PRZEBIEG ATOPOWEJ ALERGII POKARMOWEJ W PIERWSZYCH LATACH YCIA

PRACA ORYGINALNA 2002, VOL 32, NO 2, 115 121 PRZEBIEG ATOPOWEJ ALERGII POKARMOWEJ W PIERWSZYCH LATACH YCIA THE COURSE OF ATOPIC FOOD ALLERGY IN THE FIRST YEARS OF LIFE Gra yna Czaja-Bulsa, Gra yna Ma³ecka I Klinika Katedry Chorób Dzieci PAM w Szczecinie Streszczenie: Badaniami objêto 87 dzieci w wieku 1,5-17 lat (œrednio 5,8 lat) z atopow¹ alergi¹ pokarmow¹ rozpoznan¹ w wieku 1-2 lat (dodatnie w pierwszej dobie otwarte próby prowokacji, obecne swoiste IgE), u których przeprowadzono 226 prób prowokacji w celu sprawdzenia czy wytworzy³y tolerancjê na pierwotnie szkodliwy pokarm. Wykorzystano metodê podwójnie œlepej próby z u yciem placebo kontynuuj¹c prowokacjê pokarmem natywnym przez 42 dni. Stosowano liofilizaty pokarmów (Apipol-FARMA) lub pokarm natywny ukryty w innym (tolerowanym). Po œrednio 3,7-letnim (1-16 lat) okresie diety eliminacyjnej objawy alergii pokarmowej stwierdzano u 33 uczulonych na 55 pokarmów, z których 39 wyzwala³o reakcje niepo ¹dane w pierwszej dobie: natychmiastowe (72%), poœrednie (8%) i póÿne (20%), 13 - od 2 do 7 doby, 3 - w 4 tygodniu prowokacji. Przewa a³o uczulenie na mleko (59 i 31% alergenów), bia³ko jajka (48% i 25%) i pszenicê (28% i 14%), które wyzwala³y najczêœciej objawy jelitowe (40%) i skórne (25%). Po 4 pokarmach (7%) wyst¹pi³ wstrz¹s anafilaktyczny (bia³ko jajka 3, pszenica-1). Tolerancjê rozwinê³y wszystkie dzieci uczulone na wieprzowinê, miêso kury, mleko kozie, jêczmieñ, ry i owies, wiêkszoœæ uczulonych na wo³owinê (90%), kukurydzê (91%), yto (86%), sojê (80%), pszenicê (82%), mleko krowie (73%) i ó³tko jajka (69%) oraz 42% uczulonych na bia³ko jajka; adne z uczulonych na miêso ryby. Objawy jelitowe wystêpowa³y g³ównie po spo yciu mleka i zbó, skórne po spo yciu mleka i jajka. Tolerancjê rozwinê³y przede wszystkim dzieci uczulone na jeden pokarm. Zmala³a liczba dzieci uczulonych na kilka pokarmów (z 40% do 24%) i liczba pokarmów je uczulaj¹cych. S³owa kluczowe: alergia pokarmowa, atopia, podwójnie œlepa próba kontrolowana placebo, otwarta próba prowokacji, reakcje niepo ¹dane Abstract: The study covered 87 children aged 1.5-17 years (mean 5.8 years) with atopic food allergy diagnosed at the age of 1-2 years (in the first day positive open provocation test and specific IgE antibody), in whom 226 provocation tests were performed to determine wheter they developed tolerance to the earlier offending foods. Double-blind placebo-controlled food challenge was used, continuing open food provocation test for 42 days. Lyophilized foods or native food containing other tolerants were employed. After the period of 1-16 years (mean 3.7 years) of elimination diet food allergy symptoms were detected in 33% of children affected by 55 foods; 39 of which developed adverse reactions in the first 24hrs: immediate (72%), intermediate (8%) and delayed (20%), 13 during 2-7 days, three - in the 4 th provocation week. Allergy to milk (59% of children and 31% of allergens), egg white (48% and 25%) and wheat (28% and 14%) was predominant, whereas the menschened foods produced intestinal (40%) and skin (25%) symptoms most frequently. Anaphylactic shock appeared following the ingestion of 4 foods (7%). Tolerans was developed by all children sensitised to pork, chicken, goat s milk, barley, rice and oats. The majority of the children being sensitised to beef (90%), corn (91%), rye (86%), soya (80%), wheat (82%), cow s milk (73%) and egg yolk (69%) as well as 42% sensitised to egg white; none of them to fish. Intestinal symptoms were noted mainly after the ingestion of milk and cereals, skin symptoms were seen after milk and egg ingestion. Tolerance to food was developed first of all in children sensitised to one food. There was a reduction in the number of children being sensitised to several foods (from 40% to 24%) and a decrease in the number of allergens. Key words: food allergy, atopy, double-blind placebo-controlled food challenge, open food challenge, adverse effects Alergia pokarmowa jest jedyn¹ chorob¹ alergiczn¹, w której po okresie diety eliminacyjnej u wiêkszoœci dzieci, objawy nadwra liwoœci ustêpuj¹. Wystêpuje pe³na tolerancja wczeœniej uczulaj¹cego pokarmu. Mechanizmy tego zjawiska nie s¹ dok³adnie poznane. Wiadomo, e z zasady fenomen ten nie dotyczy niektórych typów reakcji i rodzajów pokarmów. Dla tych, które obejmuje, szybkoœæ rozwoju tolerancji wydaje siê byæ ró na. Ró ne tempo wyrastania z uczulenia powoduje du ¹ zmiennoœæ obrazu klinicznego alergii pokarmowej w zale noœci od wieku dziecka (1, 2, 3, 4, 5). PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2 115

Czaja-Bulsa G., Ma³ecka G. Celem analizy by³o przeœledzenie zmiany obrazu klinicznego atopowej alergii pokarmowej w wybranej grupie dzieci w ci¹gu kilku pierwszych lat ycia. Materia³ i metody Badaniami objêto 87 dzieci (44 dziewcz¹t, 43 ch³opców) w wieku 1,5-17 lat (œrednio 5,8 roku) z atopow¹ alergi¹ pokarmow¹, u których przez okres 3,7 lat (1-16 lat) eliminowano 226 pokarmów (tab. 1). Dieta eliminacyjna by³a podstawow¹ form¹ leczenia alergii pokarmowej. Dodatkowo, u wszystkich dzieci z alergi¹ wielopokarmow¹, w pierwszych 3-12 miesi¹cach diety eliminacyjnej dojelitowo stosowano cromoglikan dwusodowy. Nie stosowano adnego innego leczenia farmakologicznego. W kolejnych latach leczenia diet¹ eliminacyjn¹ wykonywano próby prowokacji (co 6-18 miesiêcy) stwierdzaj¹c utrzymywanie siê alergii pokarmowej (ryc. 1). Cztery próby wykonano podaj¹c pierwszy raz w yciu kilkuletnim dzieciom pokarmy, których dotychczas nie spo ywa³y. Rozpoznanie alergii pokarmowej, dla wiêkszoœci dzieci (75%), postawiono w pierwszym roku ycia. W przypadku alergii na wiêcej ni jeden pokarm, co dotyczy³o 58 dzieci (67% badanych), wszystkie alergeny okreœlano najczêœciej w 2 roku ycia. Rozpoznanie alergii atopowej dla 222 pokarmów postawiono na podstawie dodatniej (do 2 h) kontrolowanej próby prowokacji (2-3-krotnej) oraz dodatnich testów skórnych z alergenami pokarmowymi. W czasie trwania choroby u wszystkich dzieci stwierdzono obecne w surowicy krwi swoiste IgE oraz u 84 dzieci (96%) podwy szone, powy ej norm wiekowych, stê enie ca³kowitej IgE. Najczêœciej uczulaj¹cym pokarmem by³o mleko (62 dzieci) oraz pszenica, yto, bia³ko i ó³tko jajka, które razem stanowi³y 3/4 eliminowanych pokarmów (ryc. 2).Wystêpowa³y po nich przede wszystkim jelitowe i skórne objawy niepo ¹dane (94%) (ryc. 3). Przedstawiona analiza dotyczy 226 prób prowokacji wykonanych w czasie jednego roku (1998-1999) celem sprawdzenia, czy wyst¹pi³a tolerancja na pierwotnie szkodliwy pokarm. Badania mia³y charakter prospektywny. W analizie obrazu klinicznego choroby uwzglêdniono rodzaj uczulaj¹cych pokarmów i rodzaj wyzwalanej przez nie reakcji. Porównano wyniki prób prowokacji przeprowadzanych w czasie rozpoznania (u dzieci 1-2 letnich) Tabela 1. Charakterystyka badanej grupy dzieci Charakterystyka pacjentów w okresie rozpoznania Liczba dzieci: 87 P³eæ: dziewczynki 44, ch³opcy 43 Œredni wiek, zakres: 5,8 roku (1,5-17 lat) Atopia w rodzinie: Wiek w chwili rozpoznania: 76 dzieci 0-6 mies.: 41 dzieci 7-12 mies.: 24 dzieci 13-24 mies.: 17 dzieci >24 mies.: 5 dzieci Œredni czas karmienia piersi¹, zakres: 8,5 mies. (0-24 mies.) Po okresie diety eliminacyjnej Liczba prób prowokacji: 226 Œredni czas eliminacji pokarmów, zakres: 3,7 roku (1-16 lat) - z dodatni¹ prób¹ prowokacji: 2,8 roku (1-8 lat) - z ujemn¹ prób¹ prowokacji: 3,9 roku (1-16 lat) Liczba dzieci z tolerancj¹ pokarmow¹: 58 Liczba dzieci z alergi¹ pokarmow¹: 29 Liczba alergenów - 1: 11 dzieci 2: 11 dzieci >3: 7 dzieci Liczba chorób alergicznych 1* : 43 dzieci 2 : 21 dzieci 3 : 15 dzieci 4 : 8 dzieci - atopowe zapalenie skóry: 37 dzieci - astma oskrzelowa: 18 dzieci - katar sienny: 20 dzieci * tylko alergia pokarmowa Rycina 1. Protokó³ diagnostyczny. dieta eliminacyjna 1-16 lat (3,2 roku) Rozpoznanie SPT(+) FC(+) FC DBPCFC 0 2 r.. 12 mies. 12 mies. 0-2 dni 42 dni z wynikami prób prowokacji przeprowadzanych u tych dzieci po okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹. Próby prowokacji wykonywane w czasie rozpoznania alergii pokarmowej (do 2 roku ycia) by³y próbami otwartymi i polega³y na poda y w odstêpach 30 minutowych pokarmu natywnego we wzrastaj¹cych dawkach od dawki 50-150 mg do co najmniej 8-10 g w ci¹gu 2,5 godziny. Próby prowokacji wykonywane po leczeniu diet¹ eliminacyjn¹ przeprowadzono metod¹ próby otwartej lub podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo (DBPCFC) podaj¹c alergen w ten sam sposób. W Rycina 2. Rodzaj i czêstoœæ alergenów w czasie rozpoznania alergii pokarmowej 80 Liczba alergenów 70 60 50 40 30 20 10 0 27% 19% 13% 11% 1 2 3 4 5 6 1. mleko, 2. pszenica, 3. yto, 4. bia³ko, 5. ó³tko, 6. inne tym czasie otwart¹ próbê prowokacji wykonywano wówczas, gdy z du ym prawdopodobieñstwem podejrzewano tolerancjê pokarmow¹ (zanik swoistych markerów atopii). Ka dy dodatni wynik otwartej próby prowokacji weryfikowano metod¹ DBPCFC. Wykorzystywano liofilizaty pokarmów firmy Apipol-Farma (w postaci kapsu³ek) lub pokarm natywny ukryty najczêœciej w hydrolizacie mlecznym, rzadziej w innym tolerowanym pokarmie (np. ziemniaki, budyñ, przecier jab³kowy, sok pomidorowy). Placebo podawano w postaci kapsu³ek zawieraj¹cych maltodextrynê (117 Liczba alergenów 120 100 80 60 40 20 0 49% 25,5% 17% 7% 23% Rycina 3. Rodzaj i czêstoœæ reakcji niepo ¹danych u dzieci w czasie rozpoznania alergii pokarmowej 91,5% 2% 3% 2% 1% 0,5% 1 2 3 4 5 6 7 8 1. wstrz¹s - prowokacjê wykonano po raz pierwszy po wielu latach diety eliminacyjnej, 2. obrzêk Quinckye`go, 3. objawy jelitowe, 4. objawy skórne, 5. objawy jelitowe i objawy skórne, 6. objawy jelitowe, objawy skórne i astma, 7. astma, 8. agresja FC 116 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2

Przebieg atopowej alergii... Rycina 4. Czêstoœæ tolerancji pokarmowej w badanej grupie dzieci leczonej diet¹ eliminacyjn¹ przez 1-16 lat (3,7roku). Zaznaczono czas trwania diety eliminacyjnej dla pokarmów tolerowanych i nadal uczulaj¹cych Liczba dzieci (n=87) tolerancja, alergia Liczba alergenów (n=226) dieta eliminacyjna 1-8 lat (2,8 roku) tolerancja, alergia n=29 (33%) n=55 (24%) n=58 (67%) n=171 (76%) dieta eliminacyjna 1-16 lat (3,9 roku) mg) i krzemionkê koloidaln¹ (13 mg) lub by³ nim tolerowany pokarm, który stanowi³ pod³o e dla badanych alergenów (6, 7, 8, 9). Czas wyst¹pienia reakcji niepo ¹danej liczono od ostatniej dawki pokarmu. Po ujemnych DBPCFC zawsze wykonywano otwart¹ próbê prowokacji pokarmem natywnym w wielkoœci odpowiadaj¹cej dziennemu spo yciu; pokarm ten podawano bez ograniczeñ przez nastêpne 42 dni. Gdy nie wystêpowa³y adne reakcje niepo ¹dane próbê uznawano za ujemn¹. Rozpoznawano tolerancjê na wczeœniej eliminowany pokarm. W przypadku wyst¹pienia reakcji niepo ¹danej prowokacjê przerywano. Próbê prowokacji rozpoczynano w szpitalu, kontynuowano w domu. W przypadku wyst¹pienia reakcji niepo ¹danej pacjenci byli badani w szpitalu. Wszyscy pacjenci byli badani w 7, 14 i 42 dniu trwania prowokacji, niezale nie od jej wyników. Próby prowokacji przeprowadzano u dzieci pozostaj¹cych w pe³nej remisji innych chorób alergicznych lub przynajmniej w ich stacjonarnym stanie, po odstawieniu leków. Punktowe testy skórne wykonywano metod¹ modyfikowan¹ na skórze przedramion lub okolicy miêdzy³opatkowej - kontrolê dodatni¹ stanowi³a histamina (1 mg/ml), ujemn¹ rozcieñczalnik. Stosowano komercjalne roztwory pokarmów firmy Allergopharma. Wielkoœæ b¹bla i rumienia odczytywano po 15 minutach. Test skórny uznawano za dodatni gdy suma po³owy najwiêkszej i prostopad³ej do niej œrednicy b¹bla z badanym alergenem by³a wy sza od 3 mm (i co najmniej o 3 mm wy sza od kontroli ujemnej) (10). Stê enia sige i tige oznaczano w surowicy krwi metod¹ FEIA w systemie CAP (Pharmacia CAP system, Uppsala, Szwecja). Ocenê istotnoœci ró nic miêdzy czêstoœci¹ badanych parametrów w porównywanych grupach przeprowadzono stosuj¹c test niezale noœci Chi2 lub test niezale noœci Chi2 z poprawk¹ Yatesa. Za istotne statystycznie ró nice przyjêto te, dla których poziom istotnoœci by³ mniejszy lub równy 0,05. Wyniki Próby prowokacji by³y ujemne dla 171 pokarmów, dodatnie dla 55 (ryc. 4). W pierwszej dobie prowokacji reakcje alergiczne wyst¹pi³y po spo yciu 39 pokarmów, w tym w ci¹gu dwóch pierwszych godzin po spo yciu 28 (ryc. 5). W ci¹gu kolejnych 6 dni prowokacji reakcje niepo ¹dane obserwowano dla 13 pokarmów - w 4-tym tygodniu prowokacji dla trzech. W próbie prowokacji najwiêcej dodatnich wyników uzyskano dla mleka (59, 31% alergenów), bia³ka jajka (48% i 25%) i pszenicy (28% i 14%) (ryc. 6). Tolerancjê na pierwotnie szkodliwy pokarm rozwinê³y wszystkie dzieci uczulone na wieprzowinê, miêso kury, mleko kozie, jêczmieñ, ry i owies oraz wiêkszoœæ uczulonych na wo³owinê (90%), kukurydzê (91%), yto (86%), sojê (80%), pszenicê (82%), mleko krowie (73%) i ó³tko jajka (69%). Tolerancji nie rozwinê³o adne dziecko uczulone na miêso ryby oraz 10 z 14 uczulonych na bia³ko jajka (42%). Objawy niepo ¹dane najczêœciej dotyczy³y jednego uk³adu (85%), rzadziej dwóch lub trzech (15%) (ryc. 7). Przewa a³y objawy jelitowe (40%) i skórne (25%). Wœród objawów jelitowych najczêœciej wystêpowa³a biegunka (77%), której w 1/3 przypadków towarzyszy³y wymioty. Po leczeniu diet¹ eliminacyjn¹ przede wszystkim zmala³a czêstoœæ objawów jelitowych (80%), skórnych (75%). Rzadziej cofa³y siê reakcje dotycz¹ce trzech narz¹dów (60%), dotycz¹ce górnych dróg oddechowych (33%) i obrzêk Quinkego (35%). Utrzymywa³y siê objawy uogólnione i dotycz¹ce centralnego uk³adu nerwowego. U kilkuletnich dzieci czêstoœæ reakcji niepo ¹danych ró ni³a siê w stosunku do dzieci najm³odszych (bez istotnoœci statystycznej). Wœród objawów jelitowych w najwiêkszym odsetku zmala³a czêstoœæ wymiotów (96%) i bólów brzucha (90%), w mniejszym biegunka (80%). Wstrz¹s anafilaktyczny wyst¹pi³ w 4 próbach prowokacji (bia³ko jajka - 2 dzieci, ó³tko jajka 1 dziecko, pszenica - 1 dziecko). Obrzêk Quinkego stwierdzono równie w 4 próbach prowokacji; (po spo yciu bia³ka jajka - 2 i po rybie - 2). Zmala³a, ale bez istotnoœci statystycznej, liczba dzieci uczulonych na wiêcej ni 3 pokarmy (z 40% na 24%) (ryc. 8). Omówienie Rycina 5. Czas wystêpowania reakcji niepo ¹danej u dzieci z atopow¹ alergi¹ pokarmow¹ nie rozwijaj¹cych tolerancji po 1-8 (2, 8) letnim okresie diety eliminacyjnej Przedstawiona analiza dotyczy grupy 87 dzieci z atopow¹ alergi¹ pokarmow¹, klinicznie manifestuj¹c¹ siê przede wszystkim objawami z przewodu pokarmowego, która u wiêkszoœci wymaga³a eliminacji wiêcej ni jednego alerliczba dzieci 30 25 20 15 10 5 0 71% 28 (51%) 1. 0-2h, 2. 3-8h, 3. 9-24h, 4. 2-3 doba, 5. 4-7 doba, 6. 8-42 doba 9 11 2 2 1 2 3 4 5 6 czas reakcji niepo ¹danej 3 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2 117

Czaja-Bulsa G., Ma³ecka G. genu pokarmowego (u 40 trzech i wiêcej) i w której w kolejnych latach obserwacji wyst¹pi³y inne choroby alergiczne (w tym u 1/4 wiêcej ni dwie). Cofanie siê jednych, a rozwój innych chorób alergicznych jest typow¹ cech¹ obserwowan¹ u dzieci z atopi¹ (3, 11), zjawisko jest nasilone zw³aszcza u dzieci z wysokim potencja³em atopowym (3, 12), a te stanowi¹ 40% analizowanej grupy. Otwarte próby prowokacji wykonywane w kolejnych latach diety eliminacyjnej wykazywa³y utrzymywanie siê alergii pokarmowej, przy czym œredni okres od ostatnich prób prowokacyjnych wynosi³ 11 miesiêcy. Okaza³o siê, e w tak scharakteryzowanej grupie œredni czas rozwoju tolerancji pokarmowej wynosi³ 3,9 roku. Podobne wyniki uzyska³ Host (13). Œredni czas diety eliminacyjnej dla pokarmów nadal uczulaj¹cych by³ o rok krótszy (2,8 lat). Zakres czasu potrzebny dla rozwoju tolerancji by³ szeroki, wynosi³ od 1 do 10 lat; podobnie zakres stosowania diety eliminacyjnej dla pokarmów nadal uczulaj¹cych (1-8 lat). W badaniach wiêkszoœci autorów czas diety konieczny do rozwoju tolerancji wynosi 1-3 lata dla mleka i 2-6 lat dla innych pokarmów (2, 14). Jest d³u szy u dzieci z ciê k¹ alergi¹ (3, 12). Po trwaj¹cym œrednio 3,7 roku okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹ tolerancja wyst¹pi³a dla 3/4 pokarmów; w tym w reakcjach atopowych dla 88%. U niektórych dzieci ust¹pieniu reakcji atopowych towarzyszy³o ujawnienie siê reakcji nieatopowych dla tego samego pokarmu. Zjawisko to obserwowano dla 27 pokarmów (49% utrzymuj¹cych siê reakcji niepo ¹danych; 12% pokarmów eliminowanych). W okresie niemowlêcym wyzwala³y one reakcje natychmiastowe, obecnie - póÿne. Zatem w tych przypadkach, eliminacja pokarmu spowodowa³a wygaœniêcie reakcji IgE-zale - nych i ujawnienie reakcji IgE-niezale nych. Zjawisko to, dla alergii na mleko, opisali w 1997 roku Hill i Hosking (15). Na podstawie przeprowadzonych badañ nie mo na rozstrzygn¹æ, czy reakcje IgE-niezale ne by³y obecne w czasie ujawnienia alergii pokarmowej (w okresie niemowlêcym), czy s¹ one nastêpstwem ewolucji choroby. W czasie rozpoznania wszystkie dzieci mia³y reakcje niepo ¹dane w okresie dwóch godzin od spo ycia uczulaj¹cego pokarmu. Poniewa posiada³y swoiste IgE dla tych pokarmów rozpoznano u nich atopow¹ alergiê pokarmow¹. Rycina 6. Porównanie czêstoœci i rodzaju alergenów pokarmowych w czasie rozpoznania i po okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹ w badanej grupie dzieci 87 dzieci; 226 alergenów wiek:1-28(8) miesi¹c ycia Dieta eliminacyjna 1-8 lat (2,8 roku) wiek:1-16(3,4) lat ycia mleko 71% 59% pszenica 51% p<0,04 28% yto 33% p<0,05 14% bia³ko jaja 28% p<0,05 48% ó³tko jaja 18% 17% inne 60% p<0,03 24% 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% kukurydza 12,6% soja 11,5% 6,9% wo³owina 11,5% kura 4,6% wieprzowina 4,6% ryba 10,3% mleko kozie jêczmieñ ry 2,3% owies 1,1% 0 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 0 2% 4% 6% 8% 10% 12% 118 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2

Przebieg atopowej alergii... Rycina 7. Porównanie czêstoœci i rodzaju reakcji niepo ¹danej w czasie rozpoznania i po okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹ w badanej grupie dzieci 87 dzieci; 226 alergenów wiek:1-28(8) miesi¹c ycia wiek:1-16(3,4)lat ycia Dieta eliminacyjna 1-8 lat (2,8 roku) wstrz¹s 1,8% 7,3% obrzêk Quinkego 2,7% 7,3% objawy jelitowe 49,1% 40,0% objawy skórne 25,2% 91,6% 25,5% 76,4% objawy jelitowe i skórne 17,3% 10,9% objawy jelitowe, skórne i astma 2,2% 3,6% astma 1,3% 3,6% agresja 0,4% 1,8% 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% % alergenów 0 10% 20% 30% 40% 50% % alergenów Z doniesieñ innych badaczy wiadomo, e reakcje atopowe z czêstoœci¹ od 5 do 25%, mog¹ wspó³istnieæ z innymi nieprawid³owymi reakcjami immunologicznymi, najczêœciej z IV typem reakcji (zgodnie z podzia³em Gella i Coombsa (16). Caffarelli i wsp. wykazali, e dzieci wykazuj¹ce po spo yciu pokarmów póÿne jelitowe reakcje niepo ¹dane (12-24 h) maj¹ w b³onie œluzowej dwunastnicy wiêksz¹ iloœæ komórek wi¹ ¹cych IgE w stosunku do dzieci zdrowych; tylko czêœæ z nich ma dodatnie markery atopii (SPT, sige) dla tych pokarmów (17). Zalecane obecnie postêpowanie diagnostyczne oparte na kontrolowanej próbie prowokacji nie zawsze pozwala w pewny sposób wykazaæ równoczesne wystêpowanie wczesnych i póÿnych reakcji niepo ¹danych. Dotyczy to zw³aszcza tych reakcji, które oceniamy poœrednio tj. na podstawie wyzwalanych przez nie objawów, a nie widzimy miejsca reakcji, co dotyczy przede wszystkim reakcji jelitowych. Tym bardziej, e od momentu wyst¹pienia objawy jelitowe mog¹ utrzymywaæ siê przez kilka godzin. W tych przypadkach, dopiero wygaœniêcie reakcji wczesnych ujawnia wystêpowanie reakcji póÿnych. U trojga dzieci () w 4-tym tygodniu prowokacji obserwowano biegunkê, która ust¹pi³a po eliminacji prowokowanego pokarmu z diety (mleko krowie dwoje dzieci, pszenica jedno dziecko). W tym czasie u adnego z nich nie stwierdzano swoistych markerów atopii. U dziecka z nietolerancj¹ pszenicy wykluczono chorobê trzewn¹ (brak przeciwcia³ przeciwgliadynowych i przeciwendomyzjalnych w surowicy krwi oraz zwiêkszonej iloœci limfocytów intraepitelialnych w nab³onku jelitowym). Nie jest jasne, dlaczego dopiero tak d³uga prowokacja wyzwoli³a objawy niepo- ¹dane. Podobne reakcje obserwowali tak e inni badacze - dotyczy³y one oko³o 10% prowokacji (18). W analizowanej grupie dzieci na przestrzeni kilku lat (œrednio 3,7 roku) lista najczêstszych alergenów pokarmowych nie uleg³a istotnej zmianie; istotnie zmieni³a siê ich kolejnoœæ. W czasie rozpoznania, w wieku 1-2 lat, wiêkszoœæ uczuleñ (77%) wyzwala³o 5 pokarmów tj. mleko krowie, pszenica i yto oraz bia³ko i ó³tko jajka kurzego. Podobnie ma³¹ liczbê czêstych alergenów stwierdzali tak e inni badacze (19, 20, 21, 22). G³ównymi alergenami by³y mleko i pszenica, które obejmowa³y po³owê uczulaj¹cych pokarmów. W wieku przedszkolnym nadal te 5 pokarmów odpowiada³o Rycina 8. Liczba alergenów pokarmowych w czasie rozpoznania i po okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹ w badanej grupie dzieci 87 dzieci; 226 alergenów wiek:1-28(8) miesi¹c ycia wiek:1-16(3,4)lat ycia Dieta eliminacyjna 1-8 lat (2,8 roku) 24% 40% 33% 38% 38% 27% Liczba alergenów (%): = 1, = 2, >3 P: PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2 119

Czaja-Bulsa G., Ma³ecka G. za wiêkszoœæ reakcji alergicznych (87%), chocia istotnie zmieni³a siê czêstoœæ ich wystêpowania. Wzros³a czêstoœæ uczuleñ na bia³ko jajka, które sta³o siê drugim co do czêstoœci alergenem pokarmowym odpowiadaj¹cym za 1/4 wszystkich reakcji niepo ¹danych. Zmala³a czêstoœæ uczuleñ na bia³ka zbó (pszenica, yto). W obydwu grupach wiekowych mleko by³o najczêstszym alergenem pokarmowym i odpowiada³o za 1/3 reakcji niepo ¹danych. Jeœli rozwa aæ tylko reakcje wyzwalane w ci¹gu dwóch pierwszych godzin od spo ycia pokarmu to oka e siê, e u dzieci w wieku przedszkolnym najczêstszym alergenem by³o bia³ko jajka, które wyzwala³o po³owê reakcji alergicznych. Razem z ó³tkiem jajka kurzego odpowiada³y one za 2/3-cie wszystkich reakcji niepo ¹danych. By³y to przede wszystkim reakcje uogólnione i reakcje skórne. Pozosta³e pokarmy, takie jak mleko, pszenica i yto wyzwala³y reakcje natychmiastowe rzadziej i w zbli onej czêstoœci (7-10%). Po ich spo yciu wystêpowa³y przede wszystkim objawy jelitowe, rzadziej skórne. Na przewagê reakcji jelitowych i skórnych u dzieci uczulonych na mleko zwraca³o uwagê wielu badaczy (15, 23). W okresie pierwszych dwóch lat ycia objawy jelitowe wystêpowa³y g³ównie po spo yciu mleka i zbó, skórne po spo yciu mleka i jajka. Wœród pokarmów wyzwalaj¹cych reakcje natychmiastowe by³o miêso ryby, którego spo ycie u dwojga dzieci wyzwala³o obrzêk twarzy (w tym u jednego z obrzêkiem krtani), u trzeciego rumieñ wokó³ ust, obrzêk warg i jêzyka. W wieku niemowlêcym miêso ryby by³o rzadkim alergenem (1% alergenów), u dzieci w wieku przedszkolnym kilkakrotnie czêstszym (5% alergenów). Pomimo œcis³ej diety eliminacyjnej nie stwierdzono rozwoju tolerancji na ten alergen. Niska czêstoœæ alergii na miêso ryby w wieku niemowlêcym mo e byæ wynikiem ograniczania lub wrêcz unikania ryb przez dzieci z alergi¹ pokarmow¹. Reakcje wystêpuj¹ce po 2 godzinach od spo ycia uczulaj¹cego pokarmu, które stwierdzano u dzieci w wieku przedszkolnym, by³y najczêœciej wyzwalane przez mleko (52%) i pszenicê (26%), co obserwowali tak e inni badacze (15). Rzadziej obserwowano je po innych pokarmach ( yto, kukurydza, bia³ko jajka, mleko sojowe). W badanej grupie dzieci alergiê na sojê rozpoznano u 10 dzieci (11,5%). By³a ona siódmym, pod wzglêdem czêstoœci, alergenem. W wieku przedszkolnym wiêkszoœæ dzieci osi¹gnê- ³a stan tolerancji dla bia³ka soi (80%). Nadal jednak soja by³a siódmym pod wzglêdem czêstoœci alergenem; by³a eliminowana z diety u 7. W trakcie obserwacji nie stwierdzano nowych uczuleñ na sojê, poniewa w leczeniu alergii na mleko (przewa a³a postaæ jelitowa) stosowano tylko hydrolizaty bia³ek mleka krowiego. Zbli on¹ czêstoœæ alergii na sojê u dzieci z alergi¹ na mleko stwierdzali inni badacze (24, 25). Zmiana czêstoœci wystêpowania alergenów pokarmowych obserwowana pomiêdzy grup¹ dzieci najm³odszych a dzieci kilkuletnich jest nastêpstwem ró nego czasu koniecznego do osi¹gniêcia tolerancji poprzez eliminacjê uczulaj¹cego pokarmu. Zmiana rodzaju uczulaj¹cych po- karmów w pierwszych latach ycia - mleko i zbo a, u dzieci kilkuletnich mleko i bia³ko jajka, opisywana jest przez innych autorów (1, 2, 4, 5). W badanej grupie nie analizowano alergii na pokarmy, które zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zaleceniami nie powinny byæ podawane w pierwszych latach ycia dzieciom z alergi¹ pokarmow¹ (orzechy, cytrusy, kakao). Po rozpoznaniu uczulenia (obecne sige) eliminowano je z diety. Pierwsze kontrolowane próby prowokacji wykonywano u dzieci kilkuletnich. Po okresie leczenia diet¹ eliminacyjn¹ objawy niepo ¹dane nadal najczêœciej dotyczy³y jelit i skóry, chocia w³aœnie objawy z tych narz¹dów zmala³y w najwiêkszym stopniu. Reakcje niepo ¹dane z innych narz¹dów (obrzek Quinkego, drogi oddechowe) u niemowl¹t wystêpowa³y rzadko (4%); z powodu wolniejszego rozwoju tolerancji czêstoœæ ich u dzieci przedszkolnych by³a wy sza (13%). U 3 dzieci (10%) potwierdzono wystêpowanie reakcji zagra aj¹cych yciu; dotyczy³y one 7% alergenów pokarmowych. Najczêœciej wystêpowa³y po spo yciu bia³ka jajka które jest typowym alergenem wyzwalaj¹cym ciê kie reakcje uogólnione, ale w po³owie przypadków po spo yciu innych pokarmów, które rzadko wyzwalaj¹ tak ciê kie reakcje alergiczne ( ó³tko jajka kurzego, pszenica) (26, 27). Uczulenie na te pokarmy stwierdzano od okresu niemowlêcego (stê enie swoistej IgE powy ej 17,5 ku/l). Wczeœniej nie uzyskano zgody rodziców na ich poda, st¹d nie by³ znany rodzaj wyzwalanej przez nie reakcji. Po trwaj¹cym œrednio 3,7 roku okresie diety eliminacyjnej z objawami alergii pokarmowej pozosta³o nadal 33% dzieci, ich œredni wiek wynosi³ 5,8 roku. By³y one uczulone na 55 pokarmów, przede wszystkim mleko i bia³ko jajka. Nadal przewa a³y reakcje niepo ¹dane dotycz¹ce jednego narz¹du, przede wszystkim przewodu pokarmowego (40%) i skóry (25%). Istotnie zmala³a liczba dzieci uczulonych na trzy lub wiêcej pokarmy, które wœród niemowl¹t stanowi³y 40%, a u dzieci starszych tylko 24%. By³y one uczulone na mniejsz¹ iloœæ pokarmów. Eliminacja pokarmów doprowadzi³a do zmniejszenia iloœci alergenów pokarmowych o 76%; liczba dzieci z alergi¹ pokarmow¹ zmala³a o 66%. Obserwowano cofanie siê alergii pokarmowej przede wszystkim u dzieci uczulonych na jeden pokarm i zmniejszanie iloœci alergenów u uczulonych na wiêcej pokarmów. Wzrasta³a czêstoœæ reakcji uogólnionych i z innych narz¹dów (poza przewodem pokarmowym i skór¹) oraz uczuleñ na jajka i rybê, poniewa w³aœnie na nie dzieci wolniej rozwija³y tolerancjê. Wnioski U dzieci z atopow¹ alergi¹ pokarmow¹: 1. rodzaj reakcji niepo ¹danych i wyzwalaj¹cych je alergenów pokarmowych zmienia siê z wiekiem dziecka, 2. wygaœniêcie reakcji atopowych mo e ujawniæ wystêpowanie alergii nieatopowej na te same pokarmy. PIŒMIENNICTWO 1. Kaczmarski M., W¹sowska-Królikowska K. Historia naturalna alergii i nietolerancji pokarmowej. W: Alergia i nietolerancja pokarmowa. Stanowisko Polskiej Grupy Ekspertów. Sympozjum. Medyczne Czasopismo Zjazdowe. Kaczmarski M. (red.), Unimed, Warszawa 1997, 81-84. 2. Sampson H. A. Food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 84, 1062-1067. 3. Hattevig G., Kjellman B., Bjorksten B. Clinical symptoms and IgE responses to common food proteins and inhalants in the first 7 years of life. Clin. Allergy (Clin. Exp. Allergy) 1987, 17, 571-578. 4. Bock A. S. Natural history of food sensitivity. J. Allergy Clin. Immunol. 1982, 69, 173-177. 5. Sampson H. A., Scanlon S. A. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis. J. Pediatr. 1989, 115, 23-27. 6. Kaczmarski M., Czerwionka-Szaflarska H., Socha J., Buczy³ko K. Algorytmy postêpowania diagnostycznego w alergii i nietolerancji pokarmowej. W: Alergia i nietolerancja pokarmowa. Stanowisko Polskiej Grupy Ekspertów. Sympozjum 1997, 61-67. 7. Bock A. Food challenges in the diagnosis of food hypersensitivity. W: Intestinal immunology and food allergy. Red. Weck A.L., Sampson H.A., Nestle Nutrition Workshop Series, vol. 34. Nestec Ltd., Vavey/Raven Press, Ltd., New York 1995, 105-115. 120 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2

Przebieg atopowej alergii... 8. Bahna S.L. Food challenge procedures in research and in clinical practise. Pediatr. Allergy Immunol. 1995, 6 (supl.8), 49-53. 9. Kaczmarski M., Matuszewska E., Wasilewska J., W¹sowska-Królikowska K., Kramer B., Czaja-Bulsa G., Zachwieja Z., Piotrowicz J., Sodzawiczny K. Podwójnie œlepa próba jako metoda diagnostyczna stanów nadwra liwoœci pokarmowej u dzieci raport zbiorczy. W: Wp³yw ywienia na stan zdrowia dzieci i m³odzie y. Materia³y XII Ogólnopolskiego Sympozjum Gastroenterologii Dzieciêcej i ywienia. Wroc³aw 1998, 21-24. 10. Dreborg S. Skin tests in the diagnosis of food allergy. Pediatr. Allergy Immunol. 1995, 6 (supl.8), 38-43. 11. Butkus S. N., Mahan L. K. Food allergies: Immunological reactions to food. J. Amer. Dietetic. Assoc. 1986, 86, 601-608. 12. Czaja-Bulsa G., Ma³ecka G. Atopowa alergia pokarmowa u dzieci z wysokimi stê eniami ca³kowitej immunoglobuliny IgE. Prz. Pediat. 2001, 1, 38-45. 13. Host A. Cow s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical, epidemiological and immunological aspects. Pediatr. Allergy Immunol. 1994, 5 (suppl.5), 1-36. 14. Korol D., Kaczmarski M. Natural history of children s hypersensitivity towards cow milk proteins. Med. Sci. Monit. 1998, 4, 1012-1018. 15. Hill D. J., Hosking C. S. Emerging disease profiles in infants and young children with food allergy. Pediatr. Allergy Immunol. 1997, 8 (suppl.10), 21-26. 16. Niggemann B., Sielaff B., Beyer K., Wahn U. Outcome of double-blind, placebo-controlled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy 1999, 29, 91-96. 17. Caffarelli C., Romanini E., Carnana P., Street M. E., de Angelis G. Clinical food hypersensitivity: The relevance of duodenal immunoglobulin E-positive cells. Pediatr. Res. 1998, 44, 485-490. 18. Hill D., Isolauri E. Guide for paediatricians on the diagnosis and treatment of severe cow milk allergy and multiple food protein intolerance in infancy. SHS, Specialist Clinical Nutrition 1998. 19. Bock S. A., Atkins F. M. Patterns of food hypersensitiviti during sixteen years of double-blind, placebo-controlled food challenges. J. Pediatr. 1990, 117, 561-567. 20. Sampson H. A. Mc Caskin C. C. Food hypersensitivity and atopic dermatitis evaluation of 113 patients. J. Pediatr. 1986, 107, 669-675. 21. Scott H., Sicherer M. D. Manifestations of food allergy: evaluation and menagement. American Family Physicians 1999, 59, 415-424. 22. Rance F., Kanny G., Dutau G., Moneret-Vautrin D. A. Food hypersensitivity in children: clinical aspects and distribution of allergens. Pediatr. Allergy Immunol. 1999, 10, 33-38. 23. Hill D. J., Firer M. A., Shelton M. J., Hosking C. S. Manifestation of milk allergy in infancy: clinical and immunologic findings. J. Pediatr. 1986, 109, 270-276. 24. Zeiger R. S., Sampson H. A., Bock S. A., Burk A. W. Jr, Harden K., Noone S., Martin D., Lenng S., Wilson G. Soy allergy in infants and children with IgE-associated cow s milk allergy. J. Pediatr. 1999, 134, 614-622. 25. Bock S. A., Atkins F. M. Atterns of food hypersensitivity during sixteen years of double-blind, placebo-controlled food challenges. J. Pediatr. 1990, 4, 561-567. 26. Sampson H. A., Mendelson L., Rosen J. P. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescens. N. Engl. J. Med. 1992, 134, 614-622. 27. Vichyanond P., Visitsuntorn N., Tuchinda M. Wheat-induced anaphylaxis. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 1990, 8, 49-52. Adres do korespondencji: Dr med. Gra yna Czaja-Bulsa, I Klinika Katedry Chorób Dzieci PAM, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 71-344 Szczecin, ul. Unii Lubelskiej 1, tel./fax (0-1033-91) 48-77-301 Praca wykonana w ramach projektu badawczego KBN nr 4 PO5E 086 14 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2002, VOL 32, NO 2 121