prace oryginalne Ewa Gomółka 1,2 Dorota Szpak 3 Piotr Hydzik 3 Beata Szkolnicka 1,2 Dominika Rębisz 1 Wybrane aspekty zatruć paracetamolem w Krakowie, w latach 2014-2016, na podstawie danych Katedry Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM Selected aspects of paracetamol poisonings in Cracow, in years 2014-2016, based on data from Department of Toxicology and Environmental Disease JUCM 1 Pracownia InformacjiToksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych, Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Dr hab. Ewa Czarnobilska 2 Pracownia Toksykologii, Zakład Diagnostyki, Szpital Uniwersytecki w Krakowie Kierownik: Dr Ewa Gomółka 3 Klinika Toksykologii, Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Dr Piotr Hydzik Dodatkowe słowa kluczowe: paracetamol zatrucie informacja toksykologiczna OTC Additional key words: paracetamol poisoning poison information OTC Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 21.04.2017 r. Zaakceptowano: 19.10.2017 r. Adres do korespondencji: Ewa Gomółka Pracownia Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych, Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie ul. Kopernika 15 B 31-501 Kraków e-mail: ewa.gomolka@uj.edu.pl Wstęp: Paracetamol jest jednym z leków sprzedawanych bez recepty (OTC, over the counter ). Celem pracy była analiza wybranych aspektów zatruć paracetamolem. Materiał i Metodyka: Do analizy wykorzystano dane Katedry Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM z lat 2014-2016. Wyniki: Odnotowano wzrastającą liczbę hospitalizacji spowodowanych intoksykacją paracetamolem. Zatrucia tym lekiem były najczęściej próbami samobójczymi. Najliczniejszą grupę osób zatrutych stanowili młodzi dorośli. Kobiet było prawie dwukrotnie więcej niż mężczyzn. Leczenie chorych zatrutych paracetamolem rozpoczynało się najczęściej w ciągu 24 h od czasu przyjęcia leku. Dzięki szybkiej diagnozie w oparciu o wywiad i pomiar stężenia paracetamolu w surowicy możliwe było wykorzystanie nomogramu Rummack a-matthew i podjęcie decyzji na temat dalszego leczenia. Średnie stężenie paracetamolu w surowicy pacjentów wynosiło 97,1 (±94,9) mg/l. Parametry biochemiczne służące ocenie funkcji wątroby osiągały wartości maksymalne w pierwszej i drugiej dobie hospitalizacji. U 83,3 % chorych zastosowano leczenie N-Acetylocysteiną (NAC) drogą dożylną. Większość pacjentów zakończyła leczenie w dobrym stanie klinicznym. Wnioski: W latach 2014-2016 liczba zatruć paracetamolem wykazywała tendencję wzrostową. Najczęściej były to zatrucia samobójcze i dotyczyły młodych kobiet. Rokowanie chorych, w przypadkach szybko wdrożonej diagnostyki i terapii, było dobre. Introduction: Paracetamol is one of drugs sold without prescription (OTC, over the counter ). The aim of our work was the analysis of selected aspects of poisonings by paracetamol overdose. Materials and Methods: Analysis was based on data obtained from Department of Toxicology and Environmental Diseases JU CM in Krakow in years 2014-2016. Results: Increasing numbers of paracetamol poisonings and consulting information were recorded. Paracetamol poisonings were mostly suicidal. The most numerous group of patients poisoned with paracetamol were young adults. There were twice more women than men in this group. Patients poisoned with paracetamol generally were hospitalized within 24 hours from drug ingestion. Owing to fast diagnosis, based on medical history and measurement of paracetamol serum concentration, Rummack- Mathew nomogram was used for fast treatment decision. Mean paracetamol concentration in patients serum was 97.1 (±94.9) mg/l. Biochemical liver parameters peaked on the first and the second day of hospitalization. 83.3% of patients were treated with N- Acetylcysteine (NAC), mainly intravenously. Most patients had a positive treatment outcome. Conclusions: The number of patients poisoned with paracetamol increased in years 2014-2016. The most often there were suicidal poisonings. Most of patients were young women. The treatment outcomes, owing to correct diagnosis and fast treatment, were good. Wstęp Paracetamol (Acetaminofen) jest lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, sprzedawanym bez recepty (tzw. lek OTC, over the counter ). W chwili obecnej w Polsce zarejestrowanych jest 11 preparatów jednoskładnikowych oraz 70 preparatów złożonych zawierających paracetamol (Tab. I, II). Duża liczba ww. farmaceutyków oraz nieograniczona 10 E. Gomółka i wsp.
Tabela I Leki jednoskładnikowe zawierające paracetamol. One-component drugs containing paracetamol. Lp Nazwa handlowa 1 Acenol 2 Apap 3 Calpol 4 Codipar 5 Efferalgan 6 Gemipar 7 Malupar 8 Panadol 9 Paracetamol 10 Pedicetamol 11 Tazamol dostępność do tego leku sprawia, że jest on jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji w oddziałach toksykologicznych [1-8]. Stosowanie paracetamolu może okazać się niebezpieczne kiedy używa się go w zbyt wysokich dawkach dobowych (> 4 g) lub stosuje przewlekle. Mechanizm hepatotoksycznego działania paracetamolu jest zależny od aktywności izoenzymu CYP2E1, ilości toksycznego metabolitu N-acetylo-p-benzochinonoiminy (NAPQI) oraz poziomu zredukowanego glutationu (GSH) [9,10]. Na wzrost liczby chorych zatrutych przypadkowo lub celowo paracetamolem, a także duże koszty leczenia zwraca się uwagę w wielu krajach świata [10-14]. Z danych epidemiologicznych wynika, że odsetek pacjentów hospitalizowanych z powodu zatruć paracetamolem w USA, u których dochodzi do uszkodzenia wątroby, wynosi ok. 17% [1]. Paracetamol okazał się także farmaceutykiem będącym najczęstszą przyczyną uszkodzenia wątroby u dzieci w przypadku jego przewlekłego stosowania [4,5,11,15]. W związku z tymi trendami coraz więcej krajów europejskich zaczęło wprowadzać prawne regulacje sprzedaży i konfekcjonowania tego leku [16-18]. W przypadkach ostrych zatruć paracetamolem niezwykle ważną kwestią pozostaje szybka diagnoza oraz wdrożenie specyficznego leczenia. Rokowanie w tych intoksykacjach zależy ponadto od poziomu stężenie paracetamolu we krwi, czasu podania odtrutki, wcześniejszego spożywania etanolu, wieku, a także dodatkowych obciążeń internistycznych chorego [14,19]. Cel pracy Celem pracy było przedstawienie wybranych aspektów zatruć paracetamolem na podstawie danych zgromadzonych przez Katedrę Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM w latach 2014-2016. Materiał i Metodyka Do badań zakwalifikowano wszystkie osoby, które w latach 2014-2016 były leczone z powodu zatruć paracetamolem w Katedrze Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM w Krakowie, a także te, które konsultowano w Pracowni Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych UJ CM. Oznaczenie stężenia Tabela II Leki wieloskładnikowe zawierające paracetamol. Complex drugs containing paracetamol. Lp Nazwa handlowa Składniki dodatkowe 1 Acutral Tramadol 2 Antitol Kodeina 3 Apap Extra Kofeina 4 Apap Noc Difenhydramina 5 Apap Przeziębienie Kwas askorbinowy 6 ApoPatram Tramadol 7 Cefalgin Propyfenazon, Kofeina 8 Choligrip Fenylefryna, Kwas askorbinowy 9 Choligrip Effect Kofeina 10 Choligrip Max Fenylefryna, Kwas askorbinowy 11 Choligrip na noc Prometazyna, Dekstrometorfan 12 Codipar Plus Kofeina 13 Coldrex HotRem Fenylefryna, Kwas askorbinowy 14 Coldrex Maxgrip Fenylefryna, Kofeina, Kwas askorbinowy 15 Coldrex Maxgrip C Fenylefryna, Kofeina, Kwas askorbinowy 16 Curidol Tramadol 17 Dafalgan Kodeina 18 Delparan Tramadol 19 Doreta Tramadol 20 Efferalgan Codeine Kodeina 21 Efferalgan Vitamin C Kwas askorbinowy 22 Exbol Tramadol 23 Excedrin MigraStop Kwas acetylosalicylowy, Kofeina 24 Febrisan Fenylefryna, Kwas askorbinowy 25 Febrisan Tabs Fenylefryna, Kofeina, Kwas askorbinowy 26 Fervex Feniramina, Kwas askorbinowy 27 Fervex D Feniramina, Kwas askorbinowy 28 Fervex Junior Feniramina, Kwas askorbinowy 29 Flucontrol Hot Fenylefryna, Feniramina 30 Gripex Pseudoefedryna, Dekstrometorfan 31 Gripex Control Kofeina 32 Gripex HotActiv Fenylefryna, Kwas askorbinowy 33 Gripex HotActiv Forte Fenylefryna, Kwas askorbinowy 34 Gripex Max Pseudoefedryna, Dekstrometorfan 35 Gripex Noc Pseudoefedryna, Dekstrometorfan, Feniramina 36 Gripex SicuCaps Pseudoefedryna, kofeina 37 Gripex V-caps Fenylefryna, Kofeina, Kwas askorbinowy 38 Grippokaps Pseudoefedryna 39 Grippostad C Kofeina, Kwas askorbinowy, Chlorfeniramina 40 Grypolek Dekstrometorfan, Pseudoefedryna, Gwajfenezyna 41 Grypostop Pseudoefedryna, Dekstrometorfan 42 Grypostop Mix Pseudoefedryna, Dekstrometorfan, Chlorfenamina 43 Kidofen Ibuprofen 44 Kofepar Kofeina 45 Maxflu Pseudoefedryna, Kwas askorbinowy 46 Metafen Ibuprofen 47 Neopyrin Kofeina, Kwas askorbinowy 48 Nurofen Ultima Ibuprofen 49 Pabialgin Neo Kofeina 50 Padolten Tramadol 51 Palgotal Tramadol 52 Panadol Extra Kofeina 53 Panadol Femina Hioscyna 54 Panpiryna Kofeina, kwas acetylosalicylowy 55 Paratram Tramadol 56 Parcotarm Tramadol 57 Poltram Combo Tramadol 58 Saridon Propyfenazon, Kofeina 59 Solpadeine Kofeina, Kodeina 60 Strenduo Tramadol 61 Symtram Tramadol 62 Tabcin Impact Pseudoefedryna, Dekstrometorfan, Doksylamina 63 Tabcin Trend Pseudoefedryna, Chlorfeniramina 64 Talvosilen Kodeina 65 Theraflu ExtraGRIP Fenylefryna, Feniramina 66 Theraflu Zatoki Fenylefryna 67 Tramapar Tramadol 68 Ultracod Kodeina 69 Vicks SymptoMed Gwajfenezyna, Fenylefryna 70 Zaldiar Tramadol Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 01 11
Tabela III Liczba udzielonych informacji toksykologicznych oraz oznaczeń wykonanych w Pracowni Toksykologii w Krakowie (ogólna i dotycząca zatruć paracetamolem) w latach 2014-2016. The number of poison information and toxicological analysis performed in Toxicological Laboratory in Krakow (total and related to paracetamol) in years 2014-2016. Liczba udzielonych informacji toksykologicznych 2014 2015 2016 Wszystkie informacje 3156 2831 2960 Informacje dotyczące paracetamolu 84 88 134 Odsetek informacji dotyczących paracetamolu 2,66% 3,11% 4,53% Liczba wykonanych oznaczeń toksykologicznych 2014 2015 2016 Wszystkie oznaczenia toksykologiczne 16763 18804 18053 Oznaczenia paracetamolu 97 145 147 Odsetek oznaczeń paracetamolu 0,58% 0,77% 0,81% Rycina 1 Liczba oznaczeń, wyników pozytywnych oraz informacji toksykologicznych dotyczących paracetamolu na podstawie danych Pracowni Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych UJ CM z lat 2014-2016. Number of assays, positive results and toxicological consultation related to paracetamol based on data from Poison Information and Laboratory Analysis Department UJ CM in years 2014-2016. Rycina 2 Liczba informacji toksykologicznych, zleceń i pozytywnych wyników paracetamolu u kobiet i mężczyzn w latach 2014-2016 w Pracowni Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych UJ CM w Krakowie. Number of toxicological consultation, orders and positive results of paracetamol assays in group of women and men based on data from Poison Information and Laboratory Analysis Department UJ CM in years 2014-2016. paracetamolu wykonywano w Pracowni Toksykologii Zakładu Diagnostyki Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. Badania ilościowe paracetamolu w surowicy były wykonywane metodą EMIT na analizatorze VIVA-e (Siemens). Badania jakościowe paracetamolu w moczu wykonywano natomiast metodą immunochromatografii z wykorzystaniem testów kasetowych (Pointe). Badania biochemiczne parametrów wątrobowych wykonano w Zakładzie Diagnostyki Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie na analizatorach: Cobas 6000 (Roche) - AlAt, AspAt, Bilirubina, Sysmex- CA (Siemens) - INR. Wyniki Dane Pracowni Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych odzwierciedlają w pewnym zakresie problematykę zatruć paracetamolem osób dorosłych i dzieci leczonych w szpitalach na terenie województwa małopolskiego. Liczba informacji toksykologicznych oraz oznaczeń paracetamolu wykonanych w Pracowni Toksykologii w Krakowie w latach 2014 2016 wykazywała stały trend wzrostowy. Liczba wykonanych badań stężenia paracetamolu wzrosła z 97 do 147, a informacji toksykologicznych z 84 do 134 (Ryc. 1). W odniesieniu tych wartości do ogólnej liczby udzielonych informacji oraz wykonanych oznaczeń toksykologicznych, widoczny był narastający problem zatruć paracetamolem. W latach 2014, 2015, 2016 odsetek informacji toksykologicznych dotyczących tego leku wynosił odpowiednio: 2,66%, 3,11%, 4,53%, natomiast odsetek oznaczeń paracetamolu odpowiednio: 0,58%, 0,77%, 0,84%. (Tab. III). Informacje toksykologiczne oraz zatrucia paracetamolem prawie dwukrotnie częściej dotyczyły kobiet niż mężczyzn (Ryc. 2). Struktura wieku zatrutych pacjentów, u których badano stężenie paracetamolu, została przedstawiona na rycinie 3. Najliczniejszą grupę stanowiły osoby dorosłe (ponad 50%), w przedziałach wiekowych 19-29 lat oraz powyżej 30 lat. W dalszej kolejności znalazły się osoby nieletnie, w wieku 13-18 lat. W grupie tej najczęściej stwierdzano wyniki pozytywne, potwierdzające przyjęcie paracetamolu (19,6%) (Ryc. 3). Na podstawie informacji telefonicznych ustalono najczęstsze przyczyny zatruć paracetamolem. Prawie połowę zdarzeń stanowiły próby samobójcze (48,4%). W dalszej kolejności znalazły się: nadużycia leku (27,6%), błędy terapeutyczne (11,8%) oraz zatrucia przypadkowe (11,4%) (Ryc. 4). W Klinice Toksykologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w latach 2014-2016 hospitalizowano 81 osób z powodu zatrucia paracetamolem (58% kobiet i 42% mężczyzn). Wiek chorych wahał się od 14 do 80, średnia 32,0 ±14,4 lat. Pacjenci zatruci paracetamolem, w pierwszej dobie od chwili przyjęcia leku, byli najczęściej przyjmowani do Kliniki Toksykologii. Aż 61,1% chorych było diagnozowanych w czasie krótszym niż 12 h 12 E. Gomółka i wsp.
Rycina 3 Liczba oznaczeń paracetamolu wykonanych w latach 2014-2016 w Pracowni Toksykologii w Krakowie, w podziale na grupy wiekowe. Number of paracetamol assays performed in Toxicological Laboratory in Krakow in years 2014-2016, divided to patients age. Rycina 4 Przyczyny zatrucia paracetamolem na podstawie danych Pracowni Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych w latach 2014-2016. Reasons of paracetamol intoxications based on data from Poison Information and Laboratory Analysis Department UJ CM in years 2014-2016. Rycina 5 Czas od przyjęcia leku do diagnozy pacjentów zatrutych paracetamolem leczonych w Klinice Toksykologii w Krakowie (bd brak danych). Time from paracetamol ingestion to diagnosis of patients hospitalized in Toxicology Clinic in Krakow (bd no data). od chwili intoksykacji, 13,9% w okresie pomiędzy 12 i 24 h, a 6,5% w czasie powyżej doby. W 11,1% przypadków zatruć paracetamolem nie udało się ustalić faktycznej godziny przyjęcia leku, a u 7,4% pacjentów stwierdzono zatrucie przewlekłe, wynikające z przyjmowania zbyt wysokich dawek dobowych leku, przez okres kilku dni (Ryc. 5). U 86,1% chorych leczonych w Klinice Toksykologii stężenie paracetamolu w surowicy było potencjalnie hepatotoksyczne, a u 5,6% pacjentów nie potwierdzono jego obecności. U 8,3% osób nie wykonano takiego oznaczenia (najczęściej z powodu zbyt długiego czasu od chwili zatrucia > 24 h). Wszystkie oznaczenia wykonane po upływie 24 h od przyjęcia leku były negatywne. Rozkład stężeń paracetamolu w surowicy w zależności od czasu zatrucie hospitalizacja przedstawiono na rycinie 6. Na wykresie wyznaczono niewielką ujemną korelację pomiędzy stężeniem leku a czasem intoksykacji. Nie stwierdzono zależności stężenia paracetamolu w surowicy w zależności od przyjętej dawki. Stężenia paracetamolu w surowicy krwi pobranej przy przyjęciu pacjentów do szpitala wahały się od wartości poniżej czułości metody oznaczenia (< 5 mg/l) do wartości 350 mg/l, średnia (±SD) 97,1 (±94,9) mg/l. Dawki przyjęte przez hospitalizowanych chorych w większości przypadków przekraczały wartości dopuszczalne, dawka średnia (±SD) wynosiła 16,8 (±11,4) g. Maksymalna dawka, która była przyjęta przez pacjenta w celu samobójczym wynosiła 56 g (Tab. IV). U 39,8% chorych stwierdzono hepatotoksyczne stężenie paracetamolu w surowicy krwi na podstawie nomogramu Rummack a-matthew. W 9,3% przypadków zatrucie rozpoznano na podstawie wywiadu. Leczenie specyficzną odtrutką NAC wdrożono u 83,3% pacjentów. W przebiegu zatrucia paracetamolem dominowały objawy gastryczne (63,9%). W pojedynczych przypadkach stwierdzano uszkodzenie wątroby, żółtaczkę, skazę i ostrą niewydolność narządową. Paracetamol często był przyjmowany łącznie z innymi lekami (50% przypadków), w tym najczęściej z ibuprofenem, salicylanami i lekami przeciwpsychotycznymi. W 13,9% przypadków zatruć paracetamolem u chorych stwierdzono równocześnie ostre zatrucie etanolem. Średnie stężenie etanolu we krwi (±SD) w tej grupie chorych wynosiło 1,93 (±0,67) g/l. Około 7,4% pacjentów przewlekle piło etanol, a zespół uzależnienia alkoholowego stwierdzono w 5,6% przypadkach. W chwili przyjęcia podwyższone wartości ALAT (aminotrasferaza alaninowa) obserwowano u 38% chorych, ASPAT (aminotransferaza asparaginowa) u 28,7%, INR(wskaźnik krzepnięcia) u 22,2%, a bilirubinę u 13%. Najwyższe wartości tych parametrów występowały w pierwszej i drugiej dobie hospitalizacji. Zestawienie wartości parametrów biochemicznych odzwierciedlających zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów zatrutych paracetamolem przedstawiono w tabeli IV. W zestawieniu uwzględniono Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 01 13
Rycina 6 Zależność stężenia paracetamolu w surowicy pacjentów od czasu, jaki minął od przyjęcia leku do hospitalizacji. Relationship between serum paracetamol concetntration and time from drug ingestion to hospital admission. Tabela IV Informacje dotyczące przyjętej dawki paracetamolu, oznaczonych stężeń leku w surowicy oraz wybranych parametrów biochemicznych (AlAt, AspAt, Bilirubina, INR). Paracetamol dose, serum concentration and parameters of liver function (AlAt, AspAt, Bilirubin, INR index). Parametr Średnia ± SD Zakresy wartości (min-max) Zakres normy Przyjęta dawka paracetamolu g 16,8 ± 11,4 3-56 0,5-4 Stężenie paracetamolu w surowicy mg/l 97,1 ± 94,9 0-350 5-20 AlAt U/l 566,8 ± 1887,9 4-11834 5-41 AspAt U/l 283,4 ± 1186,1 10-9483 5-40 Bilirubina µmol/l 26,29 ± 48,79 2,8-223,0 0-21 INR 1,17 ± 0,17 1,0-1,4 0,9-1,2 Tabela V Tryb wypisu pacjentów leczonych z powodu zatrucia paracetamolem w Klinice Toksykologii w Krakowie. Types of hospital discharge of paracetamol poisoned patients treated in Toxicology Clinic in Krakow. Tryb wypisu % Zakończenie procesu hospitalizacyjnego 55,6 Skierowanie do dalszego leczenia w trybie ambulatoryjnym 28,4 Wypis na własne żądanie 12,3 Zgon 1,2 Skierowanie do dalszego leczenia psychiatrycznego 2,5 wartości maksymalne zmierzone w trakcie hospitalizacji. Chorzy leczeni z powodu zatrucia paracetamolem najczęściej byli wypisani w stanie dobrym po zakończeniu procesu leczniczego (55,6%). W przybliżeniu co trzeci pacjent był wypisany do dalszego leczenia w trybie ambulatoryjnym lub do leczenia psychiatrycznego. Aż 12,3% chorych wypisało się na własne żądanie, a 1,2% zmarło (Tab. V). Suma 100 Dyskusja Paracetamol jest bardzo popularnym lekiem o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. W większości krajów sprzedawany jest jako lek OTC, co może powodować szereg sytuacji groźnych dla zdrowia ludzi. Lek ten jest bezpieczny pod warunkiem, że jest stosowany zgodnie z zaleceniami. Przeciwwskazane jest przekraczanie maksymalnych dopuszczalnych dziennych dawek paracetamolu (4 g) oraz stosowanie tego leku przewlekle, w wysokich dawkach [1-4,15]. Wiele osób nie zdaje sobie sprawy z niebezpieczeństwa związanego z przedawkowania paracetamolu, a jego sprzedaż prowadzona jest często poza aptekami. Warto podkreślić, że w takich sytuacjach pacjent nie ma możliwości skonsultowania z farmaceutą sposobu jego bezpiecznego przyjmowania. Dane dotyczące zatruć paracetamolem w USA, w których organizacje takie jak FDA (Food and Drug Administration) i CMS (Centers for Medicare and Medicaid Services) prowadzą monitoring intoksykacji i zdarzeń niepożądanych związanych z przyjmowaniem leków pokazują, że co roku ok. 6% chorym zdarza się przekraczać dopuszczalne dzienne dawki paracetamolu, a ok. 30 tys. pacjentów rocznie jest hospitalizowanych z powodu zatrucia paracetamolem, przy czym prawie połowa z nich, to niezamierzone przypadki zatrucia z powodu przedawkowania i błędów terapeutycznych [1,16]. Dane epidemiologiczne z USA potwierdzają, że informacje toksykologiczne najczęściej dotyczą przedawkowania leków (42%), w tym najczęściej niesterydowych leków przeciwzapalnych (14%) [16]. W Polsce nie jest prowadzony ogólnokrajowy rejestr zatruć. Powyższa praca opisuje jedynie problem zatruć paracetamolem na terenie objętym działaniem Katedry Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM (województwo małopolskie). Liczba informacji toksykologicznych oraz potwierdzonych badaniem laboratoryjnym zatruć paracetamolem w latach 2014-2016 była z roku na rok coraz wyższa. Porównując te wyniki z danymi z lat poprzednich wyraźnie widać, że problem zatruć lekami OTC narasta od co najmniej 2010 r., przy czym paracetamol stanowi wśród tych leków najczęstszą przyczynę konsultacji oraz hospitalizacji w kontekście przedawkowania i zatrucia [13,20]. Struktura płci i wieku osób hospitalizowanych z powodu zatrucia paracetamolem wykazuje zróżnicowanie w zależności od przyczyny i rodzaju intoksykacji. Przedawkowanie leku oraz próby samobójcze przy pomocy leków zwykle częściej dotyczą młodych kobiet [21]. W przedstawionej pracy odnotowano podobne trendy. Informacje toksykologiczne, oznaczenia laboratoryjne i hospitalizacje z powodu zatrucia paracetamolem prawie dwukrotnie częściej dotyczyły właśnie kobiet (Ryc. 2). Niepokojące jest zjawisko zatruć paracetamolem wśród dzieci. Rozróżnić tu można dwie przyczyny: pierwsza dotyczy małych dzieci i wynika z błędów terapeutycznych, najczęściej przewlekłego stosowania paracetamolu [4,5,15]; druga zaś, to zatrucia intencjonalne wśród nastolatków (13-18 lat) w tym: próby samobójcze, demonstracyjne lub reakcje sytuacyjne na problemy wieku dojrzewania. Ta druga grupa w przedstawionych analizach jest dominująca. Możliwe, że w tej grupie zatruć rzadziej, niż u dorosłych na pierwszy plan wysuwa się chęć zwrócenia na siebie uwagi i pacjenci zostają przyjmowania do szpitala odpowiednio wcześnie. Pozytywną stroną tego typu intoksykacji jest dobre rokowanie związane z szybkim postawieniem rozpoznania i wdrożeniem leczenia za pomocą odtrutki NAC [14,22,23]. Klinika Toksykologii w Krakowie ma wieloletnie tradycje leczenia zatruć i pro- 14 E. Gomółka i wsp.
wadzenia telefonicznych konsultacji toksykologicznych dla szpitali rejonowych. Wśród intoksykacji lekami OTC, paracetamol stanowi największe ryzyko dla chorego i bardzo ważne jest szybkie podjęcie decyzji o odpowiednim postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym. Warto podkreślić, że opóźnienie leczenia może mieć tragiczne skutki dla pacjenta. Statystyki z USA pokazują, że u ok. 17% chorych zatrutych paracetamolem dochodzi do uszkodzenia wątroby [1,11]. Wyniki analizy przebiegu zatruć osób hospitalizowanych w Krakowie pokazują, że większość z nich było przyjmowanych do szpitala stosunkowo szybko, w pierwszej dobie od chwili przyjęcia leku. W większości były to intoksykacje jedną, toksyczną dawką leku. Tylko ok. 7% pacjentów przyjmowało paracetamol przewlekle, przez kilka dni (Ryc. 5). Przy ostrym zatruciu pojedynczą dawką możliwa jest szybka diagnoza na podstawie nomogramu Rummack a-mathew oraz natychmiastowe podjęcie decyzji o ew. podawaniu odtrutki [18,22-25]. Możliwe jest też postawienie diagnozy na podstawie wywiadu, objawów klinicznych oraz wyników badań biochemicznych odzwierciedlających funkcję wątroby. Rokowanie dla chorego zależy więc głównie od doświadczenia lekarza i trafnej decyzji na temat dalszego postępowania. Inne czynniki, takie jak równoczesne zatrucie innymi substancjami (lekami, etanolem) mogą zaburzyć proces leczenia, jednak w badanej grupie pacjentów takiego zjawiska nie zaobserwowano. Co mogło wynikać oczywiście z mało licznej grupy badanej. Dawki paracetamolu, jakie miały być przyjęte przez analizowanych w pracy chorych najczęściej znacznie przekraczały dzienną dopuszczalną dawkę tj. 4 g. Nie wykazano jednak korelacji pomiędzy dawką a oznaczonym stężeniem paracetamolu. Mogło to wynikać z tego, że pacjenci byli przyjmowani do szpitala w różnym czasie, a zatruciu aż w 63,9% towarzyszyły problemy gastryczne z nudnościami i wymiotami. Sprawdzono także zależność pomiędzy stężeniem paracetamolu, a czasem, jaki upłynął od chwili zatrucia. Wykazano niewielką, ujemną korelację (spadek stężenia z upływem czasu), jednak nie dowiedziono, aby ten spadek był zależny od przyjętej dawki. Warto pamiętać, że paracetamol ma krótki biologiczny okres półtrwania (2,5-3 h), co skutkuje szybką eliminacją leku z organizmu [26,27]. Po 24 h od czasu przyjęcia leku jego stężenia w surowicy były zawsze poniżej czułości metody (ujemne). Wydaje się więc, że nie ma zasadności oznaczania stężenia paracetamolu w drugiej i kolejnych dobach od chwili zatrucia. Dla uzyskania potwierdzenia spożycia paracetamolu przez pacjenta, który został przyjęty do szpitala po upływie 24 h od zatrucia zaleca się wykonanie jakościowego badania paracetamolu lub jego metabolitu p-aminofenolu w moczu. Zmiana parametrów biochemicznych służących do oceny zaburzeń funkcji wątroby (ALAT, ASPAT, bilirubina, INR) u osób leczonych z powodu zatrucia paracetamolem wykazywała znaczne odchylenia osobnicze. Maksymalne, patologiczne wartości mierzono w pierwszej oraz drugiej dobie intoksykacji. Najczulszymi parametrami, które wskazywały na hepatotoksyczne działanie paracetamolu były transaminazy (ALAT i ASPAT), natomiast bilirubina i wskaźnik krzepnięcia INR u większości pacjentów (70-80%) mieściły się w zakresach normy przez cały okres hospitalizacji (Tab. IV). Standardowe leczenie zatrucia paracetamolem obejmuje podanie odtrutki (NAC). Należy ją podać w ciągu 8 10 h od czasu przyjęcia leku [18,23]. Podawanie odtrutki kontynuuje się przez jedną, dwie, lub nawet trzy doby [28]. W grupie objętej badaniem leczenie za pomocą NAC zastosowano u 83,3% osób. Decyzja o podaniu odtrutki była podejmowana w oparciu nomogram Rummack a-matthew oraz ocenę kliniczną i wyniki badań biochemicznych. Najczęściej NAC podawano dożylnie. Odtrutka była podawana doustnie tylko w dwóch przypadkach. Skuteczność zastosowanego leczenia określić można na podstawie trybu zakończenia hospitalizacji. Pomimo tego, że w innych krajach wskazuje się na wysoki odsetek uszkodzeń wątroby po ostrym zatruciu paracetamolem, większość pacjentów leczonych w Klinice Toksykologii w Krakowie było wypisywanych z oddziału w dobrym stanie ogólnym, bez konieczności przeszczepu wątroby (Tab. V). Niską częstość powikłań wątrobowych można tłumaczyć tym, że chorym szybko podawano odtrutkę. Wnioski Na przestrzeni lat 2014-2016 odnotowano wzrastającą liczbę zatruć oraz konsultacji toksykologicznych dotyczących paracetamolu. Problem zatruć, błędów terapeutycznych i przedawkowania paracetamolu dotyczył głównie młodych dorosłych, przy czym kobiety prawie dwukrotnie częściej były hospitalizowane z powodu zatrucia paracetamolem. W większości przypadków osoby zatrute paracetamolem zgłaszały się do szpitala w pierwszej dobie od przyjęcia leku, co pozwoliło na szybką diagnozę i rozpoczęcie specyficznego leczenia odtrutką (NAC), minimalizację powikłań i w większości przypadków wypis pacjentów w dobrym stanie. Piśmiennictwo 1. Blieden M, Paramore LC, Shah D, Ben-Joseph R: A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7: 341-348. 2. Boe GH, Haga C, Andrew E, Berg KJ: Paracetamol poisonings in Norway 1990-2001. Tidsskr Nor Laegeforen. 2004; 124: 1624-1628. 3. Brune K, Hinz B, Otterness I: Aspirin and acetaminophen: should they be available over the counter? Curr Rheumatol Rep. 2009; 11: 36-40. 4. Heard K, Bui A, Mlynarchek SL, Green JL, Bond GR. et al: Toxicity from repeated doses of acetaminophen in children: assessment of causality and dose in reported cases. Am J Ther. 2014; 21: 174-183. 5. Heubi JE, Barbacci MB, Zimmerman HJ: Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatoxicity after multiple doses in children. J Pediatr. 1998; 132: 22-27. 6. Inglis JH: Restricting sales of paracetamol tablets: effect on deaths and emergency admissions for poisoning in Scotland 1991-2002. Scott Med J. 2004; 49: 142-143. 7. Jones A: Over-the-counter analgesics: a toxicology perspective. Am J Ther. 2002; 9: 245-257. 8. Li C, Martin BC: Trends in emergency department visits attributable to acetaminophen overdoses in the United States: 1993-2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20: 810-818. 9. Jaeschke H, McGill MR, Ramachandran A: Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity. Drug Metab Rev. 2012; 44: 88-106. 10. Jaeschke H, McGill MR: Cytochrome P450-derived versus mitochondrial oxidant stress in acetaminophen hepatotoxicity. Toxicol Lett. 2015; 235: 216-2017. 11. Morgan OW, Griffiths C, Majeed A: Interrupted time-series analysis of regulations to reduce paracetamol (acetaminophen) poisoning. PLoS Med. 2007; 4: e105. 12. Sheen CL, Dillon JF, Bateman DN, Simpson KJ, MacDonald TM: Paracetamol pack size restriction: the impact on paracetamol poisoning and the over-the-counter supply of paracetamol, aspirin and ibuprofen. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002; 11: 329-331. 13. Gomółka E, Hydzik P, Szkolnicka B: Zatrucia paracetamolem, salicylanami i dekstrometorfanem - ocena problemu na podstawie danych Pracowni Toksykologii oraz Ośrodka Informacji Toksykologicznej w Krakowie z lat 2010-2015. Przegl Lek. 2016; 12: 813-817. 14. Sivilotti ML, Yarema MC, Juurlink DN, Good AM, Johnson DW: A risk quantification instrument for acute acetaminophen overdose patients treated with N-acetylcysteine. Ann Emerg Med. 2005; 46: 263-271. 15. Kearns GL, Leeder JS, Wasserman GS: Acetaminophen intoxication during treatment: what you don t know can hurt you. Clin Pediatr. 2000; 39: 133-144. 16. Brent J, Wax PM., Schwartz T, Kleinschmidt KC, Engebretsen K, Beuhler M: The toxicology investigators consortium case registry-the 2010 experience. J Med Toxicol. 2011; 7: 266-276. 17. Janssen J, Singh-Saluja S: How much did you take? Reviewing acetaminophentoxicity. Can Fam Physician. 2015; 61: 347-349. 18. Zed PJ, Krenzelok EP: Treatment of acetaminophen overdose. Am J Health Syst Pharm. 1999; 56: 1081-1091. 19. Lewis RK, Paloucek FP: Assessment and treatment of acetaminophen overdose. Clin Pharm. 1991; 10: 765-774. 20. Kuciel M, Morawska-Siudak J, Szkolnicka B, Targosz D, Satora L: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) dostępne bez recepty w materiale Ośrodka Informacji Toksykologicznej CMUJ (OIT). Przegl Lek. 2010; 67: 591-593. 21. Gunnell D, Murray V, Hawton K: Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 01 15
and misuse. Suicide Life Threat Behav. 2000; 30: 313-326. 22. Blackford MG, Felter T, Gothard MD, Reed MD: Assessment of the clinical use of intravenous and oral N-acetylcysteine in the treatment of acute acetaminophen poisoning in children: a retrospective review. Clin Ther. 2011; 33: 1322-1330. 23. Whyte IM, Francis B, Dawson AH: Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 2359-2368. 24. Doyon S, Klein-Schwartz W: Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose. Acad Emerg Med. 2009, 16: 34-39. 25. Tsai CL, Chang WT, Weng TI, Fang CC, Walson PD: A patient-tailored N-acetylcysteine protocol for acute acetaminophen intoxication. Clin Ther. 2005, 27: 336-341. 26. Baselt RC: Disposition of toxic dugs and chemicals in man. Sixth edition. Biomedical Publications Foster. City California, 2002. 27. Moffat AC, Osselton MD, Widodop B: Clarke s analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material. Third edition. Pharmaceutical Press London. Chicago, 2004. 28. Woo OF, Mueller PD, Olson KR, Anderson IB, Kim SY: Shorter duration of oral N-acetylcysteine therapy for acute acetaminophen overdose. Ann Emerg Med. 2000, 35: 363-368. 16 E. Gomółka i wsp.