicznym świadczeniami alternatywnymi są technologie medyczne/postępowania stosowane bez rytuksymabu. Technologie te zostały opisane w punkcie 2.3.2. 2.2.3.Liczebność populacji wnioskowanej Według danych KRN w latach od 2000 do 2009 rocznie w Polsce rejestrowano średnio od ok. 710 do 850 przypadków zachorowań na chorobę Hodgkina zgodnie z kodem C81. Szczegółowe dane epidemiologiczne w odniesieniu do choroby Hodgkina wg KRN przedstawione są w pkt 2.1. w części epidemiologia. Na podstawie danych uzyskanych z DGL NFZ można przyjąć, że wielkość wnioskowanej populacji, której udzielone zostały świadczenia wynosiła w 2010 roku 12 pacjentów, natomiast w roku 2011 6 pacjentów. Należy przy tym pamiętać, że powyższe dane odnośnie liczby pacjentów mogą być obarczone błędem - ze względu na specyfikę zasad TPZ Program leczenia w ramach świadczenia chemioterapii niestandardowej możliwe jest, że terapia jednego pacjenta mogła być rozliczana w dwóch latach, nie jest wiadome także, na jakich etapach choroby, w jakich schematach lek był podawany i jakie były tego konsekwencje finansowe wykraczające poza rozpatrywany TPZ (np. pacjent przyjął rytuksymab zamiast innej interwencji). Ponadto, zgodnie z obowiązującymi zasadami raportowania przez świadczeniodawców do NFZ wykonanych świadczeń, podmioty te mogą wprowadzić zmiany w przekazane dane do 5 lat po ich sprawozdaniu. Źródło: IV, http://85.128.14.124/krn/liczba zach rozp/default.asp 2.3. Interwencje oceniane i alternatywne 2.3.1.Interwencja oceniana Nazwa produktu leczniczego: MabThera (substancja lecznicza rytuksymab) Grupa farmakoterapeutyczna: ATC: L01X C02, przeciwciała monoklonalne. Mechanizm działania: rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-b i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95% przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 16/56
nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-b, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza, związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Wskazania rejestracyjne: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) leczenie wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią; leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne; w monoterapii jest wskazany w leczeniu chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III- IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii; leczenie chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny, w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik lub na białka mysie, czynne ciężkie zakażenia, pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Źródło: V 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne Produkt leczniczy MabThera uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury centralnej w dniu 2 czerwca 1998 r. Jedynym wówczas wskazaniem rejestracyjnym była monoterapia rytuksymabem u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. W późniejszym czasie produkt uzyskiwał rozszerzenia pozwolenia o kolejne wskazania. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu jest ważne na czas nieokreślony. Źródło: V 2.3.1.2. Wskazania, których dotyczy ocena Choroba Hodgkina, wskazanie off-label Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 17/56
2.3.1.3. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie Tabela poniżej przedstawia wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie wg ekspertów, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 6. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie wg ekspertów klinicznych Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie ^ Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów B (CLL/SLL), chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) NOS, lymphomatoid granulomatosis, pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBL), śródnaczyniowy chłoniak z dużych komórek B, chłoniak z dużych komórek B ALK dodatni, chłoniak plazmablastyczny, chłoniak z dużych komórek B na tle wieloogniskowej choroby Castlemana związanej z HHV8, pierwotny chłoniak wysiękowy, chłoniak Burkitta, chłoniak nieklasyfikowany o cechach pośrednich między DLBCL a chłoniakiem Burkitta, chłoniak nieklasyfikowany o cechach pośrednich między DLBCL a chłoniakiem Hodgkina, chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniak grudkowy (FL), chłoniak strefy brzeżnej węzłowy, pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (MALT), chłoniak strefy brzeżnej śledziony z komórek B, chłoniak limfo plazmatyczny, chłoniak z komórek B na tle reaktywacji wirusa EBV, chłoniak limfo blastyczny z komórek B (głownie dzieci), chłoniak Hodgkina (5 podtypów). W 2009 r. zarejestrowano z Krajowym Rejestrze Nowotworów ponad 4800 (w tej liczbie 14% przypadków zarejestrowanych jako C85 inne i nieokreślone, ale nie znajduje się szpiczak plazmocytowy) nowych zachorowań na chłoniaki z komórek B, w tym 15% zachorowań na chloniaka Hodgkina (n=741). Struktura zachorowań obejmowała: CLL/SLL 34%, DLBCL 30%, MCL 10%, FL 6%. (Oszacowanie własne na podstawie http://epid.coi.waw.pl/krn; dostęp 20.12.2011). W hematologii wszystkie chłoniaki nie-hodgkingowskie posiadające antygen CD20, na które oddziałuje przeciwciało ^ Chłoniaki z limfocytami CD20+, przewlekła białaczka limfatyczna, reumatoidalne zapalenie stawów ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Źródło: IV 2.3.1.4. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce W omawianym wskazaniu rytuksymab nie był wcześniej oceniany przez AOTM. Źródło: http://www.aotm.gov.pl/ 2.3.2.Interwencje alternatywne Jak wynika z danych przedstawionych w literaturze, a przede wszystkim w odnalezionych publikacjach dotyczących badań klinicznych nad zastosowaniem rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina (patrz pkt 6 Wskazanie dowodów naukowych), lek ten może być stosowany w tej jednostce chorobowej na różnych jej etapach (pacjenci nowozdiagnozowani lub po nawrocie) i w różnych schematach (monoterapia lub skojarzenie z chemioterapią, najczęściej z ABVD oraz gemcytabiną). Wobec tego interwencjami alternatywnymi dla MabThery w rzeczywistej praktyce medycznej w rozpatrywanym wskazaniu może być przede wszystkim chemioterapia, głównie schematy ABVD oraz gemcytabina. Wydaje się też, że możliwe jest stosowanie jako interwencje alternatywne radioterapii, Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 18/56
immunoterapii innej niż rytuksymab (np. brentuximab vedotin dostępny w Polsce w ramach importu docelowego), autotransplantacji komórek krwiotwórczych, leczenia skojarzonego w/w metodami czy opieki paliatywnej. Opinie wszystkich ekspertów klinicznych w odniesieniu do różnych interwencji, w tym interwencji alternatywnych, stosowanych w rozpatrywanym wskazaniu przedstawiają punkty 2.3.2.1. 2.3.2.5. poniżej. Źródło: 1, IV 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu wg ekspertów klinicznych Tabela poniżej przedstawia interwencje obecnie stosowane w Polsce w przedmiotowym wskazaniu wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 7. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w przedmiotowym wskazaniu wg ekspertów klinicznych ^ ^ Opinia Pierwsza linia leczenia: - chemioterapia (ABVD lub BEACOPP) oraz uzupełniające napromieniowanie okolic wyjściowo zajętych (stadium ograniczone) - chemioterapia (ABVD lub BEACOPP) (stadium zaawansowane) - radioterapia okolicy zajętej (postać nieklasyczna, stadium ograniczone) Druga linia leczenia: - chemioterapia drugiej linii oraz autotransplantacja komórek krwiotwórczych - brentuximab vedotin Chemioterapia (np. ABVD, BEACOPP eskalowany, ESHAP) oraz radioterapia. Leczenie postaci z przewagą limfocytów zależy od stadium klinicznego i składać się na nie może: radioterapia, chemioterapia- ABVD, CHOP, CVP: ± MabThera. ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Źródło: IV 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić ocenianą interwencję wg ekspertów klinicznych Tabela poniżej przedstawia interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić ocenianą interwencję wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 8. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję wg ekspertów klinicznych Opinia ^ Raczej można oczekiwać wzbogacenia leczenia. ^ Inne przeciwciała monoklonalne CD20. Leczenie postaci z przewagą limfocytów zależy od stadium klinicznego i składać się na nie może: radioterapia, chemioterapia- ABVD, CHOP, CVP. ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 19/56
Źródło: IV 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych Tabela poniżej przedstawia najtańszą interwencję stosowaną w przedmiotowym wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 9. Najtańsza interwencja stosowana w przedmiotowym wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych Opinia ^ Chemioterapia wg programu ABVD. ^ - Leczenie postaci z przewagą limfocytów zależy od stadium klinicznego i składać się na nie może: radioterapia, chemioterapia- ABVD, CHOP, CVP. ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Źródło: IV 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych Tabela poniżej przedstawia najskuteczniejszą interwencję stosowaną w przedmiotowym wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 10. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w przedmiotowym wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych ^ ^ Opinia Chemioterapia ABVD i napromieniowanie okoli zajętych wyjściowo (stadium ograniczone) lub ABVD i napromieniowanie okolic zmian rezydualnych (stadium zaawansowane) stanowią metodę leczenia standardowego, zalecanego przez towarzystwa międzynarodowe, jako metody o optymalnym wskaźniku terapeutycznym (ok. 70% wyleczeń). Zastosowanie intensywnej chemioterapii (BEACOPP) wiąże się z nieco (10-15%) większą skutecznością, ale ze znacznie większą toksycznością. W drugiej linii leczenia najskuteczniejsze jest zastosowanie autotransplantacji komórek krwiotwórczych po uzyskaniu drugiej remisji. W trzeciej linii leczenia najskuteczniejsze jest przeciwciało brentuximab vedotin. Chemioterapia (wspomniane schematy: ABVD, BEACOPP itd.) i/lub radioterapia. Leczenie postaci z przewagą limfocytów zależy od stadium klinicznego i składać się na nie może: radioterapia, chemioterapia- ABVD, CHOP, CVP: ± MabThera. ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Źródło: IV 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 20/56
Tabela poniżej przedstawia interwencję rekomendowaną w wytycznych postępowania w rozpatrywanym wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych, do których zwrócono się z prośbą o opinie. Tab. 11. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce ^ ^ Opinia Pierwsza linia leczenia: - chemioterapia (ABVD lub BEACOPP) oraz uzupełniające napromieniowanie okolic wyjściowo zajętych (stadium ograniczone) - chemioterapia (ABVD lub BEACOPP) (stadium zaawansowane) - radioterapia okolicy zajetej (postać nieklasyczna, stadium ograniczone) Druga linia leczenia: - chemioterapia drugiej linii oraz autotransplantacja komórek krwiotwórczych Chemioterapia (wspomniane schematy: ABVD, BEACOPP itd.) i/lub radioterapia, vide: NCCN guidelines ver. 2.2012 Sądzę, że obecnie leczenie postaci z przewagą limfocytów zależy od stadium klinicznego i składać się na nie może: radioterapia, chemioterapia - ABVD, CHOP, CVP: ± MabThera. ^ ^ekspert zadeklarował konflikt interesów Źródło: IV Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 21/56
2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną Dotychczas, w AOTM nie procedowano nad oceną zastosowania różnych technologii w leczeniu chłoniaka Hodgkina. Tabela poniżej przedstawia natomiast zestawienie dotychczasowych stanowisk Rady Konsultacyjnej/Przejrzystości oraz rekomendacji Prezesa AOTM odnoszących się do stosowania rytuksymabu w różnych jednostkach chorobowych. Tab. 12. Zestawienie dotychczasowych stanowisk Rady Konsultacyjnej oraz rekomendacji Prezesa AOTM odnoszących się do stosowania rytuksymabu Nr Stanowiska RK oraz Rekomendacji Prezesa AOTM Stanowisko RP nr 9/2012 Rekomendacja Prezesa AOTM nr 7/2012 Data Wskazanie Stanowisko RK Rekomendacja Prezesa AOTM 28.02.2012 Chłoniaki nieziarnicze grudkowe i rozlane Rada uważa za zasadne usunięcie z wykazu świadczeń gwarantowanych świadczenia gwarantowanego Leczenie chłoniaków nieziarniczych przy wykorzystaniu produktu leczniczego rytuksymab (MabThera ) - Rytuksymab w monoterapii u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Rada uważa za niezasadne usunięcie z wykazu świadczeń gwarantowanych świadczenia gwarantowanego Leczenie chłoniaków nieziarniczych przy wykorzystaniu produktu leczniczego rytuksymab (MabThera ) : - Leczenie wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. - Leczenie podtrzymujące po co najmniej II linii terapii indukcyjnej u dorosłych chorych na chłoniaki grudkowe. - Leczenie chorych na chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20 przy zastosowaniu produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Prezes Agencji rekomenduje usunięcie z wykazu świadczeń gwarantowanych świadczenia opieki zdrowotnej Leczenie chłoniaków nieziarniczych przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera w monoterapii u chorych w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii, realizowanego w ramach programu zdrowotnego Leczenie chłoniaków złośliwych. Prezes Agencji nie rekomenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantowanych, ani zmiany poziomu lub sposobu finansowania świadczeń opieki zdrowotnej Leczenie chłoniaków nieziarniczych przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera : - u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania, w skojarzeniu z chemioterapią; - jako terapii podtrzymującej po co najmniej II linii leczenia indukcyjnego u dorosłych chorych; - u chorych na chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP realizowanych w ramach programu zdrowotnego Leczenie chłoniaków złośliwych.
Stanowisko RK nr 110/2011 Rekomendacja Prezesa AOTM nr 90/2011 19.12.2011 Przewlekła białaczka limfocytowa Rada Konsultacyjna uważa za zasadne utrzymanie sposobu finansowania świadczenia gwarantowanego w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów. Prezes Agencji nie rekomenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantowanych świadczenia opieki zdrowotnej zawartego w katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów podanie rytuksymabu we wskazaniu leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej u chorych wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Nie jest również rekomendowana zmiana poziomu lub sposobu finansowania wyżej wymienionego świadczenia. Stanowisko RK nr 94/2011 Rekomendacja Prezesa AOTM nr 79/2011 07.11.2011 Źródło: http://www.aotm.gov Reumatoidalne zapalenie stawów Rada Konsultacyjna uważa za zasadne utrzymanie finansowania świadczenia gwarantowanego Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów przy wykorzystaniu produktu leczniczego rituximab (MabThera ) pod warunkiem znaczącego obniżenia ceny. Prezes Agencji nie rekomenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantowanych świadczenia opieki zdrowotnej leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów przy wykorzystaniu produktu leczniczego rituximab (MabThera ). Jednocześnie warunkiem pozostawienia aktualnego sposobu finansowania przedmiotowej terapii jest znaczne obniżenie ceny produktu leczniczego. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 23/56