345 Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 The mechanism of the omega-3 fatty acids on blood pressure Mgr Elwira Ambroziak, dr hab. n. med. Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska Katedra Farmakognozji i Molekularnych Podstaw Fitoterapii Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. farm. Marek Naruszewicz Streszczenie Czynniki żywieniowe w 30 75% mogą być odpowiedzialne za powstawanie nadciśnienia tętniczego u ludzi. Dieta bogata w ryby morskie jest źródłem kwasów tłuszczowych omega-3. Wykazano, że ten rodzaj kwasów tłuszczowych redukuje ryzyko incydentów sercowych, a przede wszystkim zaburzeń rytmu serca, udarów mózgu i zakrzepów. Badania na zwierzętach i u ludzi wykazały, że dwa kwasy tłuszczowe omega-3: EPA i DHA mają największy, choć nieco odmienny, wpływ na ciśnienie tętnicze i częstość rytmu serca. Jak wynika z wielu badań, za działanie hipotensyjne odpowiada przede wszystkim odpowiednie spożycie kwasu dokozaheksaenowego DHA. Słowa kluczowe: ciśnienie tętnicze, kwas eikozapentaenowy (EPA), kwas dokozaheksaenowy (DHA) AKADEMIA ZDROWEGO ŻYWIENIA Abstract Nutritional factors may explain 30-75% of cases of hypertension, depending on the population. Dietary lipids are reported to affect the blood pressure in both humans and experimental animal models with hypertension. A diet that is rich in fatty fish provides a considerable quantity of omega-3-fatty acids. These fatty acids have been shown to reduce the risk of cardiac events such as arrhythmias, stroke and thrombosis. Animal and humans studies suggest that the 2 major omega-3 fatty acids found in fish, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), may have differential effects on blood pressure (BP) and heart rate (HR). The results of several study suggest that DHA is the principal omega-3 fatty acid in fish and fish oils that is responsible for their blood pressure lowering effects in humans. Key words: blood pressure, eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka chorób układu krążenia. Wysokie ciśnienie tętnicze mechanicznie uszkadza ścianę naczyniową, co powoduje, że lipoproteiny LDL łatwiej wnikają do śródbłonka naczyniowego, zaś samo nadciśnienie może inicjować pęknięcie powstałej blaszki miażdżycowej. Uszkodzony śródbłonek nie pełni swojej fizjologicznej roli (polegającej m.in. na produkcji NO) i wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne, antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich, antyoksydacyjne oraz hamujące agregację płytek krwi i ich przyleganie do ściany naczyniowej. W uszkodzonych komórkach śródbłonka syntaza prostacykliny nie przekształca endonadtlenków PGG 2 i PGH 2 do PGI 2 substancji o działaniu przeciwagregacyjnym i przeciwadhezyjnym. Można zatem stwierdzić, że nadciśnienie tętnicze, małe cząsteczki LDL oraz niski poziom cholesterolu HDL przyczyniają się do dysfunkcji śródbłonka. Kwasy omega-3 poprawiają funkcję śródbłonka, wpływając na powyższe trzy elementy. Działanie kwasów omega-3 na ciśnienie tętnicze krwi zależy od ich dawki, czasu leczenia i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
346 Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 Australijscy naukowcy przeprowadzili badanie wśród zdrowych mężczyzn. Jednej grupie podawano kapsułki maxepa (zawierające 0,178 g/g EPA i 0,116 g/g DHA) w dawkach 5, 10 lub 20 g dziennie, a drugiej kapsułki placebo (20 g dziennie) przez 28 dni [1]. Zaobserwowano, że inkorporacja kwasów omega-3 do błon komórkowych płytek krwi była wprost proporcjonalna do ich dawki. Poziom EPA i DHA wzrósł o 103% po dawce 5 g, o 230% po 10 g i o 372% po 20 g. Suplementacja kwasami omega-3 nie wywołała zmian ani w ciśnieniu skurczowym, ani rozkurczowym. Zbadano również wpływ infuzji angiotensyny II (ANG II) i noradrenaliny na skurcz naczyń w przedramieniu. Odpowiedź na obydwa typy agonistów została zniesiona przez dawkę 20 g maxepa (5,9 g kwasów omega-3). Efekt ten był również wprost proporcjonalny do dawki. Placebo nie miało żadnego wpływu na odpowiedź naczyń na działanie ANG II i noradrenaliny. Po 2 miesiącach od zaprzestania suplementacji efekt działania kwasów omega-3 został zniwelowany. Z przeprowadzonego badania wynika, że suplementacja diety olejem rybim znacząco osłabia odpowiedź naczyń na działanie noradrenaliny neurotransmitera sympatycznego układu nerwowego i ANG II. Brak efektu hipotensyjnego w powyższym badaniu nie był wynikiem zbyt małej dawki. Obniżenie ciśnienia tętniczego można również zaobserwować w innych badaniach, w których użyta dawka kwasów omega-3 była podobna do dawki użytej w tym badaniu (3 15 g). Różnica polegała na tym, że pacjenci cierpieli na nadciśnienie i hipercholesterolemię. Kolejne badanie polegało na suplementacji typowej zachodniej diety 40 ml oleju z wątroby dorsza (co dostarczało ok. 10 g kwasów omega-3 dziennie) przez 25 dni. Ciśnienie tętnicze skurczowe mierzone w pozycji stojącej w odpowiedzi na 15-minutową infuzję norepinefryny (5 μg/min) i po 15-minutowej infuzji ANG II (1 μg/min) obniżyło się. Po 4 tygodniach od zaprzestania suplementacji wszelkie zmiany biochemiczne i funkcjonalne wróciły do wartości sprzed kuracji. Zmniejszenie ciśnienia krwi może być rezultatem zmian w lipidach błon komórkowych w miejscach receptorowych hormonów wazoaktywnych lub neurotransmiterów, przez co może się zmieniać płynność błon i połączenie receptor-efektor [2]. Badania dowiodły, że EPA i DHA wykazują inne działanie na ciśnienie tętnicze i reaktywność naczyń. Przeprowadzono podwójnie ślepą próbę wśród mężczyzn ze średnio zaznaczoną hiperlipidemią [3]. Podawano im 4 g EPA, DHA lub placebo dziennie przez 6 tygodni. Przed suplementacją i po niej badano wpływ donaczyniowego podawania leków na przepływ krwi w przedramieniu. Badanie dotyczyło: infuzji acetylocholiny (7,5, 15 i 30 μg/min), nitroprusydku sodu (1,5, 3 i 10 μg/min), norepinefryny (10, 20 i 40 ng/min), N-metylo-L-argininy (1 mg/min) i acetylocholiny z N-metylo-L-argininą. Tylko w grupie przyjmującej DHA zaobserwowano rozszerzenie naczyń i zwiększenie przepływu krwi jako odpowiedź na acetylocholinę. Nie zauważono różnic pomiędzy grupami po podaniu N-metylo-L-argininy. Natomiast po infuzji acetylocholiny z N-metylo-L-argininą efekt wazodylatacyjny był podobny jak po podaniu samej acetylocholiny. Infuzja nitroprusydku sodu spowodowała rozszerzenie naczyń w grupie przyjmującej DHA. W tej grupie zaobserwowano również mniejszy skurcz naczyń po infuzji norepinefryny niż w pozostałych grupach. Z przeprowadzonego badania wynika, że tylko DHA poprawia odpowiedź wazodylatacyjną na endogenne i egzogenne donory NO oraz osłabia odpowiedź na norepinefrynę, która wywołuje w warunkach fizjologicznych skurcz naczyń. Mechanizm działania DHA wydaje się być w przeważającym stopniu niezależny od śródbłonka ze względu na to, że zwiększona odpowiedź wazodylatacyjna nastąpiła po infuzji acetylocholiny z N-metylo-L-argininą i po nitroprusydku sodu, których działanie nie jest zależne od śródbłonka. Jednak nie wyklucza się również tego, że DHA poprzez swój wpływ na śródbłonek wzmacnia odpowiedź wazodylatacyjną. Korzystne działanie przypisywane DHA jest efektem bezpośredniego i pośredniego oddziaływanie na ścianę tętnic i może dotyczyć inkorporacji DHA do błon komórek śródbłonka, przez co zwiększa płynność tych błon, wnikanie jonów wapnia oraz endogenną syntezę i uwalnianie NO. Zwiększona odpowiedź na infuzję acetylocholiny i N-metylo-L- -argininy może być spowodowana wpływem DHA na zwiększoną produkcję działających wazodylatacyjnie prostanoidów lub EDHF (śródbłonkowopochodnego czynnika hiperpolaryzującego). Zwiększona odpowiedź na nitroprusydek sodu może być związana ze zwiększoną biotransformacją do NO lub nasiloną reaktywnością komórek mięśni gładkich na wazorelaksację spowodowaną zmniejszonym wpływem jonów wap-
Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 347 nia do komórki. Zarówno te mechanizmy, jak również zwiększone uwalnianie działających wazodylatacyjnie metabolitów cyklooksygenazy mogą odpowiadać za zmniejszony skurcz naczyń po norepinefrynie. Żeby wyjaśnić mechanizm działania hipotensyjnego olejów rybich, przeprowadzono badanie wpływu DHA na uwalnianie puryn adenylowych, takich jak: ATP, ADP, AMP i adenozyny z tętnicy ogonowej szczurów [4]. Po 12 tygodniach szczury, których dieta była bogata w DHA, miały o 10,1% większe stężenie DHA w tętnicy ogonowej niż szczury kontrolne. Podwyższeniu stężenia DHA towarzyszyło obniżenie o 43,9% poziomu noradrenaliny i ciśnienia tętniczego krwi. Ilość związków purynowych uwolnionych spontanicznie i w odpowiedzi na noradrenalinę znacznie się zwiększyła w stosunku do kontroli. Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy całkowitą ilością puryn uwolnionych z tętnic a skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym. Powyższe wyniki sugerują, że suplementacja DHA zmieniła skład kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych, ilość uwolnionego ATP z komórek śródbłonka naczyń i zmniejszyła poziom noradrenaliny w osoczu, co przyczyniło się do spadku ciśnienia tętniczego. ATP może powodować rozkurcz naczyń przez stymulację uwalniania NO z komórek śródbłonka [5], przez bezpośredni wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń [6] i przez hiperpolaryzację komórek mięśni gładkich [7]. Adenozyna wzmaga rozkurcz naczyń, bezpośrednio wpływając na komórki śródbłonka naczyń [8] i na komórki mięśni gładkich [6]. Zarówno ATP, jak i adenozyna redukują uwalnianie noradrenaliny z nerwów układu sympatycznego [9]. Badania in vitro z użyciem kultur komórek śródbłonka i mięśni gładkich izolowanych z tętnicy ogonowej szczurów wykazały, że uwalnianie puryn adenylowych, takich jak ATP i jej metabolity, jest konsekwencją stymulacji α 1 -adrenoreceptorów w śródbłonku i mięśniach gładkich [10]. Ponieważ ATP ulega rozkładowi do ADP, AMP i adenozyny w naczyniu, uważa się, że ATP jest źródłem powstałych puryn [11, 12]. Prawdopodobnie działanie DHA polega na zmianie liczby i powinowactwa α 1 -adrenoreceptorów w komórkach śródbłonka, co z kolei wpływa na uwalnianie ATP z naczyń. ATP rozkurcza naczynia przez stymulację P 2y purynoreceptorów. Adenozyna poprzez akumulację camp w komórkach mięśni gładkich naczyń stymuluje A 2 purynoreceptory i również powoduje rozkurcz. ATP i adenozyna hamują uwalnianie noradrenaliny z neuronów układu sympatycznego przez presynaptyczne P 3 purynoreceptory. Tak więc endogenne puryny uwalniane poprzez stymulację noradrenaliną mogą powodować rozkurcz naczyń przez stymulację P 2y, A 2, P 3 purynoreceptorów i tym samym mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi. W innym badaniu szczurom z nadciśnieniem podawano przez 6 tygodni pokarm bogaty w DHA lub olej kukurydziany bądź sojowy [13]. Po tym czasie wykonano badania histologiczne mięśnia sercowego, aorty, tętnic wieńcowych i nerkowych. Szczury karmione DHA miały niższe skurczowe ciśnienie tętnicze. Zaobserwowano również mniejszą grubość ścian naczyń wieńcowych i aorty oraz niższą zawartość włókien sprężystych w porównaniu z kontrolą. Nadciśnienie jest związane z przerostem mięśni gładkich naczyń, co zwiększa grubość ścian tętnic. Jest to cecha przystosowawcza tętnic, ponieważ zwiększa ich wytrzymałość na wysokie ciśnienie. Dlatego, być może, to właśnie obniżenie ciśnienia tętniczego poskutkowało zmianami w strukturze ścian tętnic. Aldosteron ma bezpośredni wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń poprzez stymulowanie ich przerostu i proliferacji [14]. Powoduje również wzrost ciśnienia tętniczego krwi. DHA obniża poziom aldosteronu u szczurów z nadciśnieniem. Ponadto komórki nadnerczy tych szczurów produkują mniej aldosteronu in vitro w odpowiedzi na ANG II, ACTH i potas [15]. Możliwe jest, że DHA hamuje przerost naczyń spowodowany aldosteronem, wpływając na biosyntezę aldosteronu. Możliwe jest również inne rozwiązanie. Receptory dla mineralokortykoidów są obecne w komórkach śródbłonka i mięśniach gładkich [16]. DHA poprzez inkorporację do błon komórkowych śródbłonka zmienia jej skład lipidowy i płynność, czym może się przyczyniać do zmian receptorów błonowych oraz zmieniać interakcję hormonów z tymi receptorami. EPA i DHA wykazują inny wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i częstość skurczów serca. W podwójnie ślepej próbie otyłym mężczyznom ze średnio zaznaczoną hiperlipidemią podawano EPA i DHA lub placebo w dawce 4 g dziennie przez 6 tygodni. Suplementacja DHA zmniejszyła skurczowe ciśnienie krwi o 5,8 mmhg, zaś rozkurczowe o 3,3 mmhg. Zmniejszeniu uległa również częstość skurczów serca
348 Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 w porównaniu z kontrolą. EPA nie miał wpływu ani na ciśnienie tętnicze krwi, ani na częstość skurczów serca [17]. Podobne badanie wykonali naukowcy z Norwegii. Przeprowadzili randomizowaną, podwójnie ślepą próbę wśród zdrowych i niepalących mężczyzn. Podawano im codziennie 4 g DHA, EPA lub placebo. Podczas badania ciśnienie tętnicze nie zmieniło się. Częstość rytmu serca w grupie DHA zmalała, a w grupie przyjmującej EPA wzrosła w stosunku do kontroli [18]. Powyższe badania, mimo że dotyczyły takich samych dawek kwasów omega-3, dały odmienne wyniki. DHA obniżył ciśnienie krwi tylko w grupie, która miała zaburzenia lipidowe. W związku z tym podejrzewa się, że efekt hipotensyjny jest związany z wpływem DHA na gospodarkę lipidową. Według naukowców EPA i DHA mają również wpływ na elastyczność tętnic. Pacjentom z dyslipidemią podawano 3 g EPA, 3 g DHA lub placebo przez 7 tygodni [19]. Suplementacja EPA poprawiła elastyczność tętnic o 36%, a DHA o 27%. Obniżył się całkowity opór naczyniowy. Poprawa elastyczności tętnic była spowodowana wpływem kwasów omega-3 na funkcję śródbłonka i napięcie mięśni gładkich. Kolejne badanie przeprowadzono wśród otyłych pacjentów leczonych na nadciśnienie [20]. Dostawali oni codziennie przez 16 tygodni: rybny posiłek zawierający 3,65 g kwasów omega-3, posiłek niskokaloryczny, posiłek będący kombinacją tych dwóch zaleceń lub posiłek kontrolny. Ciśnienie skurczowe i rozkurczowe spadło o 6,0/3,0 mmhg po diecie rybnej, o 5,5/2,2 mmhg po diecie niskokalorycznej i o 13,0/9,3 mmhg po diecie rybnej z jednoczesnym ograniczeniem kalorii. Połączenie posiłków zawierających kwasy omega-3 i zmniejszoną ilość kalorii dało efekt addytywny. Był on na tyle duży, że zalecana dawka leków na nadciśnienie powinna ulec zmniejszeniu. Dieta rybna i niskokaloryczna zastosowane zarówno oddzielnie, jak i łącznie zmniejszyły częstość skurczów serca. Po diecie niskokalorycznej nastąpił spadek masy ciała średnio o 5,6 kg. Efekt hipotensyjny spowodowany działaniem kwasów omega-3 może zależeć od ich wpływu na naczynia: poprawy funkcji śródbłonka, zmniejszenia reaktywności mięśni gładkich naczyń, zwiększenia elastyczności tętnic. Wyniki z przeprowadzonych badań sugerują, że efekt hipotensyjny olejów rybich występuje tylko u pacjentów z wysokim ciśnieniem lub hipercholesterolemią, a nie u osób zdrowych bez zaburzeń lipidowych i z prawidłowym ciśnieniem. Obniżenie ciśnienia jest możliwe u osób z ciśnieniem prawidłowym, jeżeli jednocześnie występują zaburzenia lipidowe. Nasuwa to wniosek, że efekt hipotensyjny zależy od zmian w poziomie lipoprotein we krwi. Metaanaliza 31 badań wykazała, że średni spadek ciśnienia krwi spowodowany olejami rybimi wynosi 3,0/1,5 mmhg przy średniej dawce 4,8 g kwasów tłuszczowych omega-3 dziennie [21]. Przy większych dawkach obserwuje się większy efekt hipotensyjny. Przy dawkach mniejszych niż 3 g dziennie ciśnienie spada o 1,3/0,7 mmhg, przy dawkach 3,3 7 g dziennie o 2,9/1,6 mmhg, natomiast przy dawce 15 g dziennie o 8,1/5,8 mmhg. Zwiększeniu dawki kwasów omega-3 o 1 g towarzyszy spadek ciśnienia skurczowego krwi o 0,66 mmhg i rozkurczowego o 0,35 mmhg. Efekt zależny od dawki jest również widoczny dla każdego kwasu z osobna. Zwiększenie ilości EPA o 1 g powoduje spadek ciśnienia krwi o 0,93/0,53 mmhg, natomiast dla DHA spadek jest większy i wynosi 1,5/0,77 mmhg. Pełen efekt hipotensyjny uzyskuje się po 3 4 tygodniach suplementacji. W miarę wydłużania czasu leczenia efekt ten nie zmienia się już w znacznym stopniu. Pacjenci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi i poziomem cholesterolu nie reagują spadkiem ciśnienia krwi lub jest on niewielki i wynosi 0,4/0,7 mmhg przy średniej dawce kwasów omega-3 4,2 g dziennie. Średni spadek ciśnienia wśród osób z trwałym nadciśnieniem wyniósł 3,4/2,0 mmhg dla dawki 5,6 g kwasów omega-3 dziennie. Wśród osób z hipercholesterolemią zaobserwowano zmniejszenie ciśnienia o 4,4/1,1 mmhg dla dawki 4 g. Największy efekt hipotensyjny, chociaż nieistotny statystycznie, zaobserwowano u pacjentów cierpiących na choroby sercowo-naczyniowe. W tej grupie spadek ciśnienia wyniósł 6,3/2,9 mmhg, co sugeruje, że efekt hipotensyjny związany jest z obecnością miażdżycy. Nie zaobserwowano efektu zależnego od dawki ani wśród zdrowych pacjentów, ani wśród pacjentów z hipercholesterolemią. Jedynie u pacjentów z nadciśnieniem wzrost spożycia kwasów omega-3 o 1 g powodował spadek ciśnienia o 0,7/0,5 mmhg. Badania dowodzą, że za działanie hipotensyjne kwasów omega-3 odpowiada głównie DHA. Efekt hipotensyjny kwasów omega-3 jest związany z ich korzystnym oddziaływaniem na naczynia. Kwa-
Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 349 sy omega-3 zmieniają funkcjonowanie naczyń zarówno poprzez zwiększenie wydzielania NO, jak również poprzez modyfikację uwalniania ADP, produkcji wazoaktywnych prostanoidów (TXA 2, PGI 2 ) i prawdopodobnie EDHP. Inne korzyści płynące z suplementacji diety kwasami omega-3 mogą być związane z ich inkorporacją do błon komórkowych, przez co zmieniają fizykochemiczną strukturę błony i prowadzą do zmian w płynności, przepuszczalności i funkcjonowaniu białek błonowych. W konsekwencji prawdopodobnie wpływa to na aktywność enzymów, powinowactwo do receptorów i wydajność transportu komórkowego, włączając w to syntezę i uwalnianie NO. Kwasy omega-3 mogą wpływać na ciśnienie tętnicze krwi poprzez zmianę elastyczności tętnic, która jest ściśle związana z funkcjonowaniem śródbłonka. Badania potwierdziły również wpływ kwasów omega-3 na zmniejszenie częstości rytmu serca. Kwasy omega-3 poprzez inkorporację do komórek mięśnia sercowego zmieniają jego elektrofizjologiczne funkcje i w ten sposób zmniejszają podatność na migotanie komór. Mechanizm prawdopodobnie polega na bezpośrednim modulowaniu kanałów potasowych, sodowych i wapniowych [22]. Kwasy omega-3 zmniejszają przerost i zwłóknienie tkanek w układzie sercowo-naczyniowym. W ten sposób mogą hamować wystąpienie efektów ubocznych, jakie wywołuje ANG II, chroniąc mięśnie gładkie naczyń [23]. Z wyników przeprowadzonych badań wynika, że obecność zaburzeń lipidowych u pacjentów jest ściśle związana z efektywnością działania hipotensyjnego kwasów omega-3. Zmniejszenie stężenia VLDL we krwi może wpływać na poprawę funkcjonowania śródbłonka. Ponieważ zmiany w poziomie triglicerydów we krwi zależą w jednakowym stopniu od EPA i DHA, więc zmian w śródbłonku nie można przypisywać wyłącznie DHA. Małe, gęste LDL są bardziej wrażliwe na utlenianie niż duże LDL, a utlenione formy LDL pogarszają syntezę NO [24]. Tak więc zwiększenie rozmiarów cząsteczek LDL u pacjentów, którzy przyjmują DHA, może tłumaczyć poprawę reaktywności naczyń. Zwiększenie poziomu HDL może bezpośrednio poprawiać funkcjonowanie śródbłonka, jak również zabezpieczać LDL przed utlenieniem ze względu na właściwości antyoksydacyjne HDL [24]. DHA poprzez zmniejszenie uwalniania PDGF z płytek krwi zwiększa syntezę rozkurczającego naczynia NO w komórkach mięśni gładkich naczyń i tym samym usprawnia przepływ krwi przez naczynia i obniża ciśnienie tętnicze krwi. Piśmiennictwo: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Chin J.P.F., Gust A.P., Nestel P.J.,Dart A.M.: Marine oils dose-dependently inhibit vasoconstriction of forearm resistance vessels in humans. Hypertension 1993; 21: 22-28. Lorenz R., Spengler U., Fischer S., Duhm J., Weber P.C.: Platelet function, thromboxane formation and blood pressure control during supplementation of the western diet with cod liver oil. Circulation 1983; 67(3): 504-511. Mori T.A., Watts G.F., Burke V., Hilme E., Puddey I.B., Beilin L.J.: Differential effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation 2000; 102: 1264-1269. Hashimoto M., Shinozuka K., Gamoh S., Tanabe Y. et al.: The hypotensive effect of docosahexaenoic acid is associated with the enhanced release of ATP from the caudal artery of aged rats. J. Nutr. 1999; 129: 70-76. De Mey J.G., Vanhoutte P.M.: Role of the intima in cholinergic and purinergic relaxation of isolated canine femoral arteries. J. Physiol. (Lond.) 1981; 316: 347-355. Burnstock G.: Local control of blood pressure by purines. Blood Vessels 1987; 24: 156-160. Nishiye E., Chen G.F., Hirose T., Kuriyama H.: Mechanical and electrical properties of smooth muscle cells and their regulations by endothelium-derived factors in the guinea pig coronary artery. Jpn J.Pharmacol. 1990; 54: 391-405. Li J.M., Fenton R.A., Cutler B.S., Dobson J.G. Jr.: Adenosine enhances nitric oxide production by vascular endothelial cells. Am. J. Physiol. 1995; 269: C519-C523. Shinozuka K., Sedaa K.O., Bjur R.A., Westfall D.P.: Participation by purines in the modulation of norepinephrine release by methoxamine. Eur. J. Pharmacol. 1991; 192: 431-434. Shinozuka K., Hashimoto M., Masumura S., Bjur R.A., Westfall D.P., Hattori K.: In vitro studies of release of adenine nucleotides and adenosine from rat vascular endothelium in response to α 1 -adrenoceptor stimulation. Br. J. Pharmacol. 1994; 113: 1203-1208. Sedaa K.O., Bjur R.A., Shinozuka K., Westfall D.P.: Nerve and druginduced release of adenine nucleosides and nucleotides from rabbit aorta. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 252: 1060-1067. Slakey, L.L., Gordon, E.L.: A comparison of ectonucleotidase activities on vascular endothelial and smooth muscle cells. In: Biological Actions of Extracellular ATP. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990; 603: 366-379. Engler M.M., Engler M.B., Pierson D.M., Molteni L.B., Molteni A.: Effects of docosahexaenoic acid on vascular pathology and reactivity in hypertension. Experimental Biology and Medicine 2003; 228: 299-307. Hatakeyama H., Miyamori I., Fujita T., Takeda R., Yamamoto H.: Vascular aldosterone: biosynthesis and a link to angiotensin II-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J. Biol. Chem. 1994; 269: 24316 24320. Engler M.M., Engler M.B., Goodfriend T.L., Ball D.L., Yu Z., Su P., Kroetz D.L.: Docosahexaenoic acid is an antihypertensive nutrient which affects aldosterone production in SHR. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999; 221: 32 38. Lombes M., Oblin M.E., Gase J.M., Baulieu E.E., Forman N., Bonvalet J.P.: Immunohistochemical and biochemical evidence of a cardiovascular mineralocorticoid receptor. Circ. Res. 1992; 71: 503 510.
350 Mechanizm hipotensyjnego oddziaływania kwasów omega-3 17 18 19 20 21 22 23 24 Mori T.A., Bao D.Q., Burke V., Puddey I.B., Beilin L.J.: Docosahexaenoic acid but not eicosapentaenoic acid lowers ambulatory blood pressure and heart rate in humans. Hypertension 1999; 34: 253-260. Grimsgaard S., Bonaa K.H., Hansen J.B., Myhre E.S.P.: Effects of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hemodynamics in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1998; 68: 52-9. Nestel P., Shige H., Pomeroy S., Cehun M., Abbey M., Raederstorff D.: The n-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid increase systemic arterial compliance in humans. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76: 326-30. Bao D.Q., Mori T.A., Burke V., Puddey I.B., Beilin L.J.: Effects of dietary fish and weight reduction on ambulatory blood pressure in overweight hypertensives. Hypertension 1998; 32: 710-717. Morris M.C., Sacks F., Rosner B.: Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993; 88: 523-533. Kang J.X., Leaf A.: Antiarrythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation 1996; 94: 1774-1780. Kenny D., Warltier D.C., Pleuss J.A., Hoffman R.G., Goodfriend T.L., Egan B.M.: Effect of omega-3 fatty acids on the vascular response to angiotensin in normotensive men. Am. J. Cardiol. 1992; 70: 1347-1352. O Brien S.F., Watts G.F., Playford D.A. et al.: Low-density lipoprotein size, high-density lipoprotein concentration, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes. Diabet. Med. 1997; 14: 974-978. Adres autorek: Mgr Elwira Ambroziak, dr hab. n. med. Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska Katedra Farmakognozji i Molekuralnych Podstaw Fitoterapii Wydział Farmaceutyczny Akademii Medycznej 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1 e-mail: mkw@farm.amwaw.pl