Ocena skuteczności leczenia kwasem ursodeoksycholowym pacjentek z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych

prace oryginalne Karolina JAKUBIEC-WIŚNIEWSKA Rafał WITKOWSKI Tomasz PISKORZ Anna WÓJTOWICZ Hubert HURAS Ocena skuteczności leczenia kwasem ursodeoksycholowym pacjentek z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych Evaluation of the ursodeoxycholic acid treatment efficacy in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy Oddział Kliniczny Położnictwa i Perinatologii, UJ Kierownik Prof. UJ dr hab. med. Hubert Huras Dodatkowe słowa kluczowe: wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych kwas ursodeoksycholowy wskaźnik mózgowo-pępowinowy ciąża bliźniacza Additional key words: intrahepatic cholestasis of pregnancy ursodeoxycholic acid cerebroplacental ratio twin pregnancy Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymana: 19.06.2017 Zaakceptowano: 14.11.2017 Adres do korespondencji: Prof. UJ dr hab. med. Hubert Huras 31-501 Kraków, ul. Kopernika 23 tel/fax: 12 424 84 12 e-mail: poloznictwo@su.krakow.pl Wstęp: Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (intrahepatic cholestasis of pregnancy - ICP) jest najczęstszą odwracalną chorobą wątroby ściśle związaną z ciążą. Etiologia choroby jest złożona, obejmuje czynniki hormonalne, genetyczne i środowiskowe. Do jej objawów zalicza się świąd skóry oraz nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby. Największą wartość diagnostyczną ma podwyższony poziom kwasów żółciowych, wartość >10 μmol/l pozwala na rozpoznanie choroby. ICP stanowi poważne zagrożenie dla płodu, zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego, wewnątrzmacicznej zamartwicy a nawet śmierci wewnątrzmacicznej płodu. W związku z powyższym tak ważne jest odpowiednie leczenie tej jednostki chorobowej. Lekiem z wyboru jest kwas ursodeoksycholowy. Jednak nie wszyscy autorzy potwierdzają skuteczność i znajdują uzasadnienie do jego stosowania. Cel pracy: Ocena skuteczności leczenia kwasem ursodeoksycholowym w ciąży pojedynczej i bliźniaczej powikłanej cholestazą w zależności od czasu trwania ciąży oraz wieku pacjentki. Sprawdzenie zależności pomiędzy wyjściowym poziomem kwasów żółciowych oraz wartością wskaźnika mózgowo-pępowinowego- (CPR). Materiał i Metodyka: Do badania włączono 148 pacjentek w ciąży pojedynczej(n=122) i bliźniaczej(n=26), hospitalizowanych w Klinice Położnictwa i Perinatologii SU w Krakowie, u których pierwszorazowo postawiono rozpoznanie cholestazy ciężarnych. U wszystkich pacjentek włączono leczenie kwasem ursodeoksycholowym w rekomendowanych dawkach. Ocena skuteczności działania leku po 5 dniach leczenia. Wyniki: Stwierdzono istotną statystycznie różnicę w skuteczności leczenia w zależności od tego czy ciąża jest pojedyncza czy bliźniacza. Introduction: Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most common reversible liver disease closely related to pregnancy. The etiology of ICP is complex, including hormonal, genetic and environmental factors. Its symptoms comprise pruritus and abnormalities in liver function laboratory tests. The highest diagnostic value is attributed to elevated bile acid level >10 μmol/l which allows diagnosis. ICP poses a serious risk to the fetus, increases the risk of preterm labor, intrauterine asphyxia and even fetal death. Therefore, it is crucial to properly treat this condition. The first choice medicine is ursodeoxycholic acid. However, not all authors confirm its effectiveness and justify its application. Aim: To evaluate the efficacy of ursodeoxycholic acid treatment in single and twin pregnancies complicated by ICP depending on the gestational and the patient s age. Verification of the relationship between basal bile acid level and CPR (cerebroplacental ratio). Materiał and Methods: 148 patients (single pregnancy, n=122; twins, n=26) hospitalized in the Department of Obstetrics and Gynecology diagnosed with ICP for the first time were included in the study. All patients were treated with ursodeoxycholic acid at recommended doses. Treatment efficacy was evaluated after 5 days of treatment. Results: A statistically significant difference in treatment efficacy was found, in terms of number of fetuses. The higher the bile acid level, the lower the CPR. Conclusions: Ursodeoxycholic acid therapy was effective in the majority of patients and was more effective in singleton pregnancy than in twin pregnancies. The more severe ICP, the lower the value of CPR. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 02 79

Im wyższy poziom kwasów żółciowych tym niższa wartość CPR. Wnioski: Terapia kwasem ursodeoksycholowym była skuteczna u zdecydowanej większości pacjentek, jednak okazała się bardziej skuteczna w ciąży pojedynczej niż w ciąży bliźniaczej. Im większy stopnień nasilenia cholestazy tym niższe wartości wskaźnika mózgowo-pępowinowego, odzwierciedlającego zaburzenia funkcji łożyska. Wstęp: Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ICP) jest najczęstszą odwracalną chorobą wątroby ściśle związaną z ciążą. Etiologia choroby jest złożona, obejmuje czynniki hormonalne, genetyczne i środowiskowe [1]. Do jej objawów zalicza się świąd skóry zwłaszcza okolic brzucha oraz stóp i dłoni a także podwyższone wartości kwasów żółciowych, aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej i gamma-glutamylotranspeptydazy. Największą wartość diagnostyczną ma podwyższony poziom kwasów żółciowych, wartość >10 μmol/l pozwala na rozpoznanie choroby [2]. Stężenie kwasów żółciowych powyżej >40 μmol/l świadczy o ciężkiej postaci choroby. Cholestaza stanowi istotny problem przede wszystkim z uwagi na poważne zagrożenie, jakie stanowi dla płodu. ICP zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego, zagrażającej wewnątrzmacicznej zamartwicy a nawet śmierci wewnątrzmacicznej płodu. W związku z powyższym tak ważne jest skuteczne leczenie tej jednostki chorobowej. Lekiem z wyboru w farmakoterapii ICP jest kwas ursodeoksycholowy. Postulowany mechanizm działania tego leku polega na wypieraniu z puli kwasów żółciowych bardziej toksycznych endogennych kwasów żółciowych, co ochrania błonę komórek wątrobowych przed ich toksycznym działaniem. Dodatkowo zwiększa usuwanie kwasów żółciowych z organizmu płodu przez łożysko [3]. Jednak nie wszyscy autorzy potwierdzają skuteczność i uznają uzasadnienie do jego stosowania. Z uwagi na zagrożenie jakim jest cholestaza dla płodu tak istotne jest monitorowanie jego dobrostanu. Jednym z parametrów umożliwiających ocenę dobrostanu płodu jest współczynnik mózgowo-łożyskowy (CPR-cerebroplacental ratio). Jest to iloraz indeksu pulsacji (PI-pulsatility index) w tętnicy pępowinowej i indeksu pulsacji w tętnicy środkowej mózgu, mierzonych w badaniu ultrasonograficznym. Stwier- dzono, że współczynnik ten jest bardziej czuły i specyficzny w wykrywaniu stanów hipoksji płodowej od współczynników PI w tętnicy środkowej mózgu i pępowinowej obliczanych oddzielnie [4]. Materiał i Metodyka Do badania włączono 74 pacjentki w ciąży pojedynczej (n=122) i w ciąży bliźniaczej (n=26) hospitalizowane w Klinice Położnictwa i Perinatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w okresie od stycznia 2013 do marca 2017 u których pierwszorazowo zdiagnozowano cholestazę ciężarnych. Rozpoznanie zostało postawione na podstawie obecności świądu skóry oraz podniesionego poziomu kwasów żółciowych (>10 µmol/l). Kryteria wykluczające z badania to obecność choroby wątroby u pacjentki oraz innej choroby mogącej zaburzać czynność wątroby np. nadciśnienie tętnicze, a także rozpoznana i leczona wcześniej cholestaza ciążowa. Populacja badana pochodziła z obszaru województwa małopolskiego i podkarpackiego. U każdej pacjentki włączonej do badania zastosowano rekomendowane przez Polskie Towarzystwo Ginekologiczne leczenie tj kwas ursodeoksycholowy w dawce 250-300 mg podawany 3xdobę oraz asparginian ornityny 2 x dobę. W badaniu postawiono 3 główne cele: 1. Czy kwas ursodeoksycholowy jest skuteczny i czy istnieją różnice w skuteczności leczenia w zależności od wieku pacjentki, tygodnia ciąży oraz od tego czy ciąża jest pojedyncza czy mnoga. 2. Czy istnieją różnice w poziomie parametrów laboratoryjnych w momencie włączenia do badania w zależności od wieku pacjentki, tygodnia ciąży oraz od tego czy ciąża jest pojedyncza czy mnoga. 3. Czy istnieje zależność pomiędzy poziomem kwasów żółciowych a wartością współczynnika mózgowo-pępowinowego. U każdej z pacjentek przeanalizowano wartości parametrów laboratoryjnych oznaczonych pierwszorazowo podczas hospitalizacji, przed włączeniem leczenia oraz wartości oznaczone w kolejnym, drugim pomiarze. Czas pomiędzy pomiarami wynosił średnio 5 dni (+/-1 dzień). Analizowane parametry laboratoryjne to kwasy żółciowe, ALT, AST, bilirubina, GGTT. Przed sprawdzeniem czy istnieją różnice w parametrach laboratoryjnych przed leczeniem oraz różnice w skuteczności leczenia w grupie kobiet z ciążą pojedynczą a kobiet z ciążą bliźniaczą z uwagi na nierównoliczne grupy ciąż pojedynczych i bliźniaczych celem przeprowadzenia bardziej wiarygodnej analizy do każdej pacjentki w ciąży bliźniaczej z zakwalifikowanych wcześniej do badania grupy pacjentek z ciążą pojedynczą dobrano po jednej pacjentce z ciążą bliźniaczą pod względem wieku (+/-2 lata), rodności oraz tygodni ciąży (+/-1 tydzień). Poza parametrami biochemicznymi analizie poddano wartość współczynnika mózgowo-pępowinowego (CPR-cerebroplacental ratio) ocenianego w USG podczas przyjęcia do szpitala, przed włączeniem leczenia. Ponieważ pacjentki były w różnym wieku ciążowym nie można porównywać wartości liczbowych współczynnika. Dlatego przy pomocy kalkulatora Fetal ID Barcelona przeliczono wartość liczbową CPR na percentyle. Wyniki Średni wiek pacjentki wynosił 31 lat, a czas trwania ciąży 32,8 tygodnia. Poziom wyjściowych kwasów żółciowych wynosił 27,1 µmol/l (Tab. I). Biorąc pod uwagę całość badanej populacji zastosowane leczenie znamiennie obniżyło stężenie kwasów żółciowych, AST, ALT, bilirubiny i GGTP. Celem sprawdzenia czy istnieją różnice w parametrach wyjściowych i skuteczności leczenia w zależności od tygodnia ciąży badaną populację podzielono na 4 kategorie: 1-<28 tyg. 2-28-34 tyg. 3-34-37 tyg. 4>37 tyg. Nie stwierdzono istotnych różnic w badanych grupach (Tab. II). Wobec braku różnic między grupami i nierównomiernego rozkładu pacjentki podzielono na 2 Tabela I Charakterystyka grupy. Characteristics of a group. Parametry dla całej grupy (n=74) Mediana (dolny górny kwartyl) Min Max SD Wiek 31 (30-32) 31 (28-34) 20 41 4,86 Czas trwania ciąży 32,8 (31,8-33,8) 34,1 (29,5-35,5) 20 39,2 4,36 kwasy I 27,1 (23,9-30,3) 24,8 (17,0-33,2) 10,2 78,6 13,7 AST U/I 163,1 (128,2-198,0) 117,5 (59,5-213,5) 20 829 148,6 ALT U/I 307,2 (247,6-366,8) 240 (89,5-512,5) 11 1002 253,6 Bilirubina µmol/i 12,79 (10,69-14,89) 10,5 (7,6-16,7) 2,7 45,2 8,3 GGTP U/l 32,8 (22,8-42,9) 27,5 (15-43) 7 87 22,7 80 K. Jakubiec-Wiśniewska i wsp.

Tabela II Próby wątrobowe w zależności od czasu trwania ciąży. Hepatic indices according gestational age. Parametry porównywane <=28 tyg. ciąży >28 i <=34 tyg. ciąży >34 i <=37 tyg. ciąży >37 tyg. ciąży P dla ANOVA N [%] 9 (12,3%) 27 (37,0%) 26 (35,6%) 11 (15,1%) 0,247 Wiek 30,1 (26,6-33,6) 31,0 (28,8-33,3) 31,3 (29,4-33,2) 31,1 (28,4-33,8) 0,156 kwasy I 28,3 (20,3-36,3) 26,9 (21,1-32,6) 27,4 (21,3-33,5) 27,1 (18,9-35,3) 0,335 AST U/I 221,4 (64,0-378,9) 179,7 (127,6-231,7) 152,8 (84,5-221,1) 96,9 (64,9-128,9) 0,153 ALT U/I 378,0 (112,0-644,0) 352,6 (253,3-451,8) 269,6 (168,6-370,6) 230,9 (92,5-369,3) 0,486 Bilirubina µmol/i 10,2 (6,1-14,3) 12,6 (9,9-15,3) 14,8 (10,0-19,6) 9,4 (6,8-12.0) 0,270 GGTP U/I 38,2 (5,5-70,9) 36,8 (21,3-52,3) 13,3 (1,6-25,1) 37,7 (35,6-111,0) tylko 3 przypadki 0,247 Rycina 1 Spadek stężenia kwasów żółciowych w obu grupach. Decrease of bile acid concentration in both groups. Rycina 2 Spadek stężenia AST w obu grupach. Decrease of AST concentration in both groups. Rycina 3 Spadek stężenia ALT w obu grupach. Decrease of ALT concentration in both groups. Rycina 4 Spadek stężenia bilirubiny w obu grupach. Decrease of bilirubin concentration in both groups. grupy 1 <34 i 2>=34 tyg. ciąży, czyli granicę późnego wcześniactwa. Wykonując test t-studenta nie stwierdzono istotnych różnic w wyjściowych parametrach laboratoryjnych między grupami. Następnie sprawdzono spadek parametrów biochemicznych w tych grupach wykorzystując testy t-studenta dla prób zależnych oraz ANOVA jednoczynnikowa z powtarzalnymi pomiarami. Uzyskano znamiennie obniżenie stężenia kwasów żółciowych, AST i bilirubiny w obydwu grupach badanych, natomiast obniżenie stężenia ALT jest znamienne tylko w grupie pacjentek poniżej 34 tyg. ciąży. Nie zaobserwowano zmniejszenia GGTP. Wielkość obniżenia parametrów biochemicznych w obydwu grupach nie zależy od czasu trwania ciąży (Ryc. 1-4). Następnie sprawdzono, czy istnieje korelacja liniowa między wynikami biochemicznymi wyjściowymi oraz różnicą w parametrach wyjściowych i po zastosowaniu leczenia a wiekiem i czasem trwania ciąży. Stwierdzono istotną korelację między wyj- Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 02 81

Rycina 5 Wyjściowe stężenie kwasów żółciowych w zależność od wieku pacjentki. Correlation between bile acid concentration before therapy and patient age. Rycina 6 Wyjściowe stężenie AST w zależność od czasu trwania ciąży. Correlation between AST before therapy and gestational age. Rycina 7 Wyjściowe stężenie ALT w zależność od czasu trwania ciąży. Correlation between AST concentration before therapy and gestational age. Rycina 8 Stężenie kwasów żółciowych przed i po leczeniu w zależności od ciąży pojedynczej i bliźniaczej. Correlation between decrease of bile acid concentration and both single and multiple pregnancy. Rycina 9 Percentyl CRP w zależność od wyjściowego stężenia kwasów żółciowych. Correlation between percentile of CPR and bile acid concentration before therapy. 82 K. Jakubiec-Wiśniewska i wsp.

ściowym poziomem kwasów żółciowych a wiekiem ciężarnej (r=0,34-przeciętna korelacja dodatnia)-z każdym kolejnym rokiem życia wyjściowe stężenie kwasów żółciowych wzrasta o 0,95; p=0,003 (Ryc. 5). Stwierdzono istotną korelację między wyjściowym stężeniem AST a czasem trwania ciąży (r=-0,27-słaba korelacja ujemna) co oznacza że z każdym kolejnym tygodniem ciąży wyjściowe stężenie AST spada o 9,42; p=0,024 (Ryc. 6). Stwierdzono istotną korelację między wyjściowym stężeniem ALT a czasem trwania ciąży (r=-0,25-słaba korelacja ujemna)- -wraz z każdym kolejnym tygodniem ciąży wyjściowe stężenie ALT spada o 14,85; p=0,037 (Ryc. 7). Nie stwierdzono korelacji między wielkością różnicy w stężeniu kwasów żółciowych, AST, ALT, bilirubiny oraz GTTP w zależności od wieku ciężarnej i czasu trwania ciąży. W analizie regresji analizowano również inne czynniki mogące wpływać na skuteczność leczenia tj. rodność, ilość poronień. Nie uzyskano istotności żadnej zmiennej. Kolejną analizą którą dokonano jest ocena różnic w grupach pacjentek z ciążą bliźniaczą (n=26) i ciążą pojedynczą (n=122). W ciążach pojedynczych wyjściowe stężenie ALT oraz spadek ALT były istotnie wyższe niż w ciążach bliźniaczych. Wykonano testy t-studenta dla zmiennych zależnych oraz ANOVA z powtarzanymi pomiarami stwierdzając istotne zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych, AST, ALT po zastosowaniu leczenia w grupie pacjentek w ciąży pojedynczej. W grupie pacjentek w ciąży bliźniaczej uzyskano mniejsze obniżenie stężenia wszystkich parametrów, które jest nieistotne statystycznie (Ryc. 8). Z analizy wykluczono GGTP z uwagi na niską reprezentatywność grupy, jedynie 4 pacjentki z grupy z ciążą bliźniaczą miały oznaczony poziom GGTP. Sprawdzono także czy istnieje zależność między wartością współczynnika mózgowo-pępowinowego z badania ultrasonograficznego wykonanego przy przyjęciu pacjentki do szpitala a poziomem kwasów żółciowych mierzonym przed włączeniem leczenia. W analizie statystycznej uzyskano istotną korelację między stężeniem kwasów żółciowych a percentylami CPR-mianowicie im wyższy poziom kwasów żółciowych, tym niższe percentyle-współczynnik korelacji 0,47 dla p<0,001-korelacja o średniej sile oddziaływania. Przy wzroście stężenia kwasów żołciowych o 1 wskaźnik CPR obniża się o 0,25 percentyla (Ryc. 9). Średnio CPR był na 27 percentylu, nieprawidłowy (tj.<5 percentyla) w 11,8% przypadków, poniżej 50 percentyla w 79,4% przypadkach. Dyskusja Skuteczność leczenia definiujemy jako różnice między poziomami stężeń kwasów żółciowych. Biorąc pod uwagę uzyskane wyniki można stwierdzić że zastosowane leczenie było skuteczne, gdyż obniżyło znamiennie stężenie kwasów żółciowych. Wszystkie pacjentki leczone były kwasem ursodeoksycholowym oraz asparginianem ornityny. Kwas ursodeoksycholowy jest kwasem żółciowym, naturalnie występującym w niewielkich ilościach w żółci. Lek zmniejsza transport cholesterolu do hepatocytów żółciowych, wydzielanie cholesterolu do żółci oraz jej objętość. Poprawia stan kliniczny i laboratoryjne parametry zastoju żółci niezalenie od etiologii. Uważa się że bezpośredni skutek ochronny kwasu ursodeoksycholowego na wątrobę polega na blokadzie receptorów kwasów żołciowych na błonie hepatocytów lub stabilizacji tez błony na skutek bezpośredniego wchłonięcia kwasu ursodeoksycholowego [5]. Obniżenie poziomu kwasów żółciowych zawdzięcza się więc leczeniu kwasem ursodeoksycholowym. Kwas ursodeoksycholowy nie wpływa bezpośrednio na obniżenie AST ALT i należy przyjąć że jest ono spowodowane przede wszystkim zastosowaniem asparganianu ornityny. Celem potwierdzenia skuteczności leczenia powinno się wykonać badanie z grupę kontrolną pacjentek, których nie leczono. Lecz ze względów etycznych jest to trudne do wykonania. Stężenie kwasów żółciowych, AST i ALT po zastosowaniu leczenia w grupie pacjentek w ciąży bliźniaczej obniżyło się nieznamiennie. Czas obserwacji w obydwu grupach był taki sam i wynosił średnio 5 dni(+/-1 dzień). W ciągu tego czasu w grupie kobiet z ciążą bliźniaczą również zaobserwowano spadek ww parametrów ale nie był on istotny statystycznie. Być może gdyby czas obserwacji był dłuższy udałoby się uzyskać istotność statystyczną tak jak w grupie kobiet w ciąży pojedynczej. Być może nieznamienny spadek spowodowany jest tym iż w ciąży bliźniaczej mamy do czynienia z wyższym poziomem hormonów płciowych. Co wyjaśniałaby teoria hormonalna cholestazy i częstsze jej występowanie w ciąży bliźniaczej. Ponadto należy pamiętać że analiza oparta jest jedynie na 26 przypadkach w każdej grupie co również może stanowić obciążenie tych wyników. Jeżeli chodzi o wiek pacjentek wychodzi na to, że kobiety starsze miały wyższy poziom kwasów niż kobiety młodsze, a po leczeniu zeszły do takiego samego poziomu. Co sugeruje że starszym kobietom bardziej pomagało leczenie. Końcowy efekt jest podobny, ale starsze startowały z dużo gorszego poziomu niż młodsze. Wraz z każdym rokiem życia pacjentki rośnie stężenie kwasów żółciowych. Celem oceny komfortu wewnątrzmacicznego płodu zdecydowano się na oznaczenie współczynnika mózgowo-pępowinowego, gdyż jest on najczulszym parametrem dopplerowskim i może być nieprawidłowy przy prawidłowych pojedynczo analizowanych parametrach przepływów w tętnicy środkowej mózgu i tętnicy pępowinowej (często wyprzedza ich nieprawidłowość) [6]. Istnieje wiele doniesień na temat przepływów w UA i MCA w cholestazie ciążowej. Większość podaje prawidłowe przepływy w tej jednostce chorobowej. Część z nich podaje jedynie obniżenie współczynnika S/D w tętnicy pępowinowej [7]. Niewiele prac ocenia CPR. W przypadku tego badania USG wykonywane było na dwóch aparatach Voluson i Samsung, przez różne osoby. U części pacjentek (n=14) nie można było obliczyć wskaźnika CPR gdyż przy przyjęciu do Szpitala (przed włączeniem leczenia) oznaczono u nich jedynie przepływ w tętnicy pępowinowej. Łącznie analizie CPR a kwasy żółciowe poddano 136 przypadki (podwójnie, osobno dla każdego płodu, w ciąży bliźniaczej, u 16 pacjentek z ciążą bliźniaczą i 104 z ciążą pojedynczą). Ujawnienie obniżonego CPR przy wyższych kwasach żółciowych, biorąc pod uwagę powyższe czynniki ograniczające, powinno stanowić przesłankę do przeprowadzenia badania prospektywnego celem potwierdzenia wiarygodności wyniku. Badanie powinno być wykonane z grupą kontrolną, natomiast USG powinno być wykonane przez jedną osobę na tym samym aparacie. Wnioski: Terapia kwasem ursodeoksycholowym była skuteczna u zdecydowanej większości pacjentek. Okazała się jednak bardziej skuteczna w ciąży pojedynczej niż w ciąży bliźniaczej. Im większy stopnień nasilenia cholestazy tym niższe wartości wskaźnika mózgowo-pępowinowego, co oznacza gorszą funkcję łożyska. Piśmiennictwo 1. Gabbe S, Niebyl J: Położnictwo. Ciąża prawidłowa i powikłana. Elsevier Urban & Partner. Wrocław 2014; 2: 487-488. 2. Bręborowicz G: Położnictwo i ginekologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015; 1: 239-241. 3. Rekomendacje Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące postępowania w wewnątrzwątrobowej cholestazie ciężarnych. Ginekol Pol. 2012; 83: 713-717. 4. Kalafatic D: The relationship between fetal umbilical and middle cerebral artery Doppler indices, perinatal asphyxia and subsequent brain damage. Prenatal Neonatal Med. 1998; 3: 90. 5. http://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=481 6. DeVore G: The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses. Am J Obst Gynecol. 2015; 213: 5-15. 7. Suri V, Jain R, Aggarwal N, Chawia YK, Kohli KK: Usefulness of fetal monitoring in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. Arch Gynecol Obstet. 2012; 286: 1419-1424. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 02 83