RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2421 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 2.0. 72784.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 03.07.13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/27 EP 2421 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 33/08 (06.01) A61K 9/00 (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61K 31/728 (06.01) A61K 31/737 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie połączenia glikozoaminoglikanowego o stałych proporcjach i kompozycji do żucia zawierającej wspomniane połączenie o stałych proporcjach () Pierwszeństwo: 2.0.09 EP 090069 13.11.09 EP 09014212 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.04.12 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/14 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/03 (73) Uprawniony z patentu: Sofar Swiss SA, Lugano, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2421 T3 ANGELO PIZZONI, Cusano Milanino, IT BENIAMINO PALMIERI, Modena, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sławomir Kotara POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis STRESZCZENIE WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania połączenia o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu, do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń żołądkowych, w szczególności do zapobiegania lub do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka lub dwunastnicy, takich jak nadżerki lub wrzody oraz kompozycji glikozoaminoglikanowej do żucia, zawierającej wspomniane połączenie o stałych proporcjach do zapobiegania lub do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka lub dwunastnicy, takich jak nadżerki lub wrzody. TŁO WYNALAZKU 1 2 [0002] Glikozoaminoglikany należą do rodziny polisacharydów zbudowanych z powtarzających się jednostek kwasu uronowego, kwasu glukuronowego lub kwasu iduronowego, połączonych wiązaniem α 1 4 lub β 1 3 z resztą heksozoaminową, glukozoaminową lub galaktozoaminową. [0003] Kwas hialuronowy jest naturalnym produktem glikozoaminoglikanowym, który występuje jako regularna niesiarczanowana makrocząsteczka, zbudowana z liniowej sekwencji powtarzalnych jednostek disacharydowych kwasu glukuronowego połączonych wiązaniami β 1 3 z N-acetyloglukozoaminą. [0004] Siarczan chondroityny jest również naturalnym produktem glikozoaminoglikanowym, zbudowanym z powtarzających się jednostek kwasu glukuronowego, połączonymi wiązaniami β 1 3 z 4- i/lub 6-O-siarczanową N- acetylogalaktozoaminą. Występuje on głównie w dwóch różnych postaciach, siarczanu-4- chondroityny (lub ChSA) i siarczanu-6-chondroityny (lub ChSC) oraz jest usytuowany w chrząstkach i nabłonkach, takich jak błona śluzowa żołądka lub nabłonek przejściowy. W patologiach, w których ilość siarczanu chondroityny jest niska, takich jak zapalenie błony śluzowej żołądka lub śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, podawanie siarczanu chondroityny pomaga złagodzić stan zapalny i powiązane uszkodzenia, spowodowane niską zawartością siarczanu chondroityny. [000] W niniejszym opisie, o ile nie określono inaczej, terminy "kwas hialuronowy" i
3 "siarczan chondroityny" oznaczają kwas hialuronowy i siarczan chondroityny w postaci soli sodowej, dawki podane poniżej w niniejszym opisie odnoszą się do soli sodowej kwasu hialuronowego oraz do soli sodowej siarczanu chondroityny. STAN TECHNIKI 1 [0006] EP 136782 ujawnia połączenie kwasu hialuronowego lub jego soli sodowej, potasowej, magnezowej i wapniowej oraz siarczanu chondroityny lub jego soli sodowej, potasowej, magnezowej lub wapniowej, stosowanego do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Ten dokument ogólnie omawia połączenia w wodnym buforze o ph od 7 do 8, przy czym stężenie składników czynnych wynosi od 0,1 do %, ale szczególnie ujawnia kompozycje, w których,3 procent wagowych, w stosunku do całkowitej kompozycji, stanowi siarczan chondroityny a 4,2 procent stanowi hialuronian. [0007] US 06234978 opisuje zastosowanie roztworu zawierającego zarówno kwas hialuronowy jak i siarczan chondroityny (ewentualnie również z glukozoaminą) do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Ujawnione tam ilości siarczanu chondroityny i kwasu hialuronowego wynoszą odpowiednio 0,-1, g oraz -0 mg na dawkę jednostkową. [0008] US 02/0068718, opublikowany również jako US 6,924,273 (patrz również US 0/01822), ujawnia kompozycje chroniące chrząstkę/wzmacniające, zwłaszcza do podawania jako karma dla zwierząt dla koni wyścigowych czystej krwi, zawierające kwas hialuronowy, sam lub w połączeniu z siarczanem chondroityny i/lub glukozoaminą, wraz ze środkiem żelującym, takim jak pochodna celulozy. W szczególności dokument opisuje 2 (a) kompozycję zawierającą siarczan glukozoaminy, kwas hialuronowy i ewentualnie nośnik farmaceutyczny; (b) kompozycję zawierającą siarczan chondroityny, kwas hialuronowy i ewentualnie nośnik farmaceutyczny; (c) kompozycję zawierającą siarczan glukozoaminy, siarczan chondroityny, kwas hialuronowy i ewentualnie nośnik farmaceutyczny; (d) kompozycję zawierającą skuteczną żywieniowo podstawę karmy dla zwierząt i kwas hialuronowy; (e) kompozycję zawierającą kwas hialuronowy, środek leczniczy i ewentualnie nośnik farmaceutyczny; oraz
4 (f) kompozycję w postaci żelu zawierającą kwas hialuronowy i wystarczającą ilość karboksymetylocelulozy, aby zrobić pastę, 1 2 środek leczniczy został również określony jako "biologicznie skuteczny lub składnik leku" lub "środek biologicznie skuteczny. Wspomniany składnik biologicznie skuteczny lub składnik leku wybrany jest spośród grupy zawierającej klasy środków terapeutycznych nie włączając środków zwalczających zaburzenia żołądkowe. W wykazie konkretnych środków biologicznie skutecznych, dokument ten wymienia octan glinu, węglan glinu, chlorowodzian glinu i wodorotlenek glinu. W szczególności dokument opisuje kompozycję żelową zawierającą 1% wag. soli sodowej kwasu hialuronowego, 4% wag. siarczanu chondroityny i 1% karboksymetylocelulozy sodu. [0009] W japońskim zgłoszeniu patentowym, opublikowanym jako JP 61-047418 ujawniono preparat o ochronnym działaniu na błonę śluzową żołądka, obniżający poziom lipidów we krwi, oraz poprawiający działanie w zaparciach, kwas chondroitynosiarkowy lub jego sole (1%-40% wagowych), kwas hialuronowy i jego sole (0,01%-% wagowych), lecytynę (0,%-% wagowych), oraz białka (3%-98,% wagowych), które mają być podawane w postaci roztworu, granulek, tabletek, pastylek bez wymieniania tabletek do żucia. Dokument ten wyraźnie wskazuje, że obok siarczanu chondroityny, kwasu hialuronowego, lecytyny i czynnych składników białkowych, mogą być dodawane ekstrakty roślinne, witaminy A, B1, B6, B12, C, D, E i kwas pantotenowy, nikotynoamid, biotyna, kwas pteroglutamowy, inozytol, tauryna, ekstrakt z żeńszenia lub różne aminokwasy i różne minerały, całkowita ich część jest mniejsza niż % w odniesieniu do całkowitej masy czterech aktywnych składników. Nie wymienia się żadnego konkretnego minerału w tym dokumencie. [00] WO 00/67799 (patrz również EP 1173218, EP 1614431 i US 6,6,667) ujawnia kompozycję do zapobiegania lub do leczenia zaburzeń przełykowych, spowodowanych przez refluks, która zawiera alginian i dwa rodzaje gum (gumy ksantan/karagenina i galaktomannan/glukomannan). Kompozycja ta ma wysokie właściwości bioadhezyjne i jest zdolna do odwracalnego przylegania do żądanych obszarów przełyku, zapewniając w ten sposób działanie ochronne i bezpośrednie działanie lecznicze. Jednakże, ujawnione kompozycje są bardzo lepkie, ponieważ, nawet w przypadku preparatów płynnych, lepkość mieści się w zakresie od 00 do 000 mpa. [0011] WO 08/1777 ujawnia kompozycję oraz sposób jej zastosowania do leczenia uszkodzeń tkanki łącznej u ludzi i zwierząt, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość
1 siarczanu chondroityny, N-acetylo-D-glukozoaminy i hialuronianu (kwasu hialuronowego) do leczenia uszkodzeń tkanki łącznej, takich jak choroby stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, oddzielająca martwica kostnochrzęstna, uszkodzenia chrząstek, uszkodzenia stawów, zapalenia stawów, zapalenia błony maziowej stawów, choroby zwyrodnieniowe stawów, złamania, uszkodzenia ścięgien, uszkodzenia więzadeł, uszkodzenia kośćca, uszkodzenia mięśniowo-szkieletowe, uszkodzenia włókien, uszkodzenia tkanki tłuszczowej, uszkodzenia komórek krwi i uszkodzenia osocza. [0012] US 3,42,138 ujawnia tabletki do żucia zawierające mocznik i środki zobojętniające kwas, takie jak wodorotlenek glinu, sam lub w połączeniu z innymi środkami zobojętniającymi kwas, takimi jak wodorotlenek magnezu, tlenek magnezu, węglan magnezu i trójkrzemian magnezu, jako skuteczne leki do kontroli nadkwaśności żołądkowej i wrzodów żołądka. [0013] Wiadomo również, że siarczan chondroityny jest skutecznym inhibitorem wywołanego pepsyną uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, mającym właściwości gojenia się wrzodów żołądka i dwunastnicy (patrz na przykład Crandall L.A et al., Proc. Soc Exp. Biol. Med., 704-708, 1933), oraz że połączenie siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu znajdowało się również w obrocie (CONDROVIS ), ale zostało wycofane z rynku. W rzeczywistości, wiadomo również, że kompozycje siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu, jak i środki zobojętniające kwas i środki ochronne błony śluzowej żołądka, na ogół mają działanie paliatywne i wiążą się z bardzo długim leczeniem w przypadku obecności wrzodów żołądka i dwunastnicy, nie będąc w stanie ich wyleczyć. 2 STRESZCZENIE WYNALAZKU [0014] Stwierdzono, że połączenie o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu, może być zastosowane do zapobiegania lub do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka lub dwunastnicy, takich jak nadżerki lub wrzody, w tym tych spowodowanych działaniami niepożądanymi leków. Kwas hialuronowy jest zdolny wygoić uszkodzoną ścianę żołądka. Ponadto, siarczan chondroityny selektywnie ustawia się na błonie śluzowej żołądka oraz tworzy ochronną warstwę, która nie jest przymocowana przez enzymy żołądkowe. Wodorotlenek glinu, działając jako środek zobojętniający kwas, hamuje nadżerki
6 1 żołądkowe. Zatem połączenie o stałych proporcjach według wynalazku, nie jest absorbowane, ale przylega do błony śluzowej żołądka i zabezpiecza ścianę żołądka i dwunastnicy przed atakiem endogennej produkcji kwasu, jak również od skutków ubocznych spowodowanych przez egzogenne uszkodzenia spowodowane przez żywność lub leki. [001] W szczególności, stwierdzono, że kompozycje do żucia wytworzone przy użyciu połączenia o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu, w domieszce z nośnikiem farmaceutycznym, umożliwiają leczenie schorzeń żołądka, takich jak dolegliwości żołądkowe, zgaga, objawy nadkwasoty, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód trawienny, niestrawność, wrzód żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy; stany chorobowe związane z nadmiernym wydzielaniem, jak zespół Zollingera-Ellisona, a także wtedy, gdy uszkodzenia nabłonka żołądka jest wynikiem działań niepożądanych leków. Obecność kwasu hialuronowego w kompozycji do żucia według niniejszego wynalazku umożliwia, w stosunku do leczenia kompozycją zawierającą tylko siarczan chondroityny i wodorotlenek glinu, znacznie większe niż oczekiwano przyspieszenie bliznowacenia uszkodzonej tkanki. O ile nie określono inaczej, w niniejszym opisie wartości procentowe wyrażone są wagowo w stosunku do całkowitej masy kompozycji.. SZCZEGÓŁOWY OPIS 2 [0016] Zatem, aspektem niniejszego wynalazku jest zapewnienie zastosowania połączenia o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu do wytwarzania leków do zapobiegania lub do leczenia zaburzeń żołądkowych, w szczególności do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka spowodowanych w szczególności działaniami niepożądanymi leków. Wspomniane leki to kompozycje, które mogą być kompozycjami farmaceutycznymi lub urządzeniami medycznymi, przy czym połączenie o stałych proporcjach występuje w domieszce z farmaceutycznym nośnikiem lub zaróbką. [0017] Bardziej szczegółowo, wynalazek zapewnia zastosowania połączenia o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu do wytwarzania kompozycji do żucia do zapobiegania lub do leczenia zaburzeń żołądkowych, w szczególności do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka, w tym tych spowodowanych działaniami niepożądanymi leków.
7 1 2 [0018] Określenie "połączenie o stałych proporcjach" jest takie, jak zdefiniowano w wytycznych EMEA (Europejska Agencja ds. Leków), tj. "połączenie substancji czynnych w jednej postaci farmaceutycznej do podawania to tak zwane 'połączenie o stałych proporcjach' produktu leczniczego". [0019] W szczególności, połączenie o stałych proporcjach do zastosowania w sposób opisany powyżej, korzystnie składa się z od mg do 0 mg, korzystnie od mg do 7 mg, kwasu hialuronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; od 0 mg do 700 mg, korzystnie od 0 mg do 00 mg, siarczanu chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz od do 32 mg, korzystnie od mg do 280 mg, wodorotlenku glinu. [00] Korzystnie, połączenie o stałych proporcjach do zastosowania w sposób opisany powyżej składa się z od mg do 0 mg, bardziej szczegółowo od mg do 2 mg, kwasu hialuronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; od 0 mg do 40 mg, bardziej szczegółowo od 0 mg do 40 mg, siarczanu chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz od do mg wodorotlenku glinu. [0021] Wspomniane zastosowanie jest szczególnie wskazane do wytwarzania kompozycji do żucia, przy czym połączenie o stałych proporcjach, jak zilustrowano powyżej, występuje w domieszce z nośnikiem farmaceutycznym. [0022] Według kolejnego aspektu, wynalazek zapewnia kompozycję do żucia zawierającą kwas hialuronowy, siarczan chondroityny i wodorotlenek glinu w domieszce z nośnikiem farmaceutycznym. [0023] Kwas hialuronowy i siarczan chondroityny z preparatu według wynalazku są stosowane w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w szczególności w postaci soli metali alkalicznych, takich jak sód lub potas, z preferencją sodu, lub soli metali ziem alkalicznych takich jak sól wapnia. [0024] Według niniejszego wynalazku, w każdej postaci jednostkowej do żucia występuje kwas hialuronowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w ilości od mg do 0 mg; występuje siarczan chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w ilości od 0 mg do 700 mg, korzystnie od 0 mg do 00 mg; oraz występuje wodorotlenek glinu w ilości od mg do 32 mg, korzystnie od mg do 280 mg. [002] W szczególności, celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie kompozycji do żucia zawierającej sól sodową kwasu hialuronowego w ilości od do 0 mg; sól sodową siarczanu chondroityny w ilości od 0 do 40 mg; oraz wodorotlenek glinu, w ilości od do mg, w domieszce z nośnikiem farmaceutycznym.
8 1 [0026] Korzystnie, wspomniana kompozycja zawiera od do 2 mg soli sodowej kwasu hialuronowego i od 0 do 400 mg soli sodowej siarczanu chondroityny, ilość wodorotlenku glinu wynosi do 0 mg. [0027] Korzystne kompozycje do żucia zawierają od 0,% do 1,% kwasu hialuronowego, od % do 40% siarczanu chondroityny i od 1% do % wodorotlenku glinu. Kompozycje do żucia według niniejszego wynalazku mogą występować w dowolnej postaci, wytwarzane w znany sposób, które mogą być przeżute i połknięte, rozproszone w ślinie, takie jak tabletki, cukierki żelki. [0028] Nośniki do tabletek do żucia obejmują na przykład skrobię, celulozę i ich pochodne; środki poślizgowe takie jak talk, kwas stearynowy lub stearynian magnezu; rozcieńczalniki, takie jak talk, sproszkowana celuloza, laktoza, glikol polietylenowy, skrobie, takie jak skrobia zbożowa lub skrobia kukurydziana, mannitol; środki przeciwzbrylające, takie jak celuloza mikrokrystaliczna lub krospowidon; ligandy, takie jak metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy; środki słodzące lub smakowozapachowe, takie jak oleje naturalne lub syntetyczne. Tabletki mogą również zawierać składniki o przedłużonym uwalnianiu, takie jak behenian gliceryny, na przykład produkty sprzedawane jako Compritol 888 ATO i Compritol E ATO, makrogolglicerydy 2 stearoilu, na przykład produkt znany pod nazwą handlową Gelucire lub palmitostearynian glicerolu, na przykład produkt znany pod nazwą handlową Precirol ATO. [0029] Środkami słodzącymi zawartymi w doustnych tabletkach do żucia mogą być naturalne, dowolne zredukowane cukry, takie jak sacharoza, dekstroza, ksylitol, mannitol lub sorbitol, albo produkt syntetyczny, taki jak sacharyna sodowa lub aspartam. [00] Syntetyczne substancje słodzące mogą występować w zakresie zawartości procentowej od 0,1 do %, podczas gdy naturalne, dowolne zredukowane cukry mogą występować w zakresie zawartości procentowej od % do %, korzystnie od 1% do %. [0031] Środki smakowo-zapachowe stanowią farmaceutycznie dopuszczalne środki aromatyzujące i smakowe z olejów syntetycznych i naturalnych, przy czym te ostatnie wyekstrahowane są z roślin, liści, kwiatów, owoców i ich kombinacji, takich jak liście cynamonu, mięty pieprzowej, anyżu i cytronu, olejki z gorzkich migdałów, owoców cytrusowych, w szczególności z pomarańczy i/lub cytryny, lipy i grejpfruta. Mogą być również korzystnie stosowane aromaty czekoladowy, waniliowy lub eukaliptusowy oraz ekstrakty owocowe, w szczególności jabłka, gruszki, brzoskwini, truskawki, wiśni, moreli,
9 1 2 pomarańczy, cytryn oraz winogron. [0032] Substancje smakowo-zapachowe, zazwyczaj osadzone na stałej matrycy, na ogół występują w stężeniu od 0, do 1,%. [0033] Oprócz głównych składników połączenia o stałych proporcjach korzystnie zawierającego od do 2 mg soli sodowej kwasu hialuronowego; od 0 do 400 mg soli sodowej siarczanu chondroityny; oraz wodorotlenek glinu w ilości od do 0 mg, korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą obejmować węglan metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan wapnia lub węglan magnezu lub wodorotlenek metali ziem alkalicznych, taki jak wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinowo-magnezowy lub kwas glicyrynianowy jako jego sól, taka jak jego sól amonowa lub potasowa. [0034] Korzystne tabletki do żucia mogą również zawierać węglan wapnia lub glicyrynian amonu lub ich mieszaninę. [003] Kompozycje do żucia według niniejszego wynalazku wytwarza się znanymi metodami technologii farmaceutycznej. [0036] Tabletki do żucia, które są łamane w ustach przez przeżuwanie i rozpraszane w ślinie do przełknięcia, mogą zawierać środki słodzące i smakowo-zapachowe, jak wymienione powyżej, aby dostosować pożądany smak. Odpowiednie środki dyspergujące obejmują poliwinylopirolidon, taki jak Crosprovidone, węglan wapnia i glikolan skrobiowy sodu. Wodorotlenek glinu również sprzyja dyspersji. Odpowiednie ilości środków dyspergujących i smakowo-zapachowych mogą być dostosowane w celu osiągnięcia dobrej równowagi dyspersji i smaku. Środki ułatwiające rozpad, takie jak Croscarmellose, mogą być również dodane w stężeniu, które może zmieniać się od 3 do %. Typowe nośniki zapewniające integralność tabletki to talk, stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. [0037] W korzystnych tabletkach do żucia, połączenie o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu może być dodane w glicyrynianie amonu i rozproszone w konwencjonalnej bazie do żucia, na przykład zawierającej sacharozę, laktozę lub mannitol, ewentualnie w obecności składnika o przedłużonym uwalnianiu takim jak behenian glycerylu. Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu glicyrynianowego, takie jak sól disodowa i dipotasowa oraz jednoamonowa glicyrynianiu, są handlowo dostępne. [0038] Korzystnie, w kompozycji według niniejszego wynalazku, zarówno kwas hialuronowy jak i siarczan chondroityny, występują w postaci soli sodowej, potasowej lub wapniowej, z preferencją do soli sodowej.
1 [0039] Jak wspomniano powyżej, kompozycje według niniejszego wynalazku są stosowane do zapobiegania lub do leczenia zapalenia błony śluzowej żołądka lub uszkodzeń śródbłonkowych żołądka lub dwunastnicy, takich jak nadżerki lub wrzody. [0040] Zdolność połączenia o stałych proporcjach, według niniejszego wynalazku do zwalczania zaburzeń żołądkowych wynika ze wstępnych obserwacji klinicznych sporządzonych u pacjentów cierpiących na zapalenie błony śluzowej żołądka. W badaniu klinicznym, tabletki do żucia z Przykładu 1 poniżej zostały porównane do wytwarzanych handlowo tabletek do żucia, zawierających 400 mg wodorotlenku glinu i 400 mg wodorotlenku magnezu u niewielkiej grupy pacjentów ( na grupę). Pacjenci zostali wybrani jako dorosły mężczyzna lub kobieta w wieku nieprzekraczającym 7 lat, pochodzenia kaukaskiego, o normalnym badaniu fizykalnym, parametrach życiowych i ocenach laboratoryjnych, cierpiący na klinicznie potwierdzone zapalenie błony śluzowej żołądka. Pacjentów z Grupy I (Grupa Referencyjna) potraktowano tabletkami handlowego preparatu cztery razy na dzień przez jeden miesiąc a tych z Grupy 2 (Grupa Badana) z tabeli według Przykładu 1 poniżej, cztery razy na dzień przez jeden miesiąc. Wszyscy pacjenci ukończyli leczenie i żadnych działań niepożądanych nie odnotowano. W Grupie Referencyjnej zmierzono spadek o 40% nawracającego bólu podczas gdy w Grupie Badanej zmierzono spadek nawracającego bólu o 60%. [0041] Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. PRZYKŁAD 1 2 [0042] Doustne tabletki do żucia o wadze 10 mg, zawierające mg soli sodowej kwasu hialuronowego, 400 mg soli sodowej siarczanu chondroityny i 0 mg wodorotlenku glinu Składnik Ilość (w mg) Sól sodowa kwasu hialuronowego,00 Sól sodowa siarczanu chondroityny 400,00 Wodorotlenek glinu 0,00 Węglan wapnia 0,00 Glicyryzan monoamonu,00 Sacharoza 360,00
11 Składnik Ilość (w mg) Behenian glicerylu (Compritol E ATO) 1,00 Dwutlenek krzemu,00 [0043] Stosuje się ilości 1 kg soli sodowej kwasu hialuronowego, 40 kg soli sodowej siarczanu chondroityny i kg wodorotlenku glinu. Wstępną mieszaninę 0, kg glicyryzanu jednoamonowego z kwasem hialuronowym (1 kg), oraz połową ilości sacharozy (18 kg) miesza się przez minut w mieszalniku, a następnie dodaje się przez dalsze mieszanie przez 7 minut 40 kg soli sodowej siarczanu chondroityny, kg wodorotlenku glinu, kg węglanu wapnia, 18 kg sacharozy i 1 kg dwutlenku krzemu. Na koniec, dodaje się 1 kg behenianu glicerolu (Compritol E ATO) i kontynuuje się mieszanie przez minut. Mieszaninę na końcu prasuje się otrzymując 0000 tabletek. PRZYKŁAD 2 1 [0044] Postępując w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1, lecz stosując 1 mg kwasu hialuronowego, 00 mg siarczanu chondroityny i mg wodorotlenku glinu, wyprodukowano 140 mg tabletek. Składnik Ilość (w mg) Sól sodowa kwasu hialuronowego 1,00 Sól sodowa siarczanu chondroityny 00,00 Wodorotlenek glinu,00 Węglan wapnia 0,00 Glicyryzan monoamonu,00 Sacharoza 40,00 Behenian glicerylu (Compritol E ATO) 1,00 Dwutlenek krzemu 1,00 PRZYKŁAD 3
12 [004] Postępując w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1, lecz stosując mg kwasu hialuronowego, 600 mg siarczanu chondroityny i 0 mg wodorotlenku glinu, wyprodukowano 14 mg tabletek. Składnik Ilość (w mg) Sól sodowa kwasu hialuronowego,00 Sól sodowa siarczanu chondroityny 600,00 Wodorotlenek glinu,00 Węglan wapnia 0,00 Glicyryzan monoamonu,00 Sacharoza 40,00 Behenian glicerylu (Compritol E ATO) 1,00 Dwutlenek krzemu 1,00 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie połączenia o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu, do wytwarzania leków do zapobiegania lub do leczenia zaburzeń żołądkowych. 1 2. Zastosowanie według zastrz. 1, przy czym wspomniane połączenie o stałych proporcjach składa się z od mg do 0 mg kwasu hialuronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; od 0 mg do 700 mg siarczanu chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz od do 32 mg wodorotlenku glinu. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, przy czym wspomniane połączenie o stałych proporcjach składa się z od mg do 2 mg kwasu hialuronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; od 0 mg do 40 mg siarczanu chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz od do mg wodorotlenku glinu. 4. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, przy czym wspomniane zaburzenia żołądkowe to zapalenie błony śluzowej żołądka lub uszkodzenia śródbłonkowe
13 żołądka lub dwunastnicy.. Zastosowanie według zastrz. 1, przy czym wspomniany lek jest kompozycją do żucia. 6. Kompozycja do żucia zawierająca kwas hialuronowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości od mg do 0 mg; siarczan chondroityny lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości od 0 mg do 700 mg; oraz wodorotlenek glinu, w ilości od mg do 32 mg, w domieszce z nośnikiem farmaceutycznym. 7. Kompozycja według zastrz. 6, w której wspomniana farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy składającej się z soli metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. 1 8. Kompozycja według zastrz. 6, w której wspomniana sól jest wybrana z grupy składającej się z soli sodowej, potasowej i wapniowej, zarówno siarczanu chondroityny jak i kwasu hialuronowego. 9. Kompozycja według zastrz. 6, w której kwas hialuronowy występuje w postaci soli sodowej w ilości od mg do 0 mg, siarczan chondroityny występuje w postaci soli sodowej w ilości od 0 mg do 40 mg oraz wodorotlenek glinu występuje w ilości od mg do mg. 2. Kompozycja według zastrz. 9, przy czym wspomniana ilość soli sodowej kwasu hialuronowego wynosi od mg do 2 mg, a wspomniana ilość soli sodowej siarczanu chondroityny wynosi od 0 mg do 400 mg. 11. Połączenie o stałych proporcjach kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i wodorotlenku glinu do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń żołądkowych. 12. Połączenie o stałych proporcjach według zastrz. 11, przy czym wspomniane połączenie jest kompozycją do żucia. 13. Kompozycja farmaceutyczna do żucia według któregokolwiek z zastrz. 6 do, do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń żołądkowych.
14 14. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 11 do 13, przy czym wspomniane zaburzenia żołądkowe to zapalenie błony śluzowej żołądka lub uszkodzenia śródbłonkowe żołądka lub dwunastnicy. Sofar Swiss SA Pełnomocnik: