Prof. Józef Drzewoski Metformina- diabetologiczna miss piękności Jak wiadomo na urodę składa się wiele czynników. W odniesieniu do leków decydują o tym dwie zasadnicze cechy: bezpieczeństwo i skuteczność. W odniesieniu do tej drugiej cechy, bezwzględnie najważniejszym miernikami skuteczności są: hamowanie zachorowalności i zmniejszenie ryzyka zgonu. Przyjrzyjmy się zatem za Bannisterem i wsp. (Bannister CA i wsp: Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab: 2014;16;1165-73), czy metformina - wybrana jednomyślnie przez ekspertów EASD i ADA na lek pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu 2 (T2DM) wydłuża czas przeżycia. Odpowiedź na to arcyważne pytanie miała przynieść retrospektywna analiza danych dotyczących wielotysięcznej grupy chorych na cukrzycę, którzy pomiędzy rokiem 2000 a 2012 r zostali poddani monoterapii metforminą lub pochodną sulfonylomocznika (PSU). Identyfikację tych chorych, rozpoznań i strategii leczenia umożliwił rejestr the United Kingdom's Clinical Practice Research Datalink (jaka szkoda, że w Polsce taki rejestr nie jest prowadzony). Chorzy, których dane objęto analizą musieli spełnić dwa podstawowe warunki: rozpocząć leczenie hiperglikemii metforminą (grupa 1) lub PSU (grupa 2) a następnie kontynuować określony sposób
monoterapii przez okres co najmniej 180 dni. Grupę odniesienia (grupa 3) stanowiły osoby bez cukrzycy, dobrane m.in. pod względem wieku, płci, nałogu palenia papierosów i innych ważnych czynników ryzyka. Każda z utworzonych 3 grup była obserwowana przez okres do 5, 5 lat w kierunku liczby zgonów z każdej przyczyny. W celu maksymalnej obiektywizacji uzyskanych danych przeprowadzono analizę wieloczynnikową, uwzględniającą możliwość m.in.wpływu chorób współistniejących, nikotynizmu, wcześniejszego leczenia przeciwnadciśnieniowego, hipolipemizującego i przeciwpłytkowego. Wyniki: Obserwacji poddano 90 463 osób bez cukrzycy i taką samą liczbę chorych nat2dm, w tym 78.241, u których terapię rozpoczęto od podawania metforminy i 12 222, u których leczenie rozpoczęto od stosowania PSU. W obu porównywanych grupach ze zidentyfikowaną T2DM średni odsetek HbA1c był wysoki, szczególnie w grupie leczonej PSU (9.2% vs 8.6%). Chorzy rozpoczynający terapię metforminą byli średnio młodsi a zarazem częściej otyli niż leczeni PSU (BMI= 32.4 vs 27.1 kg/m 2 ). Całkowity okres obserwacji wynosił 503.384 osobo-lat. W tym czasie odnotowano 7498 zgonów, przy czym nieskorygowana śmiertelność na 1000 osobo-lat w grupie leczonej metforminą wynosiła w porównaniu z grupą kontrolną 14.4 vs 15.2. Wśród chorych
leczonych preparatem z grupy PSU śmiertelność całkowita wynosiła 50.9 vs 28.7 w grupie kontrolnej (ryc.1). Czas przeżycia (survival time ratio, STR ) był o 15% (STR = 0.85, 95% CI 0.81-0.90) krótszy w dobrze dobranej grupie kontrolnej niż w grupie leczonej metforminą. Był on też o 38% krótszy (0.62, 0.58-0.66) u chorych poddanych monoterapii PSU w porównaniu do terapii metforminy (ryc.2). Również we wszystkich wyodrębnionych podgrupach wyniki wyraźnie (istotnie statystycznie) faworyzowały metforminy. Wnioski Na podstawie uzyskanych wyników można wnioskować, że metformina zmniejsza śmiertelność całkowitą i wydłuża czas przeżycia zarówno w stosunku do osób leczonych PSU jak i do osób bez cukrzycy, dobrze dobranych pod względem czynników współistniejących. Wniosek ten jest tym bardziej zasadny, że wpływu na skutki działania metforminy nie miały leki stosowane u obserwowanych chorych w ramach profilaktyki sercowo-naczyniowej (przeciwnadciśnieniowe i hipolipemizujace). Liczba zgonów/1000 osobo - lat 50.9 20.7 14.4 15.2
Ryc. 1 Schemat ilustrujący wpływ monoterapii metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika na liczbę zgonów na 1000 osobolat u chorych na T2DM w porównaniu do osób niestosujących tych leków czas przeżycia 1.0 0.85 0.62 Ryc.2 Schemat ilustrujący wpływ metforminy,pochodnych sulfonylomocznika na czas przeżycia w porównaniu do czasu przeżycia osób nie stosujących tych leków Komentarz Obserwacje poczynione przez Bannistera i wsp. są kolejnym, niezwykle silnym argumentem uzasadniającym wybór metforminy jako leku rozpoczynającego farmakoterapię T2DM. O ile można było się spodziewać na podstawie licznych wcześniejszych badań, że
metformina jest bardziej przyjazna niż preparaty z grupy PSU, to wyniki wskazujące na mniejszą śmiertelność i dłuższy czas przeżycia u chorych na T2DM leczonych metforminą niż w dobrze dobranej grupie odniesienia nie otrzymującej tego niezwykłego leku, zapierają dech w piersiach. Są po prostu zdumiewające. Czy można im wierzyć? Czy otworzyły one drogę do stosowania metforminy, tak jak statynom i aspirynie, w profilaktyce zgonów, zwłaszcza sercowo naczyniowych nie tylko u chorych na T2DM? Wątpię czy w najbliższym okresie uzyskamy zdecydowaną odpowiedź na to ważne pytanie. Nie można jednak tego całkowicie wykluczyć. Coraz powszechniej prowadzona jest bowiem bardzo dokładna elektroniczna rejestracja chorych i stosowanych u nich leków. W dłuższej perspektywie może to umożliwić zebranie ogromnej liczby danych i wysnuć obiektywne wnioski odnoszące się do różnych leków oraz wskazać rzeczywistą przewagę jednych nad drugimi, np. leków hipoglikemizujących. Rola metforminy w terapii T2DM była przedmiotem kontrowersyjnej dyskusji pomiędzy Rury Holmanem a Haroldem Lebovitzem podczas ostatniego Kongresu EASD w Wiedniu. Lebovitz stwierdził, że od czasu badania UKPDS było tylko jedno randomizowane badanie o kryptonimie HOME. Wykazało ono, że metformina nie różniła się od placebo w zakresie wpływu na wszystkie powikłania naczyniowe. Różnica dotyczyła jednak korzystnego wpływu na drugorzędowy punkt końcowy, za który przyjęto powikłania o charakterze makroangiopatycznym. Kolejne badania miały najczęściej charakter
obserwacyjny, a więc o mniejszej sile obiektywnego udokumentowania skutków działania leków. Tak więc wyniki badań obserwacyjnych wymagają przeprowadzenia badań randomizowanych dla ich potwierdzenia. Niemniej jednak prawie wszystkie badania obserwacyjne wykazują przewagę metforminy nad wieloma innymi lekami hipoglikemizującymi, w tym PSU, w aspekcie długotrwałości działania, śmiertelności sercowo-naczyniowej, częstości występowania niewydolności serca, dynamiki procesu miażdżycowego, a nawet rozwoju i progresji nowotworu. Należy do tego dołożyć skuteczne działanie metforminy w zapobieganiu konwersji stanu przedcukrzycowego w T2DM. Uwzględniając te fakty, dr Lebovitzz stwierdził, że nie widzi leku hipoglikemizującego, który mógłby wyprzeć metforminę z zajmowanej przez nią pierwszoplanowej pozycji w leczeniu T2DM. Z kolei dr Holman rozpoczął prezentację swojego stanowiska od podkreślenia, że metformina istotnie obniża HbA1c, często w większym stopniu niż inne leki hipoglikemizujące, w tym nowe, nie zwiększa ryzyka niedocukrzeń, redukuje masę ciała oraz zmniejsza stężenie LDL-Ch, ale kilka kwestii nie zostało całkowicie wyjaśnionych. Należy do nich związek metforminy z kwasicą mleczanową. Jest to powikłanie rzadkie, ale w skutkach często śmiertelne. Dlatego należy zachować ostrożność w podawaniu metforminy u osób z niewydolnością nerek. Niektóre Towarzystwa za próg zmuszający do zaprzestania stosowania tego leku uważają egfr 60 ml/min/1.73m 2, inne 45 ml/min/1.73m 2 Powszechnie uważa się, że leczenie metforminą
przerwać należy jeżeli wartość tego parametru zmniejsza się do 30 ml/min/1.73m 2. Holman podkreślił, że ostatnie metaanalizy nie potwierdziły, że metformina zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu. Zauważył także, że nie ma wystarczająco silnych dowodów wynikających z randomizowanych prób klinicznych, aby istotnie zmniejszała powikłania sercowo-naczyniowe. Dlatego też, dla potwierdzenia obserwacji o kardioprotekcyjnym działaniu metforminy wykazanym w badaniu UKPDS, podjęto w Oxfordzie próbę kliniczną na około 13 000 uczestników z podwyższonym odsetkiem HbA1c, ale poniżej progu rozpoznania cukrzycy oraz obciążonych 10 letnim ryzykiem kardiowaskularnym 20%, u których będzie stosowało się metforminę lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas do zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca, udaru mózgu. Drugorzędowy punkt końcowy stanowić mają między innymi nowotwór i świeżo rozpoznana cukrzyca. Holman wyraził nadzieję, że wyniki tego badania potwierdzą panowanie metforminy określonej zabawnie, jako miss diabetologii. Muszę przyznać, że i ja głęboko w to wierzę.