FIZJOLOGIA UKŁADU WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO POJĘCIA OGÓLNE, PODWZGÓRZE, PRZYSADKA, TARCZYCA, NADNERCZA, PODSTAWY REGULACJI GOSPODARKI WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ FIZJOLOGIA OGÓLNA POJĘCIA PODSTAWOWE Definicja hormonu: Hormonem nazywamy każdą substancję biologicznie czynną, która jest używana przez komórki do przesyłania informacji na odległość, pomiędzy komórkami tego samego organizmu, za pośrednictwem układu krążenia. Ujmując zwięźlej hormon to endokrynny przekaźnik informacji. A zatem hormony są: a) wydzielane do krwi przez komórki syntetyzujące hormon b) obecne w krążeniu podczas przesyłania informacji c) wychwytywane przez komórki docelowe za pośrednictwem swoistych dla siebie receptorów, które mają także kluczowe znaczenie w indukcji fizjologicznych efektów działania danego hormonu Mutacje typu utrata funkcji w genach kodujących receptory dla hormonów uniemożliwiają działanie hormonów na komórki dotknięte taką mutacją na zasadzie podobnej jak utrata funkcji oczu uniemożliwia widzenie. Oprócz mutacji typu utrata funkcji przyczyną zbyt słabego działania hormonu może być niekiedy ilościowe zaburzenie ekspresji receptora (np. nabyty spadek gęstości receptorów w komórkach docelowych). Taki spadek gęstości może wynikać z uprzedniej, długotrwałej hiperstymulacji i związanej z nią przyspieszonej degradacji receptorów (ponieważ każdy receptor jest obliczony na określoną ilość pobudzeń, a tempo resyntezy receptorów często jest stałe). Klasyczne przypadki takich sytuacji to cukrzyca typu II (nabyta oporność tkanek na insulinę) i depresja endogenna (nabyta oporność OUN na kortyzol). Klasyfikacja hormonów ze względu na budowę chemiczną: Wyróżniamy cztery główne rodzaje hormonów ze względu na budowę chemiczną: a) polipeptydy (TRH, CRH, GnRH, GHRH, somatostatyna, GH, ACTH, TSH, FSH, LH, MSH, prolaktyna, PTH, kalcytonina, insulina, glukagon, cholecystokinina, leptyna, hormony jelitowe (np. peptydy inkretynowe), somatomedyny, erytropoetyna, pneumadyna, inhibiny, wazopresyna i oksytocyna)
b) steroidy (mineralokortykoidy, glikokortykoidy, androgeny, estrogeny, gestageny, kalcitriol) c) hydrofilne pochodne aminokwasów (dopamina, noradrenalina, adrenalina) d) lipofilne pochodne aminokwasów (tyroksyna, trijodotyronina) Hormony polipeptydowe często są syntetyzowane w postaci prohormonów (nieaktywnych prekursorów). Fragment łańcucha polipeptydowego usuwany podczas przekształcenia prohormonu w hormon aktywny niekiedy jest wydzielany przez komórki produkujące hormon, w stosunku stechiometrycznym 1:1. Tak na przykład jest w odniesieniu do peptydu C i insuliny. Oznaczając stężenie peptydu C we krwi można ocenić wydzielanie endogennej insuliny nawet jeśli dana osoba przyjmuje w tym czasie insulinę farmaceutyczną. Klasyfikacja hormonów ze względu na sposób działania receptorów dla danego hormonu: a) hormony działające za pośrednictwem błonowych receptorów metabotropowych sprzężonych z białkami G [niemal wszystkie peptydy, z wyjątkiem insuliny, ANP, somatomedyn i leptyny; a także hydrofilne pochodne aminokwasów (katecholaminy)] b) hormony działające za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych, zlokalizowanych w cytoplazmie komórek docelowych i wiążących się z DNA po połączeniu się z danym hormonem (wszystkie steroidy) c) hormony działające za pośrednictwem receptorów jądrowych, na stałe związanych ze swoistym dla siebie rejonem DNA, i uaktywniających się po przyłączeniu hormonu (tyroksyna, trijodotyronina) d) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych z kinazą tyrozynową (insulina, somatomedyny, leptyna) e) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych bezpośrednio z innymi enzymami niż kinazy tyrozynowe (np. ANP i receptor sprzężony bezpośrednio z cyklazą guanylanową) Wszystkie pięć typów receptorów wymaga oddzielnego omówienia: Białka G dla receptorów sprzężonych z białkami G mogą pobudzać albo hamować aktywność enzymu efektorowego (są białka Gs i Gi). Enzymami efektorowymi najczęściej są cyklaza adenylanowa lub fosfolipaza C. Enzymy te katalizują syntezę tzw. drugich przekaźników dla hormonów (czyli substancji syntetyzowanych wewnątrzkomórkowo, sygnalizujących działanie hormonu z zewnątrz komórki). Drugimi przekaźnikami mogą być:
- cykliczny adenozynomonofosforan (camp) - trifosforan inozytolu (IP 3 ) i diacyloglicerol (DAG) Warto zwrócić uwagę, że aktywacja błonowych receptorów sprzężonych z białkami G może pobudzić albo zahamować powstawanie drugich przekaźników w zależności od tego czy białko G sprzężone z danym typem receptora jest białkiem Gs czy Gi. Efekty fizjologiczne zależne od drugich przekaźników są związane z aktywacją przez te substancje kinaz białkowych albo pośrednio kanałów jonowych w błonie komórkowej. I tak na przykład: - camp aktywuje kinazę białkową A (PKA), która zmienia aktywność wielu białek wewnątrzkomórkowych poprzez ich posttranslacyjne modyfikacje (w tym przypadku fosforylacje, w miejscach swoistych dla tej kinazy). Od zmiany aktywności tych białek zależy finalny efekt działania hormonu na komórkę docelową. - IP 3 aktywuje kinazę białkową B (PKB), która działa na podobnej zasadzie co PKA, z tym że fosforyluje inne białka i w innych miejscach. Dość częstym efektem zależnym od PKB jest pobudzenie proliferacji komórek (przejście z fazy G 1 cyklu komórkowego do fazy S). IP 3 aktywuje także kanały wapniowe w siateczce śródplazmatycznej, zwiększając dzięki temu stężenie wapnia w cytoplazmie. - DAG aktywuje kanały wapniowe w błonie komórkowej i ułatwia napływ wapnia do cytoplazmy. W komórkach mięśniowych gładkich aktywuje to skurcz włókien mięśniowych, a w komórkach nerwowych neurotransmisję. Efekty działania wzrostu stężenia wapnia w cytoplazmie zależą od ekspresji poszczególnych białek aktywowanych przez wapń. W komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych takim białkiem jest troponina, a w pozostałych komórkach, np. w miocytach gładkich kalmodulina. Kompleks wapń-kalmodulina może dodatkowo aktywować kinazę białkową C (PKC), co może być odpowiedzialne za jeszcze inną grupę efektów działania hormonów; zależne są one od zmiany aktywności białek wewnątrzkomórkowych przez PKC np. fosforylacja synaptyny w neuronach przez PKC aktywuje uwolnienie zawartości pęcherzyków synaptycznych do synapsy.
Kinazy białkowe mogą zmieniać ekspresję genów, ponieważ wśród fosforylowanych przez nie białek mogą być także czynniki transkrypcyjne. Selektywność i różnorodność efektów fizjologicznych hormonów działających przez receptory sprzężone z białkami G może zależeć od: - różnej ekspresji różnych typów receptorów na różnych komórkach (np. receptory V 1 dla wazopresyny ulegają ekspresji w komórkach mięśniówki gładkiej naczyń tętniczych, a receptory V 2 - w komórkach urotelium kanalików zbiorczych w nefronach) - różnej ekspresji białek docelowych dla PKA, PKB, i PKC w poszczególnych komórkach (np. w komórkach tarczycy aktywacja PKA pobudzi aktywność kotransportera sodowo-jodowego (NISP 1 ), ale w innych komórkach taki efekt nie nastąpi, ponieważ inne komórki nie syntetyzują cząsteczki NISP) - selektywności działania hormonów na receptory, na etapie zewnątrzkomórkowego łączenia się hormonu z receptorem (innymi słowy: swoistego powinowactwa receptorów do hormonów) Receptory błonowe sprzężone z kinazą tyrozynową: W ten sposób działają receptory dla insuliny, somatomedyn i leptyny. Połączenie się hormonu z receptorem prowadzi do aktywacji kinazy tyrozynowej, a ta fosforylując białka docelowe wywiera efekt fizjologiczny zależny od hormonu. Aktywacja tego typu receptorów często powoduje proliferację komórek i jest odpowiedzialna za ich działania troficzne (np. prowzrostowe działania somatomedyn na kości długie, działanie insuliny pobudzające proliferację komórek tkanki tłuszczowej i miocytów gładkich w ściankach naczyń tętniczych). Steroidy i jodotyroniny dość łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe (a zatem także przez błony komórkowe). Receptory dla tych hormonów są zlokalizowane wewnątrz komórki i ich aktywacja wpływa bezpośrednio na ekspresję genów. Receptory dla hormonów steroidowych łączą się ze swoistym dla siebie rejonem DNA dopiero po przyłączeniu hormonu (przy czym oczywiście receptory dla różnych hormonów mają różne rejony docelowe w genomie), natomiast receptory dla jodotyronin są na stałe związane z DNA i uaktywniają się po przyłączeniu jodotyronin. 1 Na + / I - symporter protein
Receptory błonowe sprzężone z enzymami innymi niż kinazy tyrozynowe, pobudzające aktywność tych enzymów bez pośrednictwa białek G tutaj jako przykład można podać nerkowe receptory dla ANP, które po przyłączeniu hormonu aktywują cyklazę guanylanową bez pośrednictwa białek G. Hormony peptydowe i hydrofilne pochodne aminokwasów mogą być magazynowane przed wydzieleniem do krwi (w ziarnistościach wydzielniczych komórek produkujących dany hormon). Hormony steroidowe łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe, toteż ich magazynowanie byłoby nieskuteczne; natomiast magazynowane mogą być enzymy służące do ich szybkiej syntezy. W przypadku steroidów wzrost syntezy jest równoznaczny ze wzrostem wydzielania, ponieważ już zsyntetyzowane steroidy dość łatwo dyfundują poza komórkę. Jodotyroniny są syntetyzowane w nieunaczynionym środowisku pozakomórkowym (wewnątrz pęcherzyków tarczycowych). Głównym czynnikiem utrzymującym je w miejscu powstania jest kowalencyjne związanie reszt tyroninowych z tyreoglobuliną. Dopiero w wyniku stymulacji receptora dla TSH komórki tarczycy endocytują małe porcje koloidu, i podczas transportu pęcherzyków endocytarnych w poprzek tych komórek wolne jodotyroniny są odłączane od głównego łańcucha polipeptydowego tyreoglobuliny (a następnie przedostają się do krwi). Transport hormonów we krwi i ich eliminacja: Hormony peptydowe i katecholaminy są dobrze rozpuszczalne w środowisku wodnym, toteż nie potrzebują białek transportujących i w układzie krążenia są na ogół transportowane samodzielnie. Ich czas połowicznej eliminacji wynosi od minuty (dla katecholamin) do kilkudziesięciu minut (np. dla TSH), a sama eliminacja może przebiegać poprzez łączenie się z receptorami na komórkach docelowych (z następczą internalizacją i degradacją kompleksu receptorhormon) lub enzymatycznie na ogół w wątrobie lub w nerkach. Jodotyroniny są transportowane w kompleksach z białkami swoiście wiążącymi jodotyroniny, takimi jak TBG (thyroxin binding globulin) i transtyretyna (TTR). Białka nośnikowe dla jodotyronin nie tylko poprawiają ich rozpuszczalność w środowisku wodnym, ale zapewniają także zapasową pulę hormonu na wypadek przejściowych fluktuacji w dostępności jodu (wysoki odsetek jodotyronin związanych z białkami rzędu 99%, zapewnia swego rodzaju bufor
dysocjacyjny ). Wysoki odsetek wiązania jodotyronin z białkami osoczowymi przyczynia się także do ich długiego czasu połowicznej eliminacji (ok. 7 dni dla tyroksyny, ok. 30 godzin dla trijodotyroniny). Steroidy także są transportowane w kompleksach ze swoistymi dla siebie białkami nośnikowymi. Dla kortyzolu i aldosteronu jest to transkortyna, dla steroidów płciowych SHBG (sex hormone binding globulin). Oprócz wiązania się z białkami swoiście wiążącymi hormony, mogą one się też nieswoiście wiązać z albuminami. Pomimo małej swoistości takiego wiązania, może ono odgrywać pewną rolę z racji dużej ilości albumin w osoczu. Inaktywacja hormonów nie związana z ich działaniem na receptory zachodzi na ogół w wątrobie lub w nerkach i polega na usuwaniu grup funkcyjnych istotnych dla działania hormonu (np. w przypadku jodotyronin na odjodowaniu), a powstające metabolity są wydalane z żółcią (jeśli są lipofilne) lub z moczem (jeśli są hydrofilne). Hormony peptydowe mogą być degradowane w proteasomach do pojedynczych aminokwasów. W niewydolności wątroby lub nerek stężenia niektórych hormonów w osoczu mogą nadmiernie wzrastać z powodu ich upośledzonej degradacji. FIZJOLOGIA SZCZEGÓŁOWA: Podwzgórze i przysadka Podwzgórze jako miejsce styku układu nerwowego z układem wydzielania wewnętrznego: Podwzgórze otrzymuje informacje aferentne (czuciowe) dotyczące nie tylko środowiska (np. temperatury otoczenia), ale także interoceptywne dotyczące statusu organizmu w zakresie różnych parametrów np. poziomu leptyny jako długoterminowego wskaźnika stanu odżywienia i poziomu glukozy jako krótkoterminowego wskaźnika stanu odżywienia. Informacje te nie tylko wpływają na zachowanie (a zatem na funkcjonowanie OUN) ale także na regulację czynności układu wydzielania wewnętrznego. Neurony podwzgórza syntetyzują liberyny i statyny transportowane do przedniego płata przysadki za pośrednictwem przysadkowego krążenia wrotnego, oraz wazopresynę i oksytocynę transportowane do tylnego płata przysadki i stamtąd uwalniane do krążenia systemowego.
Statyny i liberyny występują we krwi obwodowej w stężeniach znacznie niższych niż w krążeniu wrotnym przysadki, jako że ulegają niemal w całości wychwytowi przez receptory znajdujące się na komórkach przedniego płata przysadki. Najlepiej poznane liberyny obejmują: - somatoliberynę (GHRH growth hormone-releasing hormone) - tyreoliberynę (TRH) TSH-releasing hormone - gonadoliberynę (GnRH) - kortykoliberynę (CRH) Przy czym TRH w dużych ilościach może też działać jak prolaktoliberyna. Natomiast najlepiej poznane statyny obejmują somatostatynę (SRIH somatotropin release - inhibitory hormone) i prolaktostatynę (PRIH). Somatostatyna jest peptydem, a prolaktostatyna z chemicznego punktu widzenia jest dopaminą. Somatostatyna może hamować wydzielanie w przysadce nie tylko hormonu wzrostu, ale niekiedy także TSH. Regulacja aktywności podwzgórza opiera się o cztery rzeczy: - informacje aferentne, pochodzące z układu nerwowego, przetworzone (interpretowane) np. bodźce interpretowane jako zagrożenie, pobudzające wydzielanie CRH - informacje aferentne nieinterpretowane (np. dotyczące osmolalności krwi krążącej, parametrów przepływu mózgowego, stężenia glukozy we krwi, temperatury ciała, temperatury otoczenia itp.) - ujemne sprzężenia zwrotne, czyli hamowanie wydzielania np. TRH przez jodotyroniny, CRH przez kortyzol, itp. - biorytmikę (chronobiologię, z centralnym ośrodkiem kontrolnym w jądrze nadskrzyżowaniowym nucleus suprachiasmaticus) Ujemne sprzężenie zwrotne jest najczęściej spotykanym sposobem na utrzymanie homeostazy hormonalnej organizmu. W najszerszym ujęciu polega ono na tym, że wydzielanie hormonu jest hamowane przez efekty fizjologiczne jego działania (wykrywane przez specjalne układy receptorowe). Niekiedy może to być prosta regulacja zależna od chemorecepcji np. odpowiedzialna za
hamowanie wydzielania insuliny przez hipoglikemię albo za hamowanie wydzielania PTH przez hiperkalcemię. W nieco węższym ujęciu ujemne sprzężenie zwrotne może polegać na interakcji dwóch hormonów np. hormony wydzielane przez obwodowe gruczoły wydzielania wewnętrznego pozostające pod kontrolą podwzgórza i przysadki na ogół zwrotnie hamują wydzielanie zarówno odpowiednich liberyn jak i hormonów tropowych. Dodatnie sprzężenia zwrotne występują rzadko, są ograniczone w czasie i zaprojektowane na kulminację, która zarazem kończy ich działanie. Przykłady procesów, w których biorą udział dodatnie sprzężenia zwrotne obejmują m.in. owulację, ejakulację i laktację. Jednak po osiągnięciu tych efektów całokształt czynności endokrynnej organizmu jest przywracany do normy (czyli do dominacji ujemnych sprzężeń zwrotnych) na czas potrzebny do regeneracji zasobów. Podwzgórzowe liberyny są peptydami działającymi głównie na przedni płat przysadki, tj. pobudzającymi uwalnianie odpowiednich hormonów tropowych. Tyreolibryna (TRH) jest tripeptydem pobudzającym uwalnianie TSH. Wydzielanie TRH może być pobudzane przy spadku temperatury otoczenia, a hamowane jest zwrotnie przez jodotyroniny. W przypadku niedoczynności tarczycy skutkującej niedoborem jodotyronin we krwi TRH może być wydzielana w nadmiarze, który może pobudzać wydzielanie w przysadce nie tylko TSH ale i prolaktyny. Gonadoliberyna (GnRH) pobudza uwalnianie gonadotropin przysadkowych (FSH i LH). Wzorzec aktywności gonadotropowej podwzgórza i przysadki kształtuje się jeszcze prenatalnie, przy czym im mniej androgenów lub im więcej estrogenów oddziałuje na płód, tym bardziej żeński staje się ten prenatalny wzorzec. Wydzielanie gonadoliberyny, bardzo niskie w pierwszych latach życia, wzrasta pod wpływem leptyny dojrzewanie płciowe zostaje zainicjowane przez odpowiednio wysoki poziom leptyny we krwi. Podczas dojrzewania płciowego podwzgórze ponownie zaczyna realizować prenatalnie ukształtowany wzorzec aktywności; od tego wzorca zależą preferencje seksualne i autoidentyfikacja płciowa. Wydzielanie gonadoliberyny jest hamowane przez melatoninę oraz zwrotnie przez steroidy płciowe i inhibiny (peptydy wytwarzane w gonadach wraz z
hormonami płciowymi). Podczas laktacji wydzielanie gonadoliberyny (i wtórnie także gonadotropin) jest hamowane przez prolaktynę; zapobiega to zachodzeniu w ciążę podczas laktacji. Kortykoliberyna (CRH) pobudza wydzielanie ACTH w przednim płacie przysadki. Działając ośrodkowo obniża nastrój. Jej nadmiar jest bezpośrednio odpowiedzialny za obniżenie nastroju pod wpływem stresu. Wydzielanie CRH i ACTH jest największe rano, około godziny 9:00 (czyli wykazuje pewną biorytmikę spoczynkową). Dodatkowo może być pobudzane przez wszelkie czynniki środowiskowe wymagające dość szybkiej reakcji unikowej (zagrożenie, ekstremalne temperatury, urazy, ból, wyczerpujący wysiłek fizyczny). Hamowane jest zwrotnie przez glikokortykoidy. Somatoliberyna (GHRH) jest wydzielana głównie w fazie snu głębokiego. Pobudza w przysadce uwalnianie somatotropiny, czyli hormonu wzrostu (GH). Nie jest jedynym czynnikiem wpływającym na wydzielanie hormonu wzrostu (więcej szczegółów o tym przy omawianiu samego hormonu wzrostu). Podwzgórzowe statyny (somatostatyna i dopamina) mają działanie tonicznie hamujące czynność przedniego płata przysadki. Niedobory działania statyn (np. spowodowane defektem ich biosyntezy) mogą odpowiadać za występowanie części tzw. zaburzeń czynności przysadki pochodzenia podwzgórzowego czyli bez współistnienia uchwytnych zmian anatomicznych w samej przysadce. Hormony przedniego płata przysadki: Tyreotropina (TSH) jest polipeptydem. Jej wydzielanie jest pobudzane przez tyreoliberynę oraz przez spadek temperatury otoczenia (efekt najbardziej zaznaczony u małych dzieci, i w razie korzystania z centralnego ogrzewania zanikający stopniowo z wiekiem). Hamowane jest zwrotnie przez jodotyroniny. Wydzielanie TSH może być także hamowane przez somatostatynę, dopaminę, oraz przez wzrost temperatury otoczenia. W fizjologicznych stężeniach we krwi TSH pobudza na komórkach tarczycy głównie błonowe receptory sprzężone z białkiem Gs i cyklazą adenylanową. Zależne od tego efekty fizjologiczne to wzrost endocytozy małych porcji koloidu, przyspieszenie ich późniejszego transportu w poprzek komórek tarczycy, i ostatecznie wzrost wydzielania jodotyronin do krwi. Pobudzeniu ulega także jodochwytność tarczycy (poprzez wzrost ekspresji NISP). W suprafizjologicznych stężeniach TSH może aktywować na komórkach tarczycy receptory błonowe sprzężone z białkami Gs i fosfolipazą C. Zależny od tego
efekt fizjologiczny może obejmować hiperplazję tarczycy (wzrost liczby aktywnych komórek gruczołowych) i jest podstawowym mechanizmem powstawania wola. Somatotropina (hormon wzrostu). Chyba najpowszechniej kojarzona z przysadką. Obwodowe działania somatotropiny obejmują: - pobudzenie degradacji glikogenu (glikogenolizy) i związane z tym działanie hiperglikemizujące - pobudzanie lipolizy - pobudzanie katabolizmu białek (również w kościach). GH nie podwyższa jednak stężenia wapnia w osoczu ponieważ pobudza także wydalanie wapnia z moczem - pobudzanie ekspresji receptorów dla somatomedyn (IGF) w kościach, mięśniach i komórkach tkanki tłuszczowej - pobudzanie wydzielania samych somatomedyn w wątrobie Zatem bezpośrednie działania GH na tkanki są głównie kataboliczne. Efekty anaboliczne (pobudzenie wzrostu kości długich, troficzne działanie na mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową) są pośrednie zależne od działania somatomedyn, spośród których najsilniej działa somatomedyna C (znana także jako IGF-1). Wydzielanie hormonu wzrostu wykazuje biorytmikę okołodobową i jest największe w fazie snu głębokiego, szczególnie w pierwszej połowie nocy. Ponadto może być pobudzane przez hipoglikemię i przez somatoliberynę (od strony podwzgórza). Obwodowym hormonem, który może pobudzać wydzielanie GH jest grelina (ang. ghrelin nazwa nadana właśnie od tego działania). Grelina jest produkowana w wysepkach trzustkowych oraz w ściankach żołądka tuż przed posiłkiem (a zatem przewidywanie posiłku jest klasycznym przykładem informacji aferentnej interpretowanej, mającej realny wpływ na wydzielanie greliny) Czynniki hamujące wydzielanie hormonu wzrostu to:. - hiperglikemia (w ramach ujemnego sprzężenia zwrotnego) - wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (j.w.)
- somatostatyna i dopamina - niektóre substancje egzogenne (etanol, atropina) Gonadotropiny tj. FSH i LH: FSH u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz syntezę estradiolu w jajnikach. U mężczyzn FSH pobudza spermatogenezę LH u kobiet jest hormonem drugiej fazy cyklu; pobudza czynność ciałka żółtego i wydzielanie progesteronu. U mężczyzn głównym działaniem LH jest pobudzanie syntezy testosteronu w jądrach. Wydzielanie gonadotropin jest pobudzane przez gonadoliberynę (GnRH), oraz na ogół hamowane przez hormony płciowe (jedynym wyjątkiem jest czas owulacji u kobiet, kiedy ich wydzielanie jest pobudzane przez estradiol; po owulacji jednak zostaje przywrócone hamujące działanie estradiolu na wydzielanie gonadotropin). Wydzielanie gonadotropin jest pośrednio hamowane przez prolaktynę dlatego w czasie laktacji spada libido a cykl miesiączkowy zanika. Czynnikiem uruchamiającym czynność gonadotropową przysadki jest przekroczenie pewnego progu stężenia leptyny we krwi dlatego otyłe dzieci dojrzewają wcześniej, a dla odmiany w anoreksji czynność gonadotropowa przysadki wtórnie zanika. Kortykotropina (ACTH) działa troficznie na wszystkie warstwy kory nadnerczy oraz pobudza syntezę kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy. Jej wydzielanie jest pobudzane przez CRH, a hamowane zwrotnie przez kortyzol. ACTH powstaje z peptydu prekursorowego, jakim jest proopiomelanokortyna (POMC). W razie pierwotnego, przewlekłego niedoboru kortyzolu nadmierna synteza i wydzielanie POMC (z powodu niedostatecznego hamowania zwrotnego) może przyczyniać się do hiperpigmentacji skóry i błon śluzowych. Receptory dla ACTH w korze nadnerczy są sprzężone z białkami Gs i cyklazą adenylanową. Wzrost stężenia camp w komórkach kory nadnerczy wystarcza do pobudzenia syntezy glikokortykoidów, ale nie pobudza syntezy mineralokortykoidów. Regulacja wydzielania androgenów nadnerczowych jest najsłabiej poznana, i tylko częściowo zależna od ACTH. Prolaktyna (PRL) działa troficznie na gruczoły sutkowe, a w czasie laktacji podtrzymuje proces laktacji (i wtedy jej wydzielanie może być pobudzane na
drodze odruchowej, przez mechaniczne drażnienie brodawek sutkowych). Czynnikiem uruchamiającym laktację (a zatem i taki wzorzec regulacji wydzielania prolaktyny) jest przebycie i donoszenie ciąży skutkujące działaniem wysokich stężeń hormonów ciążowych przez odpowiednio długi czas. U osób, które nigdy nie były w ciąży (tj. u bezdzietnych kobiet oraz u mężczyzn) wydzielanie prolaktyny nie jest pobudzane przez stymulację brodawek sutkowych, ani nie stymuluje laktacji (a i samo działanie troficzne prolaktyny na sutki może być wtedy dużo słabsze). W takich warunkach wydzielanie prolaktyny kontrolowane jest głównie przez biorytmikę okołodobową (najwyższe wydzielanie po posiłkach, po aktywności seksualnej oraz w czasie snu), a także podlega hamującemu wpływowi dopaminy (która działa w funkcji prolaktostatyny, jako hormon podwzgórzowy). Melanotropina (MSH) pomimo nazwy jej wpływ na pigmentację skóry jest u ludzi dużo mniejszy niż u tych zwierząt, u których jej odkrycie spowodowało nadanie jej takiej nazwy. Odgrywa natomiast rolę w pobudzaniu popędów apetytywnych, w tym zachowań seksualnych. Analogi MSH, takie jak bremelanotyd, zwiększają libido i skracają czas refrakcji seksualnej. Najnowsze badania sugerują, że za przebarwienia skóry i hiperpigmentację błon śluzowych przy przewlekłym niedoborze kortyzolu nie jest odpowiedzialny nadmiar MSH tylko nadmiar POMC. Fizjologicznym stymulatorem wydzielania MSH wydaje się być pora roku (letnia, z długimi dniami); wzrasta wówczas wydzielanie MSH a spada wydzielanie melatoniny. W zimie może być odwrotnie. Zbyt duża amplituda takich okołorocznych cykli może niekiedy odgrywać rolę w patogenezie sezonowej choroby afektywnej (SAD). Hormony tarczycy: Do właściwych hormonów tarczycy zaliczamy tyroksynę (T 4 ) i trijodotyroninę (T 3 ). Do ich syntezy potrzebny jest jod. Dobowe zapotrzebowanie na jod wynosi około 150 µg i w krajach, w których joduje się sól kuchenną, jest na ogół pokrywane z nawiązką. Po wchłonięciu w jelicie cienkim jod ulega redukcji do anionu jodkowego (I - ) i w tej postaci jest transportowany we krwi oraz aktywnie wychwytywany przez komórki gruczołowe tarczycy (tyreocyty). Wychwyt jodu przez tyreocyty odbywa się w oparciu o wtórny transport aktywny (dzięki ekspresji NISP kotransportera sodowo-jodowego). Wewnątrz tyreocytów aniony jodkowe ulegają peroksydacji do jodu atomowego, a następnie transportowi w kierunku
wnętrza pęcherzyków tarczycowych (czyli miejsca, gdzie znajduje się koloid). Główne składniki koloidu (oprócz wody) to tyreoglobulina oraz enzymy potrzebne do syntezy jodotyronin. Tyreoglobulina jest wysokocząsteczkowym białkiem (mc = 660 kda) o strukturze długiego łańcucha polipeptydowego z bocznymi odgałęzieniami w postaci reszt tyrozynowych. Pierwszym etapem syntezy jodotyronin jest jodowanie tych reszt tyrozynowych, w wyniku czego mogą powstawać monojodotyrozyna albo dijodotyrozyna. Drugim etapem jest sprzęganie jodotyrozyn do jodotyronin, przy czym w wyniku sprzęgania dwóch cząsteczek dijodotyrozyny powstaje tyroksyna, a w wyniku sprzęgania monojodotyrozyny i dijodotyrozyny w zależności od kolejności sprzęgania trijodotyronina albo tzw. odwrotna trijodotyronina (rt 3 ), uznawana za nieaktywny metabolicznie izomer trijodotyroniny. Kluczowe dla jodowania reszt tyrozynowych jest uprzednie utlenienie anionu jodkowego do jodu atomowego; większość leków hamujących syntezę jodotyronin (tzw. tyreostatyków) hamuje właśnie ten etap całej sekwencji reakcji chemicznych; nie hamują one jednak syntezy samej (niejodowanej) tyreoglobuliny, toteż na ogół nie hamują rozwoju wola (powiększania się tarczycy zależnego od depozycji tyreoglobuliny w pęcherzykach tarczycowych). Natomiast podanie dodatkowego jodu może zahamować powstawanie tyreoglobuliny i zapobiegać powstawaniu wola. U osób zdrowych podanie dodatkowego jodu hamuje czynność tarczycy; u osób z subklinicznym niedoborem jodu może jednak spowodować nadczynność z racji wcześniejszego rozwoju u tych osób mechanizmu kompensacyjnego, polegającego na wzroście syntezy T 3 kosztem T 4. Trijodotyronina jest uważana za właściwy hormon tarczycy. To ona preferencyjnie wiąże się z receptorami jodotyroninowymi (htr-α 1 i htr-β 1 ), i jest silniej działającym hormonem. Ponadto większość krążącej tyroksyny jest w cytoplazmie komórek docelowych konwertowana do T 3 tak że ostatecznie w tkankach docelowych dla jodotyronin, w wyniku konwersji T 4 do T 3, powstaje do 6 razy więcej T 3 niż w samej tarczycy. Enzym konwertujący obwodowo T 4 do T 3 (dejodynaza tyroksynowa) jest selenoproteidem, w razie niedoborów selenu jego aktywność może się zmniejszać, przyczyniając się do rozwoju tzw. zespołu niskiego T 3. Zespół ten można uznać za ciekawą formę niedoczynności rzekomej nabytej tj. niepełnego działania hormonów tarczycy, bez niedoborów jodu i bez zaburzeń syntezy tych hormonów w tarczycy.
Komórkami docelowymi dla jodotyronin są prawdopodobnie wszystkie komórki posiadające jądro komórkowe. Receptory jodotyroninowe po przyłączeniu T 3 regulują ekspresję genów, a tym samym aktywność białek na poziomie ich syntezy. Lista białek, których aktywność jest pobudzana przez T 3 obejmuje: - błonową pompę sodowo-potasową - wszystkie podtypy receptorów β-adrenergicznych - receptory dla LDL w wątrobie - receptory dla insuliny i somatomedyn (IGF) w tkankach, a także prawdopodobnie dla innych czynników wzrostu (NGF) - UCP (uncoupling proteins) białka rozprzęgające fosforylację oksydatywną - enzymy kataboliczne - SHBG (globulina wiążąca hormony płciowe) Natomiast hamowaniu ulega synteza TRH i TSH. Jednym z centralnych punktów działania jodotyronin są białka UCP syntetyzowane na matrycy jądrowego DNA, ale docelowo działające w mitochondriach. Im bardziej są aktywne, tym większy odsetek energii elektronów łańcucha oddechowego jest zużywany do termogenezy bezpośredniej; jednocześnie relatywnie mniejszy odsetek energii elektronów łańcucha oddechowego jest w takich warunkach używany do syntezy ATP. Oznacza to, że białka UCP pobudzają termogenezę bezpośrednią, ale jednocześnie obniżają wydajność syntezy ATP. Ponieważ zapotrzebowanie komórek na ATP jest stałe, w praktyce wzrost aktywności białek UCP pociąga za sobą wzrost zapotrzebowania tkanek na tlen i glukozę (czyli substraty do syntezy ATP). W kontekście białek UCP podstawowym zadaniem zdrowej tarczycy wydaje się być dostosowanie termogenezy do temperatury otoczenia oraz do stanu odżywienia organizmu i do dostępności pożywienia; za tym ostatnim przemawia zarówno hamowanie wydzielania TSH przez niskie poziomy leptyny we krwi, jak i wzrost syntezy rt 3 (kosztem T 4 i T 3 ) przy głodowaniu. Jodotyroniny odgrywają też ważną rolę w okresie dzieciństwa szczególnie warunkują prawidłowy wzrost kości długich (zależny od ekspresji receptorów dla IGF-1) oraz prawidłowy rozwój intelektualny (prawdopodobnie zależny od
ekspresji receptorów dla NGF lub od wpływu na pobudliwość neuronów, zależnego od indukcji pompy sodowo-potasowej). Efekty metaboliczne działania jodotyronin obejmują: - pobudzenie transportu sodu, potasu, glukozy i aminokwasów przez błony komórkowe (dzięki indukcji pompy sodowo-potasowej i zależnych od niej wtórnych transporterów aktywnych) - pobudzenie termogenezy bezpośredniej (dzięki indukcji białek UCP) - uwrażliwienie tkanek na β-adrenergiczne działania katecholamin dzięki indukcji syntezy receptorów β-adrenergicznych (następuje zatem przyspieszenie czynności serca i czynności oddechowej, pobudzenie glikogenolizy i lipolizy, a także pobudzenie ośrodkowego działania katecholamin czego przejawem przy nadmiarze jodotyronin może być drażliwość i tachykinezja) - pobudzenie wychwytu LDL przez hepatocyty (z następczym spadkiem stężenia LDL i cholesterolu całkowitego we krwi) - przyspieszenie tempa wchłaniania węglowodanów w jelicie cienkim oraz tempa ich asymilacji w tkankach (pierwszy efekt może zależeć od indukcji pompy sodowo-potasowej w enterocytach, i tym samym przyspieszenia wtórnego transportu aktywnego odpowiedzialnego za wchłanianie węglowodanów; drugi od indukcji receptorów insulinowych; sumarycznie obydwa efekty prowadzą do przesunięcia krzywej glikemicznej w lewo : szczyt poposiłkowej glikemii oraz jej powrót do punktu wyjścia następują w takich warunkach wcześniej niż zazwyczaj. Spożywanie posiłków jest więc częstsze; na drodze odruchowej może ulec pobudzeniu perystaltyka jelit, co może prowadzić do częstszych wypróżnień) - lekkie podwyższenie ciśnienia skurczowego (na skutek wzrostu ekspresji receptorów β 1 w kardiomiocytach) - obniżenie ciśnienia rozkurczowego (na skutek wzrostu ekspresji receptorów β 2 w naczyniach krwionośnych, oraz na skutek wzrostu zapotrzebowania tkanek na tlen i glukozę jako konsekwencji mniej wydajnej syntezy ATP w tkankach) - pobudzenie katabolizmu (dzięki czemu nie następuje przyrost masy ciała pomimo de facto zwiększonego apetytu i częstszego spożywania posiłków)
- wzrost podstawowej przemiany materii (BMR) w wyniku pobudzenia aktywności białek UCP - wzrost potliwości (w wyniku wzrostu termogenezy obwodowej bez zmiany punktu nastawnego ośrodka termoregulacji) - spadek stężenia wolnych hormonów płciowych we krwi (w wyniku wzrostu syntezy SHBG) Nadmiar działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do hipertermii, wyniszczenia hipermetabolicznego (m.in. nadmierny katabolizm aktyny i miozyny w mięśniu sercowym i w mięśniach oddechowych, z wtórnym ich osłabieniem), objawów rzekomopsychotycznych (wynikających z hiperstymulacji OUN) i do ostrej niewydolności krążenia (wstrząs hipermetaboliczny, wynikający z nadmiernej wazodylatacji i nadmiernego spadku obwodowego oporu naczyniowego). Do tego ostatniego efektu przyczynia się głównie spadek syntezy ATP w tkankach, ponieważ produkty degradacji ATP (np., adenozyna) bezwarunkowo rozszerzają większość naczyń krwionośnych. W warunkach fizjologicznych, jeśli jest to zjawisko lokalne bierze udział w tzw. autoregulacji przepływu tkankowego. W sytuacji jednak gdy dotyczy większości tkanek przyczynia się do drastycznego spadku TPR i do wtórnego spadku powrotu żylnego, co domyka błędne koło ponieważ spadek powrotu żylnego skutkuje spadkiem pojemności minutowej i tym samym dalszym zmniejszeniem dostarczania do tkanek substratów do syntezy ATP. Niedobór działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do hipotermii, bradykardii i śpiączki; w nieleczonych przypadkach do asystolii. W dzieciństwie nawet umiarkowany niedobór działania jodotyronin może doprowadzić do upośledzenia wzrostu kości długich oraz rozwoju intelektualnego. Hormony kory nadnerczy: W warstwie kłębkowatej kory nadnerczy syntetyzowane są mineralokortykoidy. Najsilniej działającym mineralokortykoidem u człowieka jest aldosteron. Inne hormony o aktywności mineralokortykoidowej (np. dezoksykortykosteron, DOC) mają dużo słabsze działanie, i z reguły nie są w stanie wyrównać zaburzeń spowodowanych niedoborem działań aldosteronu. Dwa główne punkty uchwytu aldosteronu (czyli miejsca lokalizacji receptorów dla aldosteronu) to:
- blaszki mięśniowe ścianek małych i średnich tętnic - komórki uroepitelium w kanalikach krętych dalszych Działając na blaszki mięśniowe małych i średnich tętnic aldosteron zwiększa ekspresję receptorów α 1 -adrenergicznych oraz V 1 dla wazopresyny. Krótko mówiąc nasila efekty działania substancji obkurczających naczynia, poprzez pobudzenie ekspresji receptorów dla tych substancji. Działając na kanaliki kręte dalsze aldosteron nasila ekspresję wymiennika sodowo-potasowego, przez co nasila resorpcję zwrotną sodu, a jednocześnie zwiększa wydalanie potasu do światła kanalika (przy czym te dwa procesy są wzajemnie sprzężone). Działając w ten sposób, aldosteron obniża stężenie potasu w osoczu, natomiast jego wpływ na stężenie sodu jest znacznie mniejszy głównie dlatego, że pomimo braku przepuszczalności kanalików krętych dalszych dla wody wzrost resorpcji sodu w tych kanalikach zwiększa ładunek osmotyczny na zewnątrz kanalików; poprzez prostą dyfuzję sodu w śródmiąższu nerek prowadzi to do wzrostu stężenia sodu i ładunku osmotycznego także na zewnątrz innych części nefronu (czyli także tam, gdzie kanaliki są przepuszczalne dla wody) i to prowadzi do wzrostu biernej reabsorpcji wody. W rezultacie aldosteron działa bardziej hiperwolemicznie niż hipernatremicznie tj. zwiększa objętość płynów pozakomórkowych (w tym krwi krążącej). Z dwóch powyżej wymienionych działań wynikają dwa najważniejsze zadania aldosteronu, tzn: - utrzymanie objętości krwi krążącej i ciśnienia tętniczego na odpowiednio wysokim poziomie - regulacja gospodarki potasowej (zapobieganie hiperkaliemii przy zbyt dużej ilości potasu w diecie lub przy zbyt nasilonym uwalnianiu jonów potasowych z wnętrza komórek) U zdrowego człowieka wydzielanie aldosteronu jest pobudzane głównie przez angiotensynę II. Wydzielanie to może być także pobudzane przez katecholaminy (zwiększając wydzielanie reniny za pośrednictwem receptorów β 1 ) oraz bezpośrednio przez hiperkaliemię. ACTH, chociaż nie zwiększa syntezy aldosteronu, może niekiedy potencjalizować jego wydzielanie poprzez zwiększanie ilości komórek zdolnych do jego syntezy.
Bezpośrednim bodźcem do syntezy aldosteronu w komórkach warstwy kłębkowatej kory nadnerczy jest wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie. Do tego wzrostu może doprowadzić aktywacja kanałów wapniowych w siateczce śródplazmatycznej zależna od metabolitów fosfolipazy C, i poprzez aktywację tego mechanizmu synteza aldosteronu jest pobudzana przez układ renina-angiotensyna. Wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie może nastąpić też wskutek aktywacji kanałów wapniowych zależnych od depolaryzacji do depolaryzacji spoczynkowej komórek kory nadnerczy może prowadzić hiperkaliemia (zmniejszając gradient stężeń potasu przez błony komórkowe, i tym samym zwiększając stężenie kationów potasowych wewnątrz komórek). Hiperkaliemia aktywuje zatem syntezę aldosteronu w sposób niezależny od receptorów i niezależny od angiotensyny II. Odgrywa to ważną rolę w autoregulacji stężenia jonów potasowych w osoczu, ponieważ aldosteron promuje ich wydalanie z moczem, i tym samym domyka pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego w razie nadmiernego stężenia potasu w osoczu zostaje ono efektywnie obniżone. Czynnikami hamującymi wydzielanie aldosteronu są spadek stężenia angiotensyny II, spadek stężenia potasu we krwi, oraz spadek stymulacji receptorów β 1 -adrenergicznych w komórkach aparatów przykłębuszkowych nefronów. Główne zagrożenie związane z ostrym niedoborem aldosteronu to ostra niewydolność krążenia (tzw. wstrząs nadnerczowy) spowodowana w prostej linii ostrym niedoborem jego działań promujących wazokonstrykcję i hiperwolemicznych a zatem niezdolnością do utrzymania ciśnienia tętniczego i objętości krwi krążącej na odpowiednio wysokim poziomie. Przy nadmiarze działań aldosteronu może dochodzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego, hipokaliemii i alkalozy metabolicznej. Normalnie komórki wrażliwe na aldosteron zawierają w cytoplazmie enzym zwany 11-beta-hydroksylazą steroidową typu drugiego (11-β-HSD 2). Aktywność tego enzymu decyduje o przekształcaniu kortyzolu, który mógłby pobudzać receptory aldosteronowe, w kortyzon który takiego krzyżowego powinowactwa nie posiada. W razie niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może rozwijać się hiperaldosteronizm rzekomy tzn. nadmiar działań aldosteronu bez nadmiaru aldosteronu, a zależny głównie od pobudzania receptorów aldosteronowych przez kortyzol. Wprawdzie kortyzol ma niższe powinowactwo do tych receptorów niż aldosteron, ale za to stężenie molowe kortyzolu w osoczu jest dużo wyższe niż aldosteronu, co w
warunkach niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może kompensować te różnice w powinowactwie. Warstwa pasmowata kory nadnerczy: Jest miejscem syntezy glikokortykoidów takich jak kortyzol, kortyzon i kortykosteron. Synteza i wydzielanie glikokortykoidów są fizjologicznie pobudzane głównie przez ACTH, awaryjnie przez hipoglikemię. Działania glikokortykoidów można podzielić na cztery główne grupy: 1. Działania na metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów 2. Działania przeciwzapalne i na układ krwiotwórczy 3. Działania ośrodkowe 4. Działania wtórne, powiązane z metabolicznymi (wywierane poprzez wpływ zmian składu krwi spowodowanych działaniem kortyzolu na wydzielanie innych hormonów, np. insuliny) Działania glikokortykoidów na metabolizm obejmują: - pobudzenie katabolizmu białek i tłuszczów, ale nie węglowodanów; glikokortykoidy pobudzają lipolizę w komórkach tkanki tłuszczowej oraz katabolizm białek we wszystkich komórkach i tkankach oprócz wątroby - pobudzenie glukoneogenezy, czyli syntezy glukozy de novo w wątrobie. Substratami do tej glukoneogenezy są aminokwasy otrzymane w wyniku pobudzenia katabolizmu białek; zatem te dwa działania (pobudzenie katabolizmu białek oraz glukoneogenezy) są wzajemnie od siebie zależne i poniekąd sprzężone - podwyższenie stężenia glukozy we krwi głównie poprzez pobudzanie glukoneogenezy oraz pobudzanie apetytu. Glikokortykoidy nie pobudzają degradacji glikogenu, a wręcz ją hamują. Działania przeciwzapalne glikokortykoidów (i ich syntetycznych analogów) wynikają z indukcji syntezy białka zwanego lipokortyną (lub niekiedy makrokortyną), będącego silnym endogennym inhibitorem fosfolipazy A 2. W ten sposób glikokortykoidy hamują powstawanie wszystkich eikozanoidów (prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów). Pokrewną grupę działań stanowią ich działania na układ krwiotwórczy, polegające na zahamowaniu
limfopoezy oraz powstawania eozynofilów, z jednoczesnym lekkim pobudzeniem pozostałych linii hemopoetycznych. Hamując limfopoezę, glikokortykoidy hamują również odporność typu komórkowego. Nie hamują odporności typu humoralnego (zależnej od przeciwciał) Działania ośrodkowe glikokortykoidów polegają zawsze na zwiększeniu apetytu (szczególnie na węglowodany), i u zdrowego człowieka także na hamowaniu wydzielania CRH i ACTH. Ponieważ nadmiar ośrodkowych działań CRH obniża nastrój, glikokortykoidy podczas działania krótkofazowego mogą go poprawiać. Jednak jeśli ich stężenie we krwi utrzymuje się na wysokim poziomie przez zbyt długi czas (czy to z powodu przewlekłego stresu, czy wskutek organicznych zaburzeń wydzielania, takich jak gruczolak kory nadnerczy) ich działanie hamujące na wydzielanie CRH może stopniowo słabnąć (być może wskutek przyspieszonego zużycia receptorów kortyzolowych w podwzgórzu). Wynika z tego, że przewlekły hiperkortyzolizm może z czasem prowadzić do depresji (na zasadzie nieco podobnej jak przewlekły hiperinsulinizm prowadzi do cukrzycy typu II; u podstaw obydwu procesów leży zjawisko określane po angielsku jako downregulation w odniesieniu do receptorów dla tych hormonów) Działania wtórne nadmiaru glikokortykoidów (związane głównie z wtórnym pobudzaniem wydzielania insuliny przez hiperglikemię) są odpowiedzialne za takie efekty przewlekłego hiperkortyzolizmu jak: - otyłość centralna (insulina działa lipogennie, a adipocyty rozmieszczone na tułowiu, karku i twarzy mają więcej receptorów dla insuliny niż dla glikokortykoidów; natomiast adipocyty usytuowane na kończynach mają więcej receptorów dla glikokortykoidów dlatego też tam przeważa działanie lipolityczne samych glikokortykoidów). - nadciśnienie tętnicze (insulina powoduje hiperplazję miocytów gładkich w ściankach naczyń tętniczych) - dyslipidemia z hiperlipoproteinemią (insulina pobudza syntezę VLDL i LDL w wątrobie, oraz pobudza syntezę cholesterolu nawet gdy w ogóle nie ma go w diecie) Warstwa siatkowata kory nadnerczy jest miejscem syntezy androgenów nadnerczowych, takich jak dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz androstendion. Androgeny nadnerczowe pobudzają libido, poprawiają nastrój i mają korzystny
wpływ na lipidogram, poprawiając stosunek stężenia HDL do LDL. U kobiet kora nadnerczy jest głównym źródłem androgenów w organizmie (androgeny nadnerczowe mogą w jajnikach ulegać konwersji do testosteronu). Jednak doustna suplementacja androgenami nadnerczowymi pomimo korzystnych działań endogennych hormonów budzi zastrzeżenia, ponieważ DHEA podawany doustnie dostaje się w dużych ilościach do krążenia wrotnego, i w takich warunkach może działać hepatotoksycznie. Hormonalna regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej: Głównymi hormonami regulującymi homeostazę wapniową u człowieka są parathormon (PTH) i kalcitriol (aktywny metabolit witaminy D). Kalcitriol pobudza syntezę tzw. białek wiążących wapń; w jelicie prowadzi to do lepszego wchłaniania wapnia, a w kościach do lepszego wiązania wapnia. Powstawanie kalcitriolu w nerkach (a ściślej mówiąc zachodzenie kluczowego etapu jego syntezy, jakim jest hydroksylacja przy 25 atomie węgla) jest pobudzane przez PTH. PTH pobudza także resorpcję zwrotną jonów wapniowych w kanalikach nerkowych, oraz sekrecję (wydalanie do kanalików) anionów fosforanowych. W organizmie dorosłego człowieka może być nawet do 1,5 kg wapnia ale 99% tej ilości znajduje się w kościach, tworząc pulę rezerwową, a jednocześnie poprawiając oporność mechaniczną kości. Wapń kostny może buforować zmiany stężenia wapnia we krwi; jednak skuteczność tego procesu zależy od liczby aktywnych osteoklastów, a ta jest długoterminowo zwiększana przez PTH. Człowiek jest narażony głównie na niedobór wapnia, oraz na stały nadmiar fosforanów (głównie dlatego, że ATP jest uniwersalnym nośnikiem energii u wszystkich organizmów mogących być źródłem biomasy spożywczej). Zatem parathormon jest u człowieka głównym hormonem adaptującym do takiego stanu rzeczy, ponieważ przeciwdziała zarówno nadmiernemu spadkowi stężenia wapnia we krwi, jak i nadmiernemu wzrostowi stężenia fosforanów. Działania PTH w tym zakresie można podzielić na nerkowe (pobudzenie syntezy kalcitriolu, nasilenie resorpcji zwrotnej wapnia, pobudzenie wydalania fosforanów) oraz kostne (zwiększenie ilości aktywnych osteoklastów, mobilizacja rezerw wapnia z kości). W warunkach fizjologicznych działanie PTH na kości jest zrównoważone tzn. jego działania promujące resorpcję tkanki kostnej (np. zwiększanie liczby aktywnych osteoklastów) są antagonizowane poprzez jednoczesne pobudzenie
syntezy kalcitriolu, i co za tym idzie przez działania kalcitriolu (pobudzające osteogenezę i poprawiające wiązanie wapnia w kościach). PTH, osteoblasty i osteoklasty: Chociaż nie wykazano obecności receptorów dla PTH na dojrzałych osteoklastach, wiadomo że PTH zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów, i właśnie w tym mechanizmie aktywuje mobilizację wapnia z kości. Zwiększenie liczby aktywnych osteoklastów następuje poprzez oddziaływanie PTH na komórki, które mogą być komórkami prekursorowymi zarówno dla osteoblastów, jak i dla osteoklastów. Na tych komórkach znajdują się receptory dla PTH i o kierunku ostatecznego zróżnicowania się tych komórek decyduje właśnie obecność (albo nieobecność) oddziaływania PTH. PTH promuje różnicowanie się tych komórek do osteoklastów i właśnie w ten sposób zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów. Wapń zewnątrzkomórkowy a pobudliwość komórek: Pomimo iż wewnątrzkomórkowe jony wapnia mogą aktywować wiele procesów, takich jak np. skurcz mięśni, zewnątrzkomórkowe jony wapniowe działają zupełnie inaczej głównym efektem ich działania jest hamowanie przepuszczalności błon komórkowych dla sodu prawdopodobnie na zasadzie kompetycyjnego hamowania błonowych kanałów sodowych. Zatem spadek stężenia zewnątrzkomórkowego wapnia (hipokalcemia) może skutkować nadmiernym wzrostem pobudliwości komórek, co manifestuje się jako tężyczka. Tężyczkowe skurcze mięśni mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia jeśli dotyczą mięśni oddechowych, i w tym kontekście parathormon jest hormonem ratującym życie, ponieważ jego ostry niedobór w ciągu kilkunastu godzin może stwarzać takie właśnie zagrożenie. Dobowe zapotrzebowanie na wapń spożywany wynosi ok. 1000 mg, a na wapń wchłaniany ok. 300 mg (zazwyczaj wchłania się jedynie 30% spożytego wapnia). Wchłanianie wapnia może być poprawiane przez PTH za pośrednictwem kalcitriolu, ale głównym czynnikiem mającym wpływ na realną podaż wapnia jest jego ilość w diecie. Nadmierny wzrost stężenia fosforanów we krwi (hiperfosfatemia) może być bardzo szybko zniwelowany przez PTH, poprzez jego działanie na kanaliki nerkowe (pobudzenie wydalania fosforanów do moczu). Ponieważ zarówno synteza kalcitriolu, jak i kanalikowe działania PTH zależą od wydolności
nerek, przy niewydolnych nerkach mogą ulec znacznemu osłabieniu, i wtedy kluczowe dla dalszego utrzymania homeostazy wapniowej stają się działania PTH na kości. Może to jednak prowadzić do odwapnienia kości i do konsekwencji z tym związanych (bóle kostne, spadek oporności mechanicznej kości). Rola kalcytoniny: Niedobór kalcytoniny u człowieka nie powoduje nadmiernego wzrostu stężenia wapnia we krwi, ponieważ bardzo szybko dochodzi do adaptacyjnej odpowiedzi ze strony przytarczyc (spadek wydzielania PTH). Potwierdza to tezę, że głównym czynnikiem utrzymującym homeostazę wapniowo-fosforanową u człowieka jest układ PTH-kalcitriol. Jaka zatem jest rola kalcytoniny? Wydaje się, że główną rolą kalcytoniny w fizjologii jest jak najlepsze i jak najszybsze zagospodarowanie jonów wapniowych w razie ich chwilowej obfitości w diecie. Następuje to poprzez zwiększenie liczby aktywnych osteoblastów, dzięki czemu występująca szczęśliwym trafem obfitość wapnia zostaje natychmiast wykorzystana do zwiększenia kostnej puli wapnia, aby w razie ewentualnych późniejszych niedoborów wapnia w diecie było z czego wyrównywać stężenie jonów wapniowych we krwi.