Słowa kluczowe: simwastatyna, pacjenci wysokiego ryzyka, profil bezpieczeństwa, optymalna skuteczność

139 GERIATRIA 2011; 5: 139-154 Akademia Medycyny ARTYKUŁ POGLĄDOWY/REVIEW PAPER Otrzymano/Submitted: 28.05.2011 Zaakceptowano/Accepted: 11.06.2011 Simwastatyna statyną o optymalnym stosunku skuteczności i bezpieczeństwa dla pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego Simvastatin the statin with optimal efficacy and safety profile for patients at high cardiovascular risk Dariusz Kozłowski Klinika Kardiologii i Elektroterapii Serca, Gdański Uniwersytet Medyczny Streszczenie Dyslipidemia stanowi schorzenie często bezobjawowe, aczkolwiek o niezaprzeczalnym znaczeniu w etiopatogenezie jawnej klinicznie choroby wieńcowej lub choroby tętnic obwodowych. Lekami z wyboru w terapii mającej na celu normalizację stężenia cholesterolu LDL, jak rownież zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej są statyny. Stanowią one grupę inhibitorow reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A, kluczowego enzymu szlaku syntezy cholesterolu, prowadząc do zwiększenia liczby receptorow dla LDL, a tym samym spadku jego stężenia w osoczu. Statyny wpływają na zwiększenie produkcji tlenku azotu przez środbłonek naczyniowy, zmniejszają odkładanie się lipidow w ścianie tętnic, stabilizują istniejące blaszki miażdżycowe i przyczyniają się do ich regresji. Pacjenci z cukrzycą oraz zespołem metabolicznym stanowią grupę o szczególnie dużym ryzyku chorob sercowo-naczyniowych. Korzyści płynące z terapii statyną wśrod tych osob wydają się szczegolnie istotne. W niniejszym artykule przedstawiono analizę głównych wskazań dla simwastatyny, oceniając je pod kątem: 1) optymalnej skuteczności, 2) długoprofilowego bezpieczeństwa, 3) grupy pacjentów wysokiego ryzyka. Wspomniano o najnowszych badaniach dotyczących bezpieczeństwa, ze szczególnym uwzględnieniem działań ubocznych z zakresu układu mięśniowego i enzymatycznego wątroby. Geriatria 2011; 5: 139-154. Słowa kluczowe: simwastatyna, pacjenci wysokiego ryzyka, profil bezpieczeństwa, optymalna skuteczność Summary Dyslipidemia is commonly non-symptomatic disease, though it has got enormous influence on the clinically symptomatic coronary artery disease or peripheral atherosclerosis. The first choice drugs, in the therapy aiming in the LDL cholesterol level normalization, as well as decreasing the cardiovascular morbidity and mortality are, are statins. They act as the HMG-CoA reductase inhibitors, the key enzyme of the cholesterol synthesis, leading to increase of LDL receptor level and decrease of LDL plasma level. The statins cause endothelium NO synthesis increase, decrease lipid deposits in the artery wall, stabilize present atherosclerosis plaques and can cause their regression. The patients suffering from diabetes mellitus and metabolic syndrome are the group with an excessive high risk of cardiovascular diseases. The benefits from statin therapy seem to be significantly important. In this publication the main indications for the simvastatin therapy are presented taking into consideration 1) optimum efficacy 2) long-term safety profile 3) high-risk patients groups. The newest researches have been mentioned including muscle and liver side effects. Geriatria 2011; 5: 139-154. Keywords: simvastatin, high risk patients, optimal efficacy, long term safety 139

Wprowadzenie Rola statyn w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego Związek struktury profilu lipidowego osocza z ryzykiem sercowo-naczyniowym, w świetle współczesnej wiedzy nie budzi wątpliwości. Dane epidemiologiczne oraz kliniczne potwierdzają związek podwyższonego poziomu cholesterolu ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca [1-3]. W wielu badaniach, w tym MRFIT Screenees [4], udokumentowano wprost proporcjonalną, niemal liniową zależność śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca od stężenia cholesterolu w osoczu. W etiopatogenezie miażdżycy najistotniejszą rolę odgrywają podwyższone poziomy odpowiednich frakcji lipoprotein: cząstek LDL cholesterolu (szczególnie tzw. małe, gęste LDL ), a także obniżone poziomy cząstek HDL cholesterolu. Nieprawidłowości lipidogramu można skorygować najprościej poprzez zmianę stylu życia. Zmiana bowiem naszych codziennych zachowań, a przede wszystkim regularna aktywność fizyczna oraz modyfikacja diety, mają korzystne, aczkolwiek ograniczone działanie w zakresie normalizacji stężeń poszczególnych frakcji lipoprotein osocza. Większość chorych z dyslipidemią wymaga leczenia farmakologicznego. Występowanie hyperlipidemii w Polsce w świetle najnowszych badań Choroby układu krążenia stanowią nadal największe zagrożenia dla zdrowia i życia mieszkańców naszego globu. Z najnowszych dostępnych danych WHO wynika, że rokrocznie z powodu choroby niedokrwiennej serca umiera ponad 7,2 miliona kobiet i mężczyzn, zaś z powodu udarów mózgu ponad 5,5 miliona. Pocieszającym zjawiskiem na tym tle jest wyraźny spadek umieralności z powodu chorób układu krążenia obserwowany w niektórych krajach już z końcem lat 80. XX wieku. Polska przez długi czas należała, i dalej należy, do dość licznej grupy krajów Europy Środkowej i Wschodniej o wysokiej i stale rosnącej liczbie zgonów z powodu chorób układu krążenia. Mimo że liczba zgonów z powodu chorób odmiażdżycowych w Polsce stale obniża się (ok. 3-4 tys./rocznie), to jednak wskaźniki umieralności z powodu chorób serca ogółem stawiają nasz kraj ciągle w światowej czołówce [5]. Najnowsze dane WHO wskazują, że nadal zajmujemy miejsce w pierwszej dziesiątce światowych rankingów, jeśli chodzi o standaryzowane wskaźniki umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca, zawału serca, udarów mózgu oraz nagłych zgonów. Stąd skuteczna profilaktyka, leczenie i rehabilitacja chorób układu krążenia powinny być przedmiotem szczególnego zainteresowania lekarzy, tak rodzinnych, jak i specjalistów (kardiologów, hypertensjologów, neurologów). Skuteczność simwastatyny w leczeniu pacjentów wysokiego ryzyka Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca Jednym z najważniejszych, jeśli nie najważniejszym, badaniem obejmującym ocenę ryzyka wieńcowego u chorych z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca jest badanie HPS (Heart Protection Study) [6]. Badanie objęło bardzo dużą kohortę pacjentów, bo aż ponad 20 tysięcy osób. Wykazano w nim, że 5-letnie stosowanie simwastatyny zmniejszyło ryzyko zgonu i poważnych incydentów naczyniowych (rycina 1). Jako poważne określano ryzyko wystąpienia poważnego incydentu wieńcowego, udaru mózgu i innych incydentów naczyniowych. Dodatkowo stwierdzono, że korzyści wynikające ze stosowania simwastatyny w dawce 40 mg nie zależały od wyjściowych stężeń cholesterolu frakcji LDL. Jak ważne jest podawanie statyn chorym ze stabilną chorobą niedokrwienną serca pokazało kolejne badanie, porównujące terapię farmakologiczną i inwazyjną w leczeniu dławicy stabilnej. W badaniu COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) [7] w okresie kilkuletniej obserwacji nie odnotowano różnicy w częstości występowania zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zawału serca niezakończonego zgonem. Badanie COURAGE pokazało więc w oczywisty sposób, że podstawą leczenia jest intensywna, dobrze zaplano wana, przeprowadzona i systematycznie kontrolowana farmakoterapia. W badaniu tym bowiem porównano dwie grupy pacjentów: grupę leczoną angioplastyką wieńcową (PTCA) przy równoczesnym stosowaniu optymalnej farmakoterapii, z grupą leczoną tylko farmakologicznie. Jak widać, warunkiem powodzenia terapii było jej rygorystyczne przestrzeganie. Badanie udowodniło, że terapia intensywną, optymalną 40-miligramową dawką simwastatyny, jest tak samo skuteczna, jak postępowanie inwazyjne w stabilnej chorobie wieńcowej. W kolejnych latach ukazało się badanie o akronimie COURAGE-II, które miało sprawdzić wpływ stosowanej terapii na modyfikację czynników 140

SIMVASTATIN: CAUSE-SPECIFIC MORTALITY SIMVASTATIN: CAUSE-SPECIFIC MORTALITY Cause of STATIN PLACEBO Risk ratio and 95% CI death (10269) (10267) STATIN better STATIN worse CHD 577 701 Other vascular 214 242 ALL VASCULAR 791 943 (7.7%) (9.2%) Neoplastic 352 337 Respiratory 93 111 Other medical 76 91 Non-medical 16 21 ALL NON-VASCULAR 537 560 (5.2%) (5.5%) 17% SE 4.4 reduction (2P<0.0002) 5% SE 5.9 reduction ALL CAUSES 1328 1503 (12.9%) (14.6%) 12% SE 3.5 reduction (2P<0.001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Rycina 1. Redukcja ryzyka poważnych incydentów naczyniowych w badaniu HPS u chorych stosujących simwastatynę w dawce 40 mg [6] ryzyka [8]. Obserwacji poddano grupę 2287 pacjentów. Na początku badania grupy nie różniły się istotnie pod względem występowania czynników ryzyka. Stwierdzono, że zmniejszyła się liczba palaczy z 23% do 19% oraz osób, które zmniejszyły zapotrzebowanie kaloryczne o ponad 7% (zwiększono przyjmowanie WKT). Zwiększyła się też liczba pacjentów, którzy przyjmowali kwasy omega-3 z 46% do 80% (p < 0,001). Zwiększyła się też aktywność fizyczna pacjentów. Okazało się, że 66% pacjentów (wzrost z 58% istotne statystycznie (p < 0,001) zwiększyło swoją aktywność fizyczną o ponad 160 minut na tydzień. Kolejną dość istotną sprawą był BMI, który niestety wzrósł z 28,8 do 29,3 przy p < 0,001. W porówna niu z badaniem wyjściowym farmakologia była bardziej intensyfikowana i leczenie przeciwpłytkowe zwiększyło się o 9% (87% 96%), przyjmowanie beta-blokerów o 16% (wzrost z 69% do 85%), przyjmowanie blokerów układu RAA zwiększyło się bardzo znacznie, bo o 26% (46% 72%) i statyn najbardziej, bo o 29% (64% - 93%). W analizie parametrów hemodynamicznych u chorych stwierdzono obniżenie się skurczowego ciśnienia tętni czego średnio ze 131 ± 0,49 mmhg do 123 ± 0,88 mmhg. Również obniżył się, istotnie statystycznie, poziom LDL ze 101 ± 0,83 mg/dl do 72 ± 0,88 mg/dl. Autorzy wysnuli więc wniosek, że prewencja wtórna w obydwu grupach pacjentów prowadzona zarówno przez lekarzy, jak i pie lęgniarki powodowała znaczącą poprawę czynników ryzyka. Oznacza to, że optymalna farmakoterapia, która wynikła z badania COURAGE stanowi współcześnie efektywny i bardzo skuteczny model prewencji wtórnej wśród pacjentów z przewlekłą choroba niedokrwienną serca (rycina 2) [8]. Pacjenci z nadciśnieniem W jednym z podstawowych badań dotyczących wpływu chorych z nadciśnieniem, u których zastosowano statyny jest LEABP (Lowering of elevated ambulatory blood pressure by HMG-CoA reductase inhibitors) [9]. W badaniu tym oceniano wpływ leczenia statynami na ciśnienie tętnicze u osób z nadciśnieniem oraz z prawidłowym ciśnieniem krwi. Badacze losowo stoso wali 141

Badanie COURAGE Rycina 2. Zmiany czynników ryzyka w obydwu grupach badanych na terapii kontynuowanej z badania Courage (simwastatyna lub simwastatyna + ezetimib) [8] simwastatynę w dawce 10-20 mg/dobę, prawastatynę w dawce 10-20 mg/dobę lub atorwastatynę w dawce 5-10 mg/dobę. U osób z hiperlipidemią zaobserwowano istotne obniżenie skurczowego (RRsk) i rozkurczowego (RRrozk) ciśnie nia tętniczego. Tak się działo w grupie chorych na nadciśnienie tętnicze, natomiast nie uzyskano takiego efektu u osób normotensyjnych. Okazało się ponadto, że efekt hipotensyjny nie był związany z wielkością obniżenia stężenia cholesterolu z surowicy. Badanie stanowiło dowód, że statyny oprócz działania hypolipemizującego mają działanie hipotensyjne. W podobnym do powyższego badaniu, ale porównującym terapię statyną (simwastatyna 20 mg/dobę i prawastatyną 40 mg/dobę) z placebo (chorzy z poziomem LDL 115-190 mg/dl), stwierdzono, że pod wpływem aktywnego leczenia doszło do istotnego obniżenia ciś nienia tętniczego już po pierwszym miesiącu leczenia. Maksymalną redukcję osiągnięto po 6 miesiącach z tendencją do dalszej redukcji po 8 miesiącach terapii statynowej. W innym badaniu o akronimie BHS (Brisighella Heart Study) [10] - obserwowano duże zmniejszenie ciśnienia tętniczego, szczególnie u osób leczonych simwastatyną (obniżenie o 13% skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z 10% u osób leczonych in nymi lekami hipolipemizującymi: cholestyraminą, gemfibrozylem). Dość ważne zagadnienie w leczeniu nadciśnienia tętniczego stanowi funkcja nerek. Podawanie simwastatyny w dawce 20 mg po 10 miesiącach istotnie obniżyło RRrozk a zarazem wydalanie z moczem markerów nefropatii (albuminy, glikozaminoglikany). Rolę statyn u osób z nadciśnieniem tętniczym wykazano również w wielu dużych próbach klinicznych, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej. W naj większym badaniu klinicznym z randomizacją Heart Protection Study (HPS) - podawanie simwastatyny pacjentom z rozpoznaną chorobą układu krążenia istotnie zmniejszało częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych w porównaniu z podawa niem placebo [6]. Okazało się, że efekty te były także obserwowane w podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od rodzaju leczenia hipotensyjnego. Dodatkowo potwierdzono, że dołączenie statyny do ACE-inhibitora powoduje uzyskanie lepszych wyników, aniżeli przy stosowaniu każdego leku oddzielnie. Wynika to z wybitnego wzrostu stężenia aldosteronu, który koreluje ze wzrostem stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Dlatego połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny ze statyną jest tak pożądane. Dlaczego stosowanie statyn u chorych z nadciśnieniem ma tak niepodważalną pozycję? Kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego odgrywa bowiem angiotensyna II [11]. Stymuluje ona skurcz mięśni gładkich naczyń, wydzielanie aldosteronu z warstwy korowej nadnerczy i zwiększoną absorpcję sodu. Dodatkowo wywołuje stymu lację prozapalnych mediatorów i generowanie aktywnych form tlenu, które odgrywają istotną rolę w inaktywacji NO [12]. Statyny 142

hamują czynnościowe i strukturalne komponenty procesu zapalnego poprawiając funkcję śródbłonka naczyniowego. Wpływają pozytywnie na procesy krzepnięcia i fibrynolizy, zmniejszają wytwarzanie cytokin zapal nych i reaktywnych form tlenu oraz gęstości receptorów dla angiotensyny i endoteliny, hamują proliferację mięśni gładkich i ich przerost. Dlatego leczenie statynami zwiększa syntezę NO i z jednej strony powoduje zmniejszenie wrażliwości LDL-C na oksydację, a z drugiej - na hamowanie migracji makrofagów i proliferacji komórek mięśni gładkich. Należy dodatkowo nadmienić, że leczenie simwastatyną przez okres 6 tygodni istotnie zmniejszało tak że ekspresję P-selektyny płytek krwi i ich agregację, natomiast w drugim tygodniu po zaprzestaniu stosowania simwastatyny wzrastała aktywacja płytek wraz ze wzrostem stężenia LDL-C [13]. W innym badaniu simwastaty na stosowana u chorych z hiperlipidemią istotnie zmniejszała stężenie CRP i interleukiny 1 w porównaniu z grupą chorych leczonych jedynie kwasem acety losalicylowym. Pacjenci z cukrzycą Wybór odpowiedniego leku hypolipemizującego jest bardzo istotny również w cukrzycy. Pomoc w tym zakresie może dać analiza opublikowanej niedawno deklaracji sopockiej [14]. Jest to krótki dokument polskiej grupy roboczej ekspertów ds. hyperlipidemii wzmocniony przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo- Naczyniowej PTK. W świetle tej deklaracji alternatywną metodą osiągania celów terapeutycznych w zakresie docelowych stężeń LDL-cholesterolu, poza stosowaniem statyn silniejszych pod względem hipolipemizującym i w większych dawkach, niż praktykowane obecnie, może być dołączenie do statyny selektywnego inhibitora wchłaniania cholesterolu ezetimibu. W cukrzycy mamy do czynienia z różnymi zaburzeniami profilu lipidowego [15]. Cechą charakterystyczną jest nieznaczne podwyższenie poziomu LDL-cholesterolu, niskie stężenie HDL-cholesterolu, wysoki poziom trójglicerydów oraz powstawanie odgrywających negatywną rolę małych, gęstych cząstek LDL-cholesterolu. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę obejmują dodatkowo podwyższenie poziomu apolipoproteiny B, a co za tym idzie innych silnie aterogennych lipoprotein, jak IDL i VLDL. Taki cukrzycowy profil lipidowy nosi nazwę aterogennej dyslipidemii [16]. Małe gęste cząstki LDL ulegają szybszej oksydacji, zaś przewaga małych gęstych HDL cechuje przyspieszony katabolizm, wzrost stopnia glikacji a w końcu upośledzone usuwanie cholesterolu z komórek (głównie ściany naczyniowej) [17]. Zbyt rzadko przeprowadza się kontrolne badania lipidogramu w tym kierunku, jak i ogranicza się oznaczanie poszczególnych frakcji cholesterolu. Coraz więcej danych przemawia za celowością poszerzenia w przyszłości badania lipidowego o oznaczanie stężeń IDL, VLDL czy apolipoproteiny B i A [18]. Podstawowym badaniem z simwastatyną w cukrzycy jest Heart Protection Study (HPS) [6]. W badaniu tym wyodrębniono również grupę pacjentów z cukrzycą, która liczyła 5963 chorych. Podawanie simwastatyny (40 mg) istotnie zmniejszyło liczbę poważnych incydentów naczyniowych o 22%, in cydentów wieńcowych o 27%, zawałów serca bez zgonów o 37%, zgonów wieńcowych o 20% i udarów mózgu o 25%. Jeszcze większe korzyści odno towano w grupie 2912 chorych na cukrzycę bez współistniejących chorób ser cowo-naczyniowych w momencie włączenia do badania. W tej podgrupie po 5 latach leczenia redukcja wynosiła 33% dla występo wania incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Co więcej, powyższe korzyści nie zależały od wyjściowych wartości lipidogramu, czasu trwania cukrzycy i jej wyrównania (wyjściowego stężenia hemoglobiny glikowanej, HbA lc ), jak również od wieku, płci, poziomu kreaty niny, wskaźnika masy ciała, obwodu brzucha, leczenia nadciśnienia tętniczego oraz od uzyskanej redukcji stężenia cholesterolu LDL. Oczywiście przy bardzo dużych zaburzeniach lipidowych sama monoterpia statyną może być niewystarczająca. Dlatego też, aby uzyskać docelowe wartości działania hypolipemizującego (nawet u 85% chorych) należy wdrożyć leczenie skojarzone. Zaletą jest również to, że można wówczas stosować mniejsze dawki statyn redukując w ten sposób działania niepożądane. Najlepszą zresztą opcją terapeutyczną jest zastosowanie simwastatyny z ezetimibem w jednej tabletce ale połączenie takie na razie nie jest dostępne na rynku polskim. Przykładowe łączenie statyn z innymi lekami hypolipemizującymi, cytując za Deklaracją Sopocką, przedstawiono na rycinie 3 [14]. Jak wynika z powyższej tabeli, statyny można łączyć z fibratami (prawastatyna + fenofibrat), ezytimibem (simwastatyna + ezetimib), kwasem nikotynowym (simwastatyna + kwas nikotynowy). Wybór odpowiedniego leku należy oczywiście do lekarza i powinien być 143

STATYNA FIBRAT (fenofibrat) EZETIMIB Kwas nikotynowy Kwasy omega-3 EZETIMIB / kwas nikotynowy Połączenie trójlekowe o szczególnie korzystnym wpływie na podwyższanie subfrakcji HDL-cholesterolu: HDL2a, HDL2b, HDL3a STATYNY Możliwość dodatkowych korzyści przy terapii skojarzonej w określonej subpopulacji osób dyslipidemia mieszana, dyslipidemia aterogenna (badanie AC- CORD LIPID) Korzyści terapeutyczne w grupie osób z przewlekłą choroba nerek (SHARP); bardziej skuteczne obniżanie LDLcholesterolu stosować w razie niemożności uzyskania docelowych wartości LDL-cholesterolu w monoterapii statyną (brak badań w prewencji wtórnej) Potencjalnie korzystne efekty przeciwmiażdżycowe silne podwyższanie HDL-cholesterolu i obniżanie triglicerydów (ARBITER 6-HALTS) Pacjenci po zawale serca z towarzyszącą hipertriglicerydmią lub chorzy z kardiomiopatią niedokrwienną, wskazaniami do przyjmowania statyn i cechami objawowej niewydolności serca Rycina 3. Zasady łączenia statyn z innymi lekami (wg deklaracji sopockiej, Choroby Serca i Naczyń 2011; 8: 1-4) zaakceptowany przez pacjenta. Dołączenie ezetimibu do statyny powoduje dodatkowe zmniejszenie LDLcholesterolu o ok. 20-40%, stężenie trójglicerydów 42-56%, zaś podwyższenie HDL-cholesterolu 17-25% (zwłaszcza cząstek HDL-2, które wykazują największe powinowactwo do receptorów HDL i przez to są najbardziej aktywne w usuwaniu nadmiaru cholesterolu) [14]. Należy dodać, że pojawiły się też nowe leki hypolipemizujące, które rozszerzą w przyszłości magazyn środków farmaceutycznych do walki z dyslipidemią, a dołączone do już stosowanych schematów farmakoterapii, ugruntują paradygmat leczenia skojarzonego. Pacjenci z migotaniem przedsionków Ostatnie dziesięciolecie przyniosło wiele rozstrzygających badań na temat migotania przedsionków (AF) i hyperlipidemii [19]. Przeprowadzono bowiem dwa duże randomizowane badania z zastosowaniem simwastatyny i atorwastatyny u chorych z migotaniem przedsionków. Migotanie przedsionków jest arytmią o złożonej patogenezie, a markery zapalne są niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia AF [20]. Dlatego też terapia prowadząca do osłabienia aktywacji zapalnej - zmniejsza ryzyko wystąpienia nawrotu AF [21]. Powszechnie zaś wiadomo, że statyny zmniejszają stężenie cytokin prozapalnych i ich re ceptorów, białka C-reaktywnego (CRP), stężenie tromboksanu A 2 (TXA 2 ), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF), kompleksów trombina-antytrombina III, a także selektyny P, selektyny L i cząsteczki adhezji międzykomórkowej typu l (ang. intercellular adhesion molecule-1 - ICAM-1) [20-22]. Statyny także przez dobrze udokumentowane działanie antymiażdżycowe mogą wywierać efekt protekcyjny w stosunku do AF. Dodatkowo liczą się pewne mechanizmy działania lipidowego (obniżenie poziomu oksydowanych cząstek LDL, obniżenie stężenia angiotensyny II i całości układu RAA, obniżenie stopnia włóknienia) i pozalipidowego (np. aktywacji przywspółczulnej). Dlatego działania statyn wiążą się z ich potencjalnym bezpośrednim działaniem antyarytmicznym. Wielokierunkowość działań statyn przedstawiono na rycinie 4. Statyny w migotaniu przedsionków dodatkowo modulują zaburzenia repolaryzacji przedsionka, hamują remodeling przedsionka lewego. Ponadto mają działanie antyzapalne i antyproliferacyjne oraz antyoksydacyjne. Jednym z najważniejszych badań dotyczących stosowania statyn u chorych z AF była próba DREAF (Dose-related effect of statins on atrial 144

fibrillation after cardiac surgery), którą prze prowadzili Kourliouros A i wsp., oceniając skuteczność leczenia statynami (simwastatyną i atorwastatyną) w okresie przedoperacyjnym w zapobieganiu pooperacyjnemu AF u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych (włączono 623 chorych) [23]. Migotanie przedsionków wystąpiło w okresie pooperacyjnym u 27,1% pacjentów leczonych statyną przed operacją w porównaniu z 38,3% pacjentów, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (p = 0,004). Podawanie statyny w okresie przedoperacyjnym wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia, ale redukcja ta była dawkozależna. Najlepsze efekty osiągano przy dawkach 40 mg simwastatyny (najlepszy wynik) i tyleż samo atorwastatyny. Natomiast żadnych różnic nie obserwowano przy stosowaniu dawek 10 mg obydwu statyn. Należy jeszcze raz podkreślić, że niskie dawki statyn nie zmniejszały istotnie liczby napadów migotania przedsionków, a dopiero dawki większe (np. dla simwastatyny 40 mg). Jest to zgodne z innymi wynikami badań, bowiem właśnie taka dawka daje największe korzyści kliniczne w zakresie innych istotnych punktów końcowych. Przedstawione powyżej wyniki badań znalazły swoje odbicie w najnowszych standardach postępowania z chorymi z migotaniem przedsionków. Są to tzw. zalecenia upstream therapy, czyli terapii uzupełniającej. Nawet jeśli chory nie ma strukturalnej choroby serca, albo jest ona minimalna, to celem zapobiegania powikłaniom w przyszłości powinno się rozważyć stosowanie terapii uzupełniającej [24]. Pacjenci z udarem mózgu Udary mózgu stanowią trzecią przyczynę zgonów pod względem częstości a pierwszą, jeśli chodzi o niepełnosprawność u ludzi powyżej 40 roku życia. W krajach wysoko uprzemysłowionych współczynniki zapadalności i umieralności znacznie się obniżyły. Niestety, w Polsce, jeśli pierwsze ze współczynników spadły, to wskaźnik umieralności pozostaje na wysokim poziomie (80/100 tys./rok) i stale rośnie. Czynniki ryzyka udaru mózgu są właściwie podobne jak w chorobach układu krążenia: wiek (ryzyko rośnie dwukrotnie na każde 10 lat > 50 r.ż.), płeć (męska), choroby serca (migotanie przedsionków, zapalenie wsierdzia, stenoza mitralna, rozległy zawał serca), palenie papierosów, cukrzyca, bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej i nadciśnienie tętnicze (predysponuje głównie do udarów krwotocznego i zatokowego) [25]. Jak z powyższego Poprawa czynności śródbłonka (wpływ na syntezę tlenku azotu) Ograniczenie odczynu zapalnego w ścianie naczyń (wpływ na CRP, cytokiny zapalne) Statyny Stabilizacja blaszki miażdżycowej (zmniejszenie zawartości lipidów i makrofagów w naczyniu) Efekt p-zakrzepowy (hamowanie agregacji płytek) Zmniejszenie stresu oksydacyjnego (hamowanie utleniania LDL, inaktywacja wolnych rodników tlenowych) Efekt profibrynolityczny (zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu) Rycina 4. Plejotropowe działanie statyn (źródło: Banach M, Filipiak KJ, Opolski G. red. Aktualny stan wiedzy na temat statyn) 145

wynika, hyperlipidemia nie jest osobnym, silnym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego. Nasilenie jednak zmian miażdżycowych w tętnicach domózgowych jest zależne od tych samych czynników co miażdżyca tętnic wieńcowych, czyli podwyż szonego stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz niskiego stęże nia frakcji HDL. W przypadku udaru mózgu rola hipercholesterolemii i dyslipidemii jako czynnika ryzyka, zarówno udaru niedokrwiennego, jak i krwotocznego, jest nadal przedmiotem dyskusji. Mimo że wykazano ponad wszelką wątpliwość kluczową rolę miażdżycy w patogenezie udaru mózgu, to jednak dane epidemiologiczne z badań klinicznych i wyniki metaanaliz nie potwier dzają jednoznacznie istnienia wyraźnego związku między zaburzeniami lipidowymi a ryzykiem udaru [26]. Dlatego nie znalazła się ona jako czynnik ryzyka. Zastosowanie statyn opiera się jednak głównie na pozalipidowych mechanizmach działania i to działania neuroprotekcyjnego (stabilizacja blaszki w naczyniu mózgowym, poprawa funkcji śródbłonka naczyniowego, hamowanie procesów zapalnych, wpływ na procesy krzepnięcia krwi). Statyny poprawiają przepływ mózgowy i redukują obszar martwicy niedokrwiennej o ok. 30%. Zmniejszają deficyt neurologiczny, a dotyczy to zwłaszcza obszaru sąsiadującego z ogniskiem martwicy (tzw. penumbry) (rycina 5) [27]. W przeprowadzonych badaniach okazało się, że statyny zmniejszają ryzyko udaru mózgu zarówno u pacjentów z podwyższonym, jak i z prawidłowym poziomem cholesterolu LDL. Tak było zarówno w badaniu z prawastatyną (LIPID), jak i simwastatyną (4S, HPS) czy atorwastatyną (MIRACL). Ważnym efektem leczenia simwastatyną w badaniu 4S było nie tylko obniżenie wskaźników lipidogramu, ale przede wszystkim obniżenie śmiertelności [28]. Odnotowano obniżenie śmiertelności ogólnej o 30%, a śmiertelność z powodu choroby wieńcowej uległa obniżeniu o 42% (p = 0,00001). Jak podają autorzy, oznacza to tylko 11 zgonów w grupie otrzymującej simwastatynę i aż 189 zgonów w grupie placebo. Ryzyko zawałów serca w grupie otrzymującej simwastatynę uległa obniżeniu o 37% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Poza redukcją powikłań kardiologicznych odnotowano także obniżenie zagrożenia udarem mózgu. W grupie otrzymującej simwastatynę stwierdzono obniżenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 28% (p = 0,033) (rycina 6). W bada niu HPS (ang. Heart Protection Study) stosowanie simwastatyny u chorych na cukrzycę zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 28% i to niezależnie od współwystępującej choroby naczyniowej, typu i czasu trwania cukrzycy lub stopnia skutecznej kontroli glikemii [29]. Simwastatyna stosowana u chorych z wywiadami zaburzeń krążenia mózgo wego dodatkowo zmniejszała ryzyko ostrych zespołów wieńcowych. W badaniu HPS zmniejsze nie częstości występowania udaru mózgu u osób leczonych simwastatyną było znamienne nawet w grupie ze stężeniem cholesterolu-ldl w surowicy < 116 mg/dl lub stężeniem cholesterolu całkowitego < 193 mg/dl. Ochronne działanie statyn na ryzyko udaru mózgu, niezależne od reduk cji stężenia cholesterolu, potwierdziły także wyniki badania z atorwastatyną (MIRACL) [30]. Do tego badania włączono ponad 3000 osób z niestabilną chorobą niedokrwienną serca lub zawałem serca bez załamka Q. W ciągu 24-96 godz. od początku choroby rozpoczęły one przyjmowanie Rycina 5. Wpływ simwastatyny na poprawę przepływu mózgowego podczas udaru niedokrwiennego mózgu (źródło: M. Endres, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2005: 25: 1093-1110) 146

atorwastatyny (80 mg/dobę) lub placebo. Leczenie takie okazało się korzystne nie tylko w kontekście choroby podstawowej, ale wykazano też, że liczba udarów mózgu w grupie leczonej statyną była statystycznie mniejsza (12 w grupie atorwastatyny i 24 w gru pie placebo). Dlatego stosowanie statyn jest bezwzględnie zalecane w prewencji wtórnej udarów mózgu. Zbiorczy wykres dotyczący działań statyn na tym polu przedstawia rycina 7. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie pacjentów starszych i w podeszłym wieku stanowi nowe wyzwanie dla kardiologów. Osoby te będąc w grupie o najwyższym ryzyku wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego mogą odnieść najlepsze korzyści z leczenia hypolipemizującego. Wynika to z faktu, że wpływ leków na obniżenie ryzyka sercowo-naczyniowego jest tym większy, im większe ryzyko wyjściowe incydentu. A przecież pacjent starszy to chory z grupy najwyższego ryzyka. Mimo tak niekorzystnych trendów, związanych z niską przeżywalnością w tej specyficznej pod względem wieku grupie, otrzymują leczenie znacznie gorsze niż młodsze grupy wiekowe. To zjawisko, w którym chorzy młodzi są lepiej leczeni niż starsi nosi nazwę paradoksu terapeutycznego. Ten paradoks dotyczy właściwie tylko ludzi starszych i szczególnie stosowania statyn. Opublikowane dane informują nas, że grupy osób > 66 r.ż. są zazwyczaj leczone prawidłowo tylko w 19% (młodsi w 34%). Głównym powodem takiego stanu rzeczy jest nieprzepisywanie statyn z powodu braku wskazań (wg lekarzy), braku wykonanego lipidogramu oraz braku dobrze zebranego wywiadu (np. dotyczącego wcześniej przebytego zawału serca). Dlatego dość przełomowe są (chociaż właściwie należałoby powiedzieć - były) badania HPS (simwastatyna) i PROSPER (prawastatyna). W 2002 roku opublikowano wyniki prospektywnego badania HPS, oceniającego leczenie simwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu z placebo [6]. Do badania włączono 20 536 pacjentów obciążonych dużym ryzykiem wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego. Jednym z założeń badania była ocena wpływu simwastatyny na ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u ludzi starszych. Wśród wszystkich włączonych pacjentów 10 697 było w wieku > 65 lat, a wśród nich 5806 pacjentów miało > 70 lat. Po 5 latach stosowania simwastatyny okazało się, że w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, osoby starsze odniosły podobne korzyści, jak młodsi badani, a zmniejszenie ryzyka zgonu wynosiło aż 24%. Także w grupie pacjentów podeszłych - w przedziale wiekowym 75-80 lat w momencie włączenia do badania (1263 osoby) - obserwowano istotną statystycznie różnicę w częstości występowania incydentów sercowo-na- 7 6 5 Logrank p<0.0001 PLACEBO Ryzyko udaru mózgu 4 3 2 1 0 Lata obserwacji SIMWASTATYNA 40 mg 0 1 2 3 4 5 6 Rycina 6. Wpływ podawania statyn na udary niedokrwienne mózgu (źródło: HPS Study. Lancet 2004;363: 757-767) 147

Rycina 7. Wpływ podawania statyn na udary niedokrwienne mózgu (źródło: HPS Study. Lancet 2004;363: 757-767) czyniowych (23,1% - leczeni simwastatyną vs 32,3% - leczeni placebo, p = 0,0002). W badaniu PROSPER oraz HPS grupy pacjentów w wieku > 70. roku ży cia miały zbliżoną liczebność (5804 vs 5806). Uzyskane efekty leczenia w badaniu HPS były nieco lepsze - zmniejszenie ryzyka incydentów na czyniowych (wieńcowych i mózgowych łącznie) wynosiło 24%, podczas gdy w badaniu PROSPER - 13% [31]. Ponadto stwierdzono zmniejszenie ryzyka uda ru niedokrwiennego mózgu w czasie terapii simwastatyną o 29%, podczas gdy w drugim badaniu nie obserwowano wpływu leczenia prawastatyną na występowanie udaru mózgu (jako przyczynę braku za leżności badacze wskazywali tu niedostateczną siłę statystyczną oraz zbyt krótki okres obserwacji dla redukcji ryzyka wystąpienia udaru). Także w badaniu TNT (atorwastatyna) była grupa osób w podeszłym wieku (65-75 lat, 38% wszystkich osób badanych). Wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego stwierdzono u 10% starszych pacjentów przyjmujących 80 mg atorwastatynę, a 12% w dawce 10 mg/dobę. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka w tej grupie było na poziomie 2,3%, a względnego 19%. Pacjenci z jawną blaszką miażdżycową Na podstawie dzisiejszej wiedzy można stwierdzić, że zastosowanie mają trzy badania dotyczące powyższego problemu. Najwcześniejsze z nich dotyczyło simwastatyny, a następnie atorwastatyny i rosuwastatyny. Pierwsza z wymienionych statyn określała zmianę wielkości blaszki w naczyniach szyjnych i tętnicy głównej a także w naczyniach wieńcowych, następne tylko w naczyniach wieńcowych. W badaniu SIMREAL (Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions: two years follow-up by high-resolution noninvasive magnetic resonance imaging) w 2-letniej obserwacji pacjentów z LDL-C >130 mg/dl oraz miażdżycą tętnic szyjnych i aorty piersiowej podawanie simwastatyny w sposób istotny wpływało na redukcję maksymalnej grubości ściany naczy nia [31]. Po pierwszym roku leczenia była to zmiana 10% w aorcie i 8% w tętnicach szyjnych. Redukcja była jeszcze bardziej wyraźna po 2-letnim okresie leczenia simwastatyną - 16% w aorcie i 19% w tętnicach szyjnych. Największe znaczenie kliniczne miało jednak później obserwowane powiększenie się światła badanych naczyń: po 18 i 24 miesiącach. W tętnicy głównej światło poszerzyło się o 5-6, a w tętnicach szyjnych o 4-5%. Dane te wskazują na istotny wpływ leczenia simwastatyną na regresję zmian miażdżycowych pod warunkiem, że jest ono prowadzone długotrwale. O ile najwcześniejsze efekty pojawiają się już po 12 miesiącach, to regresja ta postępuje przez co najmniej kolejnych 12 miesięcy, prowadząc do zwiększenia światła naczynia (rycina 8). 148

Simwastatyna skuteczna i bezpieczna w skojarzeniu Rycina 8. Zmiana światłą naczynia pod wpływem terapii simwastatyną w dawce 40 mg - porównaniu wielkości naczynia początkowej (baseline) i końcowej (24 Mo) (źródło: Corti, et al. Circulation 2002;106:2883-8) W innych simwastatynowym badaniu przeprowadzonym przez Jensena i wsp. na 40 mężczyznach ze stabilną chorobą wieńcową wykazano, że stosując 40 mg leku i dietę zmniejszono blaszki miażdżycowe. Analizowano dwa parametry: błonę elastyczną zewnętrzną (EEM - external elastic membrane) oraz sumę wielkości blaszki i błony środkowej (P+M - plaque plus media) [32]. Stwierdzono, że po roku wielkość blaszki miażdżycowej wraz z błoną środkową naczynia zmniejszyła się istotnie statystycznie o 6.3% (p = 0.002) a objętość samej błony elastycznej zewnętrznej o 1.8%. Zmiany te przedstawia rycina 9. Skojarzenie simwastatyna i ezetimib W praktyce klinicznej nierzadkie są przypadki, gdy nie można uzyskać docelowych wartości LDL cholesterolu stosując maksymalne, dobrze tolerowane dawki statyn. Rozwiązaniem w takich przypadkach mogłoby być równoległe zastosowanie innego preparatu obniżającego poziom cholesterolu, ale w oparciu o odmienny mechanizm metaboliczny [33]. Takim lekiem może być ezetimib, inhibitor jelitowej absorpcji cholesterolu pokarmowego. Jedne z najświeższych wyników skojarzonego stosowania statyny i ezetimibu u chorych z hipercholesterolemią i cukrzycą ukazały się w 2010 roku. Bardini i wsp. przedstawili wyniki 6-tygodniowej terapii skojarzonej przy użyciu 10 mg ezetimibu i 20 mg simwastatyny w porównaniu z 40 mg simwastatyny [34]. Uzyskali wyraźniejszą redukcję stężenia LDL-C (-32.2% vs 20.8%, p < 0.01) i cholesterolu całkowietgo (-20.6% vs -13.2%, p < 0.01) z podobną dobrą tolerancją terapii, jak w obydwu grupach. Kolejnym, opublikowanym niedawno badaniem jest badanie SHARP. Badanie objęło 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Wykazano w nim, że zastosowanie terapii skojarzonej przyczyniło się do istotnej 17% redukcji poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, udarów niedokrwiennych i mniejszej liczby zawałów serca i zgonów z powodu choroby wieńcowej. Podsumowując, okazało się, że takie połączenie dwóch leków o innym mechanizmie działania daje Rycina 9. Plejotropowe działanie simwastatyny w aspekcie regresji blaszki miażdżycowej w naczyniu wieńcowym (źródło: Jensen i wsp. Circulation 2004; 110: 265-270) 149

większą skuteczność w wyniku działania synergistycznego. Wszystkie badania wykazały, że skojarzone połączenie statyny z ezetimibem jest skuteczniejsze, niż stosowanie maksymalnych dawek statyn, które często dają działania niepożądane. Takie połączenie jest więc połączeniem bezpiecznym, ponieważ można zastosować optymalną, dobrze tolerowaną dawkę statyny. Skojarzenie simwastatyna i fenofibrat Już w 2005 roku ukazała się metaanaliza randomizowanych, czyli zgodnych z obowiązującymi zasadami EBM, badań klinicznych, która wykazała, że redukcja poziomu LDL-C powoduje zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zmniejsza ryzyko incydentów wieńcowych o 25-35%, a śmiertelności całkowitej o 22-30% [29]. Pierwszoplanowym celem w leczeniu hiper- i dyslipidemii jest normalizacja poziomu LDL-C, gdzie leczeniem z wyboru już od dość dawna pozostaje stosowanie statyn. Jednak nie u wszystkich osób udaje się osiągnąć docelowe wartości wyrównania parametrów lipidowych, dotyczy to w znacznej mierze osób z grup najwyższego i wysokiego ryzyka sercowonaczyniowego, a stosowanie najwyższych dawek statyn może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych. Dla sporej grupy pacjentów, w tym z zespołem metabolicznym, u których główną patogenną role odgrywa tzw. dyslipidemia aterogenna ( TG, HDL, LDL), aby osiągnąć korzyści terapeutyczne należy zastosować wzmocnione leczenie za pomocą terapii skojarzonej. Na przestrzeni lat te zmieniały się, aby w końcu przybrać obecnie formę przedstawioną na rycinie 10, gdzie zaprezentowane są kryteria roz- poznawcze dwóch Towarzystw Naukowych: amerykańskiego (ATP) i diabetologicznego (IGF). Po ustaleniu rozpoznania należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące aterogennej dyslipidemii mówią, że jest ona charakterystyczna dla cukrzycy i zespołu metabolicznego (rycina 10) [35]. Oprócz tego, u chorych istnieje duże ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych. Dlatego też należy włączyć statynę dla osiągnięcia docelowego LDL-C a dodatkowo fibrat, celem modyfikacji poziomu trójglicerydów. Samodzielnie fibrat można włączyć w monoterapii, jeśli wyjściowy poziom LDL-C ma wartość docelową. Inną możliwością jest włączenie kwasu nikotynowego w monoterapii, jeśli stwierdza się łagodną postać hyperlipoproteinemii. Ostatnią możliwością jest leczenie skojarzone statyna + fibrat (lub kwas nikotynowy). Dodanie fibratu lub kwasu nikotynowego do statyny ma na celu redukcję ryzyka rezydualnego związanego z HDL-C i TG. Jest to ryzyko, które pozostaje u chorych pomimo stosowania prozdrowotnego trybu życia oraz leków hypolipemizujących. Kształtuje się ono na poziomie 2-3%. Dlatego tak ważne jest leczenie skojarzone, które ma je zmniejszyć. Do tej pory podstawowym badaniem w prewencji sercowo-naczyniowej w leczeniu skojarzonym jest badanie SAFARI (Simwastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia) [36]. Była to jedna z pierwszych, randomizowanych, wieloośrodkowych analiz dotyczących skojarzonej terapii simwastatyną oraz fenofibratem. Grupa badana obejmowała populację 619 pacjentów z hiperlipidemią Kryteria ATP III IDF Otyłość brzuszna [cm] Obniżenie HDL-cholesterol [mg/dl] K > 88 M > 102 K < 50 M < 40 K > 80 M > 94 K < 50 M < 40 Hipertriglicerydemia [mg/dl] >150 >150 Nadciśnienie tętnicze [mm Hg] > 130/85 > 130/85 Glikemia na czczo [mg/dl] > 110 > 100 Rycina 10. Cechy zespołu metabolicznego wg amerykańskich towarzystw: ATP i IFG 150

mieszaną, zdefiniowaną jako stężenie trójglicerydów w zakresie 150-500 mg/dl oraz poziom cholesterolu LDL powyżej 130 mg/dl. W grupie otrzymującej skojarzone leczenie simwastatyną oraz fenofibratem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie simwastatyną obserwowano redukcję poziomu trójglicerydów istotniejszą o 23,6%, cholesterolu całkowitego 6%, cholesterolu VLDL 25,1%, cholesterolu LDL 5,4%, apolipoproteiny B 9,8% oraz istotny statystycznie wzrost stężeń HDL. W czasie badania łączna częstość występowania działań niepożądanych w obu grupach, jak i częstość zaprzestania terapii nie różniła się, pomimo że w literaturze wielokrotnie podkreślano zwiększone ryzyko miopatii w przypadku połączenia preparatu statyny z fibratem. Interakcje statyn oraz fibratów mają najpewniej charakter czysto farmakokinetyczny, związany ze zwiększeniem stężenia osoczowego statyn w trakcie jednoczesnego stosowania fibratów. Z uwagi na krótszy okres półtrwania, simwastatyna wydaje się zatem stanowić bezpieczniejszy preparat w terapii skojarzonej z fibratami od alternatywnego połączenia fibratu wraz z atorwastatyną. Bezpieczeństwo takiego połączenia potwierdzają wyniki opisanego badania SAFARI (rycina 11). Długoprofilowe bezpieczeństwo w stosowaniu simwastatyny Profil mięśniowy Powikłania mięśniowe od dawna spędzały sen z oczu kardiologów. Było tak za sprawą ceriwastatyny, z powodu której zanotowano po raz pierwszy w historii stosowania statyn przypadki śmiertelne. Wynikało to przede wszystkim z rabdomiolizy, którą w świetle dzisiejszych obserwacji szacuje się na 1:7428 pacjentów. Miopatia występuje częściej, bo 1: 3400 leczonych chorych. Do tej pory uważało się, że powikłanie to jest zależne od hydrofilności lub lipofilności statyn. Jednak szczegółowa analiza badania SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) podważyła tę hipotezę. Okazało się, że przyczyna miopatii jest zakodowana w naszych genach. Odkryto bowiem gen SLCO1B1 umiejscowiony na 12. chromosomie kodujący białko o nazwie OATP1B1. Białko to jest odpowiedzialne za wprowadzenie statyny do komórki wątrobowej. Osoby homozygotyczne z allelem CC lub heterozygotyczne z allelem CT mają ryzyko względne miopatii podwyższone (CC-16.9, CT-4.5). Osoby homozygo- Terapia skojarzona -Badanie SAFARI 30 20 SIMWASTAYNA 20 SIMWASTATYNA 20 + FENOFIBRAT 160 18,6 10 9,7 0 1 2 3 4 5-10 -20-20,1-30 -40-24,1-26,1-25,8-35,3-31,2-43 -50-60 -49,1 TG VLDL-C Non- HDL-C LDL-C Rycina 11. Zmiany poziomu lipidów podczas terapii skojarzonej simwastatyna 20 mg + fenofibrat 160 mg w badaniu SAFARI (źródło: Am J Cardiol 2005; 95:462-468) 151

tyczne z allelem TT nie mają w ogóle takiej predylekcji (rycina 12). Profil wątrobowy Najnowsze badania pokazują, że osoby z podwyższonymi transaminazami są bardziej narażone na ryzyko sercowo-wieńcowe. Zastosowanie u nich statyn powoduje znacznie większe obniżenie ryzyka incydentu sercowo-naczyniowego niż u osób z prawidłowymi transaminazami (rycina 13). Redukcja ta osiąga poziom 68% u chorych z podwyższonymi enzymami wątrobowymi i 39% u chorych z prawidłowymi wartościami wątrobowymi. Różnica pomiędzy tymi grupami wynosi więc 29% i jest istotna statystycznie p = 0.0074. SLCO1B1* i ryzyko miopatii 60% of myophaties are correlated with the presence of C (CC or CT) allele Genotype CC Genotype CT Genotype TT RR 16.9 (4.7 61.1) 4.5 (2.6 7.7) 0 1 5 10 15 20 Rycina 12. Genetyka a ryzyko miopatii na podstawie badania oceniającego dwie różne dawki simwastatyny [37] Statynoterapia u chorych z AlAT /ASpAT CV Incydenty (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 30 68% RR p<0.0001 10 Statin - Statin + Pacjenci z Nieprawidłowymi Testami Wątrobowymi (n=437) p=0.0074 23 39% RR p<0.0001 14 Statin - Statin + Pacjenci z Prawiłowymi Testami Wątrobowymi (n=1,163) Rycina 13. Terapia statyną u chorych z pierwotnie podwyższonymi transaminazami i jej wpływ na incydenty sercowo-naczyniowe [38] 152

Dodatkowo, podwyższenie enzymów wątrobowych pod wpływem leczenia statynami obejmuje jedynie transaminazy (AlAT, AspAT), a nie inne enzymy, jak GGTP, Falk. Na podstawie przeprowadzonych metaanaliz stwierdzono, że najczęściej działanie uboczne w postaci 3-krotnego podwyższenia aminotransferaz ma miejsce w statynach, które są mało lipofilne. Należą do nich: prawastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna i w ogóle hydrofilna rosuwastatyna. Natomiast statyny o wysokiej lipofilności, jak simwastatyna czy lowastatyna, w nieistotnym statystycznie stopniu mogą zwiększać poziom aminotransferaz (rycina 14). Lek Wysoka lipofilność Umiarkowana lipofilność Ryzyko względne 95% przedział ufności 1.58 0.81, 3.05 3.54 1.83, 6.85 Wszystkie leki 3.10 1.72, 5.58 Rycina 14. Działania niepożądane ze strony wątroby podczas leczenia statynami: lipofilnymi i hydrofilnymi [39] W kolejnych badaniach, przeprowadzonych przez amerykańskich hepatologów, udowodniono, że u chorych z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby, pod wpływem leczenia statynami dochodzi do regresji zmian stłuszczeniowych i normalizacji aminotransferaz. Na podstawie biopsji wątroby stwierdzono, że w grupie statynowej proces stłuszczenia zmniejsza się o 11%-20%, w porównaniu z grupą nieprzyjmującą statyn (8%-10%). Dodatkowo zauważono redukcję zwłóknienia (w stopniu 3-4) w grupie leczonej statyną aż o 29%, zaś w grupie nieleczonej statyną 12%. Wyniki tych badań w najbliższym czasie zostaną włączone do standardów hepatologicznych, ale już dzisiaj istnieją przesłanki do stosowania tych leków u tej specyficznej grupy chorych. Podsumowanie Problem hyperlipidemii, a zwłaszcza jej skutecznego leczenia, jest nadal bardzo aktualny. Jak wynika z wyżej przedstawionych badań, 40 mg simwastatyny stanowi podstawową terapię dla pacjentów wysokiego ryzyka kardiologicznego. Lata badań nad simwastatyną pokazały jej ogromną skuteczność przy optymalnym stosunku do jej bezpieczeństwa. Należy jasno podkreślić, że tylko właściwa dawka, stosowana w badaniach, zapewnia najsilniejszy efekt plejotropowy i powoduje osiąganie twardych punktów końcowych, w tym istotnie obniża śmiertelność. Dlatego powinniśmy stosować te same dawki leków, które były stosowane w badaniach, o co apelują dziś wszystkie towarzystwa naukowe. Adres do korespondencji: Dariusz Kozłowski Klinika Kardiologii i Elektroterapii Serca II Katedra Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 7; 80-211 Gdańsk ( (+48 58) 349 39 10 + dkozl@gumed.edu.pl Piśmiennictwo 1. Kozłowski D. Miejsce statyn we współczesnej kardiologii. Folia Cardiol Excerpta 2008;3:55-61. 2. Neaton JD, Wenworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Arch Intern Med 1992;152:56-64. 3. Marketou ME, Zacharis EA, Nikitovic D, et al. Early Effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflamatory cytokines in hyperlipidemic subjects. Angiology 2006;57:211-8. 4. Strazzullo P, Kerry MS, Barbato A, et al. Do statins reduce blood pressure?: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension 2007;49:792-8. 5. Podolec P, Kopeć G, Undas A, Pająk A, Godycki-Ćwirko M, Zdrojewski T, et al. Polish Forum for Prevention of Cardiovascular Diseases Guidelines on prophylactic pharmacotherapy. Kardiol Pol 2011;69:195-7 6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. 7. Kereiakes DJ, Teirstein PS, Sarembock IJ, et al. The truth and consequences of the COURAGE trial. J Am Coli Cardiol 2007;50:1598-603. 8. Maron D, Boden WE, O Rourke RA, Hartigan PM, Calfas KJ, et al. Intensive multifactorial intervention for stable coronary artery disease. J Am Coli Cardiol 2010;5:1348-58. 153

9. Terzolli L, Mircoli L, Raco R, Ferrari AU. Lowering of elevated ambulatory blond pressure by HMG-CoA reductase inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:310-5. 10. Borghi C, Dormi A, Veronesi M, Sangiorgi Z, Gaddi A; BrisighellaHeartStudy Working Party. Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J 2004;148:285-92. 11. Banach M, Okoński P. Statyny w leczeniu chorób układu krążenia. Lekarz 2003;11:30-4. 12. Bayorh MA, Ganafa AA, Eatman D, et al. Simvastatin and losartan enhanee nitrie oxide and reduee oxidative stress in salt-indueed Hypertension. Am J Hypertens 2005;18:1496-502. 13. Bautista LE. Inflammation, endothelial dysfunetion, and the risk of high blood pressure: epidemiologie and biologieal evidenee. J Hum Hypertens 2003;17:223-30. 14. Filipiak KJ, Cybulska B, Dudek D, Grajek S, Gumprecht J, Imiela J, et al. Akltualne problem terapii dyslipidemii w Polsce Deklaracja Sopocka. Choroby Serca i Naczyń 2011;8:1-4. 15. Bellosta S, Ferri N, Arnaboldi L, et al. Pleiotropic effects of statins in atherosclerosis and diabetes. Diabetes Care 2000;23:B72-B78. 16. Devaraj S, Chan E, Jialal I. Direct demonstration of an antiinflammatory effect of simvastatin in subjects with the metabolic syndrome. J C1in Endocrinol Metab 2006;91:4489-96. 17. Kłosiewicz-Latoszek L, Cybulska B. Farmakoterapia skojarzona w aterogennej dyslipidemii. Kardiol Pol 2005;62(Supl li):76-80. 18. Krauss M. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1496-504. 19. Banach M, Goch JH, Ugurlucan M, et al. Statins in the prevention of postoperative atria I fibrillation. Is there really no effect? Am Heart J 2008;e5. 20. Knayzer B, Abramov D, Natalia B, et al. Atrial fibrillation and plasma troponin 1 elevation after cardiac surgery: relation to inflammationassociated parameters. J Card Surg 2007;22:117-23. 21. Lertsburapa K, White CM, Kluger J, et al. Preoperative statins for the prevention of atrial fibrillation after cardiothoracic surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:405-11. 22. Virani SS, Nambi V, Razavi M, et al. Preoperative statin therapy is not associated with a decrease in the incidence of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery. Am Heart J 2008;155:541-6. 23. Kourliouros A, Roberts N, Jahangiri M. Statins with equivalent lipid-lowering capacity exhibit differential effects on atrial fibrillation after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;136:1100-1. 24. Wytyczne dotyczące postępowania u chorych z migotaniem przedsionków Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ESC] do spraw postępowania u chorych z migotaniem przedsionków. Kardiol Pol 2010;68(Supl.VII):487-566.25. 25. Banach M, Filipiak JK, Opolski G. Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne; 2008. 26. Amarenco P, Labreuche J, Lavalee P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-todate meta-analysis. Stroke 2004;35:2902-9. 27. Collins R, Armitage J, Parish S i wsp. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363:757-67. 28. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60. 29. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised triais of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 30. Schwartz G, Olsson A, Ezekowitz M, et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes (MIRACL). JAMA 2001;285:1711-8. 31. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, et al. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions. Circulation 2002;106:2884-7. 32. Jensen LO, Thayssen P, Pedersen KE, Stender S, Haghfelt T. Regression of coronary atherosclerosis by simvastatin: a serial intravascular ultrasound study. Circulation 2004;110:265-70. 33. Mikhailidis DP, Lawson RW, McCormick A-L, Sibbring GC, Tershakovec AM, Davies GM, et al. Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis. Current Medical Research & Opinion 2011;27:1191-210. 34. Bardini G, Giorda CB, Pontiroli AE, Grazie CL, Rotella CM. Ezetimibe + simvastatin versus doubling the dose of simvastatin in high cardiovascular riskdiabetics: a multicenter, randomized trial (the LEAD study). Cardiovascular Diabetology 2010;9:2-8. 35. Reckless J, Henery P, Pomykal T. Lipid-altering afficacy and safety of ezetimibe/simvastatin versus atorvastatin in patients with hipercholesterolemia and metabolic syndrome (form the VYMET study). Int J Clin Pract 2008;62:539-54. 36. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005;95:462-8. 37. Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R. The SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med 2008;359:789-99. 38. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, Griva T, Anagnostis P, Kargiotis K, et al. GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010;376:1916-22. 39. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008;48:662-9. 154