Składniki diety a stabilność struktury DNA 1
DNA jedyna makrocząsteczka, której synteza jest ściśle kontrolowana, a powstałe błędy są naprawiane DNA jedyna makrocząsteczka naprawiana in vivo
Replikacja DNA Enzymy 1 Polimerazy DNA prowadzą kontrolowany proces włączania nukleotydów do powstającej nici Egzonukleazy kontrolują prawidłowość włączania kolejnych nukleotydów, potrafią rozpoznawać i wycinać źle sparowane nukleotydy
Biosynteza DNA Kontrola syntezy DNA - Kontrola prawidłowego łączenia nukleotydów w pary Naprawa - wycinanie i usuwanie nieprawidłowych nukleotydów Aktywność egzonukleazy - włączanie nukleotydów właściwych
Uszkodzenie DNA zmiana układu nukleotydów - mutacje - mutacje obecne w komórkach rozrodczych - mutacje obecne tylko w komórkach somatycznych
Nowotwory Choroba genów Mutacje w komórkach somatycznych - mutacje nabyte
Mutacja Choroba mutacja dziedziczna Pojedynczy gen Choroba Jeden/wiele genów mutacja dziedziczna czynnik środowiskowy Choroba mutacja dziedziczna mutacja nabyta (somatyczna) Wiele genów Nowotwór czynniki środowiskowe
Inicjacja kancerogenezy Kancerogen bezpośredni Detoksykacja Prekancerogen Kancerogen ostateczny Naprawa DNA Kompletna Niekompletna Uszkodzenie DNA Zaburzenie mechanizmów regulacji podziału komórkowego Inicjacja Procesu nowotworowego
Podłoże molekularne chorób nowotworowych Mutacje aktywujące protoonkogeny Mutacje inaktywujące geny supresorowe (tzw. antyonkogeny )
Protoonkogeny Czynniki wzrostu Białka receptorowe dla czynników wzrostu Białka G związane z błonami cytoplazmatycznymi Regulatorowe białka cytoplazmatyczne Białka uczestniczące w regulacji transkrypcji
Protoonkogen czynnik środowiskowy Onkogen - morfologiczne transformacje komórek
Aktywacja protoonkogenu do onkogenu Czynnik (mutacja) Protoonkogen Onkogen mrna mrna Białko Białko zmodyfikowane (onkoproteina) Funkcja Transformacja nowotworowa fizjologiczna
Geny supresorowe (antyonkogeny) Pełnią rolę strażników, dozorców Regulacja wzrostu i różnicowania komórek Kontrola procesów replikacji i transkrypcji Udział w przenoszeniu sygnałów Regulacja procesów proliferacji, adhezji Kontrola podziałów mitotycznych
Uszkodzenie DNA Uszkodzenie DNA może leżeć u podstaw także innych chorób niż nowotwory, jeśli uszkodzenie dotyczy genów nie-powiązanych z transformacją nowotworową
Uszkodzenie DNA - zaburzenie procesów metabolicznych - starzenie się organizmu - inne zmiany, zaburzenia, choroby
Uszkodzenia DNA Tworzenie adduktów Utlenianie Uszkodzenia chromosomów
Uszkodzenia chromosomów - tworzenie mikro-jąderek
Uszkodzenie DNA Ocena w oparciu o test komety - elektroforeza DNA
Badanie uszkodzeń DNA Test komety
Naprawa uszkodzeń DNA Kluczowa rola enzymów naprawczych i genów kodujących te enzymy
Enzymy biorące udział w naprawie DNA Enzymy z rodziny GST Transferaza glutationowa grupa enzymów detoksykacyjnych - detoksykacja związków endogennych (np. utlenionych lipidów) - detoksykacja związków egzogennych (ksenobiotyków)
Wybrane enzymy rodziny GST i ich geny GSTT1 i GSTM1 regulują m.in. Metabolizm styrenu i podatność na jego toksyczne działanie Allele + lub - GSTM1 - = brak allela brak enzymu - większa wrażliwość na genotoksyczne działanie dymu papierosowego - większe ryzyko nowotworu
GSTP1 obniżona aktywność enzymu związaną ze zdolnością metabolizowania wielu substancji o działaniu kancerogennym XPD = helikaza ATP-zależna - enzym związany z jądrowym systemem naprawczym m.in. Usuwa uszkodzenia DNA powstałe pod wpływem promieniowania UV oraz addukty chemiczne
CYP1A1 = gen kodujący enzym z rodziny cytochromu P450 - odpowiedzialny za metabolizm substancji prokancerogennych uwalnianych podczas palenia papierosów (np. amin aromatycznych)
Wolne rodniki Uszkodzenie DNA mutacje
Antyoksydanty żywności a stabilność DNA Witamina E Witamina C Karotenoidy - -karoten Polifenole roślinne
Witamina C właściwości antyutleniające rola ochronna wobec lipofilnych antyutleniaczy np. witaminy E
Witamina C - 100 mg/dzień Saturacja komórki Niski stopień uszkodzeń DNA Nowicka et al. - badania in-vitro
Witamina C Wit. C spożycie poniżej 50 mg/dz 2-razy wyższe ryzyko uszkodzeń DNA niż przy spożyciu 100 mg wit.c/dz Nowicka et al.
Witamina E Spożycie wit. E w ilości poniżej 5 mg/dzień wiąże się z istotnym wzrostem uszkodzeń DNA Wzrost spożycia - ok. 10 mg/dz powoduje zmniejszenie stopnia uszkodzenia DNA - zdrowi dorośli Nowicka et al.
Foliany a struktura DNA
Foliany a struktura DNA - Rola w produkcji nukleotydów - produkcja nukleotydu zawierającego tyminę - Rola w metylacji DNA
Foliany Metionina DHF dump S - AM MS THF B 6 S - AH B 12 5,10-MeTHF dtmp Homocysteina MTHFR 5-MeTHF F -THF DNA Metylacja Puryny DNA Synteza Naprawa
Epigenetyka Cechy genomu niezwiązane ze zmianami w sekwencji nukleotydów DNA, przekazywane komórkom potomnym, które regulują ekspresję genów (wykorzystanie, interpretację informacji genetycznej), Metylacja DNA, modyfikacja histonów, powstawanie mirna
Epigenemika CH3-DNA DNA RNA Białka
Metylacja DNA Przyłączanie grup metylowych głównie do cytozyny Kluczowy element procesu interpretacji i wykorzystania informacji genetycznej
Metylacja DNA stabilna regulowana odwracalna Wymaga dowozu z dietą donora grup metylowych oraz kofaktorów Sposób żywienia ważny modulator procesu metylacji DNA
Kod epigenetyczny Przekazywany komórkom potomnym profil metylacji DNA oraz acetylacji histonów