Ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci w praktyce ambulatoryjnej

Transkrypt

1 34 Otorynolaryngologia, 23, 2(1), Ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci w praktyce ambulatoryjnej The evaluation of effectiveness and safety of acute otitis media therapy in children in outpatient clinics GRA YNA NIEDZIELSKA Klinika Otolaryngologii Dzieciêcej, Foniatrii i Audiologii Akademii Medycznej w Lublinie, ul. ChodŸki 2, 2-93 Lublin Wprowadzenie. Ostre zapalenie ucha œrodkowego jest jedn¹ z najczêstszych chorób wieku dzieciêcego. Istotn¹ rolê w patogenezie choroby odgrywaj¹ trzy szczepy bakteryjne Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis. W zwi¹zku z narastaj¹cym odsetkiem szczepów wytwarzaj¹cych beta-laktamazy, w ostrym zapaleniu ucha œrodkowego konieczne staje siê zastosowanie antybiotyków beta-laktamowych. Cel pracy. Celem pracy by³a ocena skutecznoœci leczenia ostrego zapalenia ucha œrodkowego cefalosporyn¹ II generacji cefprozilem. Materia³ i metody. Badaniami objêto 76 dzieci z terenów Polski po³udniowo-wschodniej, obojga p³ci, w wieku od 6 miesiêcy do 18 lat. Badania przeprowadzono jako wielooœrodkow¹ próbê otwart¹. Badania kontrolne (laryngologiczne i audiometryczne) przeprowadzano po 5 lub dniach leczenia. Wyniki yniki. Pe³ne wyleczenie w okresie obserwacji uzyskano ogó³em u 92% chorych dzieci. Obserwowano ró nice w odsetku wyleczeñ w ró nych oœrodkach. Ból ucha i upoœledzenie s³uchu ustêpowa³y po ok. 3 dniach leczenia antybiotykiem. Objawy uboczne obserwowano u nieznacznego odsetka dzieci. Obejmowa³y one g³ównie biegunkê (2% leczonych), nudnoœci i wymioty (,6% leczonych) i wystêpowa³y w 3-6 dobie leczenia. Wyniki. Cefprozil wydaje siê byæ skutecznym i bezpiecznym antybiotykiem w leczeniu ostrych zapaleñ ucha œrodkowego u dzieci. Otorynolaryngologia, 23, 2(1), S³owa kluczowe: ostre zapalenie ucha œrodkowego, leczenie, cefprozil Introduction. Acute otitis media is one of the most common pediatric diseases. The crucial pathogen role is attributed to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. The increasing number of beta lactamase positive strains as pathogen factors prompts the application of beta lactam antimicrobial agents in acute otitis media. Aim. The study was aimed to evaluate the effectiveness of second-generation cephalosporin cefprozil in the therapy of acute otitis media. Materials and methods. This multicenter open study included 76 pediatric patients form southwest Poland, both genders, aged 6 months to 18 years. The follow-up laryngological and audiometric exams were scheduled after five and ten day therapy period. Results. The complete recovery was noted within study observation period in 92% of the patients. There were various recovery time frames in different study centers. Pain and impaired hearing were relieved after approximately 3 days of antibiotic therapy. The side effects were rare and included diarrhea (2%), nausea and vomiting (,6%), and occurred 3 to 6 days after the antibiotic therapy was started. Conclusions. Cefprozil appears to be an efficient and safe antibiotic in the therapy of acute otitis media in children. Otorynolaryngologia, 23, 2(1), Key words: acute otitis media, therapy, cefprozil Ostre zapalenie ucha œrodkowego jest jedn¹ z najpowszechniejszych chorób zapalnych u dzieci do pi¹tego roku ycia. Oko³o 2 / 3 dzieci przebywa jedno lub wiêcej zapaleñ do trzeciego roku ycia, zaœ 1 / 3 zapada na zapalenie ucha wiêcej ni trzykrotnie. Szczyt zachorowalnoœci przypada miêdzy szóstym a trzynastym miesi¹cem ycia. Czêstoœæ wystêpowania zapaleñ uszu zmniejsza siê po 7 roku ycia. Rzadziej choruj¹ niemowlêta i ma³e dzieci poddane troskliwej opiece indywidualnej. W naszym klimacie zapalenie ucha œrodkowego wystêpuje sezonowo, prawie dwukrotnie czêœciej w porze jesienno-zimowej. W patogenezie ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci wymienia siê wiele czynników: czêste infekcje górnych dróg oddechowych, dysfunkcja tr¹bki s³uchowej, czynniki œrodowiskowe, genetyczne, immunologiczne i alergiczne. Ostre zapalenie ucha œrodkowego jest chorob¹ infekcyjn¹ wyœció³ki o etiologii bakteryjnej lub wirusowej. Flora bakteryjna uzyskiwana z posiewów wydzieliny z ucha œrodkowego jest podobna we wszystkich szerokoœciach geograficznych. Podstawowymi patogenami s¹ Streptococcus pneumoniae (4%), Haemophilus influenzae (3%) i Moraxella

2 Niedzielska G.: Ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci w praktyce ambulatoryjnej 35 catarrhalis (oko³o 15%). Zdecydowanie rzadziej wystêpuj¹ paciorkowce grupy A i B, Staphylococcus aureus, pa³eczki Pseudomonas aeruginosa oraz inne bakterie, w tym beztlenowe. Brook i Gober, podaj¹ e wp³yw na stany zapalne ucha œrodkowego ma flora bakteryjna zasiedlaj¹ca czêœæ nosow¹ i œrodkow¹ gard³a (Streptococus pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis) [1,2,3,4]. Bernstein zaœ uwa a, e wczesna kolonizacja nosogard³a do 3 miesi¹ca ycia powy szymi szczepami bakterii jest jednym z najistotniejszych czynników ryzyka zapalenia uszu u dzieci [5]. O znaczeniu tych trzech gatunków bakterii decyduje fakt, i ³¹cznie stanowi¹ od 72-78% wszystkich infekcji drobnoustrojami, przy 16% ujemnych posiewów z ucha. Zastosowanie leczenia przeciwbakteryjnego jest podstawowym zadaniem lekarza. Lek pierwszego rzutu stosowany jest empirycznie na podstawie wiedzy o najczêœciej wystêpuj¹cych patogenach i ich wra liwoœci. W przypadkach powik³anych, braku poprawy w ci¹gu 3. pierwszych dni leczenia wykonuje siê posiew pobranej wydzieliny i wdra a antybiotyki zgodnie z uzyskanym antybiogramem. Prawid³owo wykonane badanie mikrobiologiczne ma ogromne znaczenie w ustaleniu leczenia, poniewa, poza okreœleniem rodzaju czynnika patologicznego, wskazuje równie profil jego lekowra liwoœci. Odkrycie w 1928 roku przez Aleksandra Fleminga penicyliny zapocz¹tkowa³o erê antybiotyków. Pocz¹tkowe sukcesy terapeutyczne uleg³y wkrótce ograniczeniu pojawi³ siê problem lekoopornoœci drobnoustrojów. W 1984 roku Gilbert Welch przedstawi³ problem opornoœci na antybiotyki. Opisa³ te proces wymiany plazmidów odpowiedzialny za rozpowszechnianie siê zjawiska lekoopornoœci [6]. Dominuj¹cy mechanizm patogenetyczny H. influenzae i M. catarrhalis wi¹ e siê z wytwarzaniem β-laktamaz enzymów inaktywuj¹cych antybiotyk. W przypadku S. pneumoniae utrata powinowactwa do leku wi¹ e siê ze zmian¹ konfiguracji bia³ek warunkuj¹cych syntezê œciany komórkowej. Tak wiêc bakterie przyt³aczaj¹ nas nie tylko liczb¹, ale równie zdolnoœci¹ do szybkiej ewolucji, przystosowuj¹c siê do zmiennych warunków œrodowiska dziêki mutacjom. W zwi¹zku z narastaj¹cym odsetkiem szczepów wytwarzaj¹cych β-laktamazy, dla skutecznoœci eradykacji czynnika zapalnego, konieczne mo e byæ zastosowanie antybiotyku zawieraj¹cego inhibitory β-laktamaz. Do grupy antybiotyków opornych na degraduj¹cy wp³yw β-laktamaz nale ¹ obecnie amoksycylina z kwasem klawulanowym, cefalosporyny nowych generacji, a przy ich nietolerancji makrolidy [1,7,8]. Cefprozil jest cefalosporyn¹ II generacji charakteryzuj¹c¹ siê du ¹ aktywnoœci¹ wobec najwa niejszych drobnoustrojów wywo³uj¹cych zapalenie ucha œrodkowego. Charakteryzuje siê du ¹ aktywnoœci¹ wobec szczepów S. pneumonae i jest oporny na enzymatyczn¹ hydrolizê przez wiele β-laktamaz w tym H influenzae i M. catarrhalis, a wiêc najwa niejsze patogeny zapalenia ucha œrodkowego [9]. Celem badañ by³a ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii cefprozilem zapalenia ucha œrodkowego u dzieci. PACJENCI I METODY Badania przeprowadzono jako wielooœrodkow¹ próbê otwart¹ z udzia³em 18 lekarzy z oœrodków na obszarze Polski Po³udniowo-Wschodniej (ryc. 1 i 2). Wszyscy badacze s¹ specjalistami z zakresu otolaryngologii pracuj¹cymi w lecznictwie otwartym. Do badañ kwalifikowano dzieci obojga p³ci w wieku od 6 miesiêcy do 18 lat, u których rozpoznano ostre zapalenie ucha œrodkowego i których rodzice wyrazili pisemn¹ zgodê na udzia³ w badaniu. Ryc. 1. Obszar Polski objêty badaniami Ca³a grupa Lubaczów Le ajsk Jaros³aw Busko Zdrój Œwidnik Bia³a Podlaska % % 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% % Ch³opcy Dziewczynki Ryc. 2. Struktura badanej populacji dzieci wg p³ci i oœrodka

3 36 Otorynolaryngologia, 23, 2(1), Kryteriami w³¹czenia by³y: 1. ból ucha, 2. gor¹czka, 3. objawy ostrego zapalenia uszu w ocenie otoskopowej, 4. wspó³istniej¹cy niedos³uch. Z badañ wy³¹czeni zostali chorzy z nadwra liwoœci¹ w wywiadzie na penicyliny, cefalosporyny, antybiotyki β- laktamowe, chorzy na przewlek³e lub ostre powik³ane zapalenie ucha oraz pacjenci z ciê kimi wspó³istniej¹cymi chorobami somatycznymi. Ogó³em badanie przeprowadzono w grupie 76 pacjentów w wieku 6 miesiêcy do 18 lat, œrednia wieku dla ca³ej grupy wynosi³a 8,3. Dziewczynki stanowi³y 44,7%, ch³opcy 55,3% badanej grupy (ryc. 2). Wszystkie dzieci leczone by³y cefprozilem. Dzieci w wieku od 6 miesiêcy do 12 lat otrzymywa³y lek w dawce 3-4 mg/kg mc/dobê w dwóch dawkach podzielonych co 12 godzin. Dzieci od 6-go roku ycia otrzymywa³y tabletki 2 x dziennie po 25 mg leku, natomiast powy ej 12 roku ycia 2 tabletki odpowiednio do masy cia³a po 25 lub 5 mg, co 12 godzin. Cefprozil podawano przez dni dzieciom do 14 roku ycia, natomiast starszym, po 15 roku ycia, przez okres 5 dni. Skutecznoœæ terapii oceniano w czasie drugiej wizyty i ewentualnie trzeciej, w przypadku utrzymuj¹cego siê niedos³uchu. Przeprowadzano badanie przedmiotowe, ocenê karty samokontroli, badanie otoskopowe oraz badanie s³uchu. Poddawano równie analizie dzienniczek samokontroli pacjenta pod k¹tem wystêpowania objawów niepo ¹danych. Przed ocen¹ skutecznoœci cefprozilu leczenie przeciwbakteryjne stosowano w 11,4% przypadków. WYNIKI BADAÑ Badania wstêpne Ocena otoskopowa w czasie wizyty wstêpnej wykaza³a e najczêstszym kryterium w³¹czenia do badañ by³o przekrwienie b³ony ucha (prawego w 65,6%, lewego w 61,1% przypadków), poszerzenie naczyñ krwionoœnych w obrêbie b³ony (odpowiednio u 49%, 48,2%). Objaw ten najczêœciej by³ kryterium w³¹czenia w u (UP 72,5%, UL 59,8%) najrzadziej w Busku-Zdroju (UP 12% UL %). Nieprawid³owe po³o enie b³ony obserwowano w 19,1%, 17,9% ca³ej grupy badanej. Najczêœciej objaw ten stwierdzano w Œwidniku (33,7% i 31,7%) najrzadziej w Busku-Zdroju (8,% i,%). Natomiast perforacja b³ony by³a odnotowana u 3,8% dzieci w uchu prawym i 1,6% dzieci w uchu lewym. Najwiêkszy odsetek perforacji b³ony stwierdzono w Bia³ej Podlaskiej (8,2%), Œwidniku (3,8%) oraz Busku-Zdroju (12%), (ryc. 3) Nieprawid³owe po³o enie (uwypuklenie) b³ony Poszerzenie naczyñ w obrêbie b³ony Przekrwienie b³ony Ryc. 3. Kryteria w³¹czenia otoskopia (ca³a badana grupa) Perforacja b³ony Badania kontrolne W czasie wizyty kontrolnej lekarze przeprowadzali badanie otoskopowe oraz badanie s³uchu. Badanie otoskopowe wykaza³o prawid³owe po³o enie b³ony prawej u 95,1%, lewej u 94% dzieci. Poszerzenie naczyñ w obrêbie b³ony prawej ust¹pi³o u 91,5% dzieci, lewej u 91,4%, przekrwienie b³ony ust¹pi³o u 89,4% dzieci w uchu prawym i u 9,5% w uchu lewym w odniesieniu do ca³ej grupy badanej (ryc. 4) Nieprawid³owe po³o enie (uwypuklenie) b³ony Poszerzenie naczyñ w obrêbie b³ony Przekrwienie b³ony Ryc. 4. Odsetek dzieci, u których ust¹pi³y objawy (ca³a grupa) Perforacja b³ony Badanie akumetryczne w czasie wizyty koñcz¹cej leczenie wykaza³o prawid³owy s³uch z odleg³oœci 4 m w 92% uszu prawych i 93% uszu lewych. Najs³absze wyniki w badaniu akumetrycznym uzyskano w oœrodku sandomierskim (UP 87%, UL 84%). Natomiast prawid³ow¹ s³yszalnoœæ po leczeniu u wszystkich pacjentów stwierdzono w Mielcu, Lubaczowie i Nisku (ryc. 5). Badanie s³uchu stroikami wykaza³o prawid³ow¹ s³yszalnoœæ u 92% dzieci dla ca³ej grupy. Weber centralny stwierdzono u wszystkich pacjentów z oœrodka w u, Mielcu, Lubaczowie i Nisku. Najs³absze wyniki, œwiadcz¹ce o zaburzonym przewodnictwie dÿwiêków

4 Niedzielska G.: Ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci w praktyce ambulatoryjnej Ryc. 5. Wizyta koñcz¹ca leczenie odsetek dzieci, u których s³yszalnoœæ wynosi 4 metry (badanie akumetryczne) ,4 86,9 84,6 96,, 9,9 9,5,,, 92, Bia³a Podlaska Œwidnik Busko Zdrój Jaros³aw Le ajsk Lubaczów Ca³a grupa Ryc. 8. Karta samoobserwacji pacjenta wystêpowanie bólu ucha w czasie leczenia leczenia utrzymywa³ siê on u pacjentów leczonych w Jaros³awiu, Œwidniku i Bia³ej Podlaskiej, w pi¹tej dobie leczenia nie obserwowano go u adnego chorego. Z karty samoobserwacji pacjenta wynika, e subiektywnie odczuwali upoœledzenie s³uchu do siódmej doby leczenia (ryc. 9) Ryc. 6. Wizyta koñcz¹ca leczenie odsetek dzieci, u których stwierdzono prawid³ow¹ próbê Webera c Bia³a Podlaska Œwidnik Busko Zdrój Jaros³aw Le ajsk Lubaczów Ca³a grupa Ryc. 9. Karta samoobserwacji pacjenta utrzymywanie siê upoœledzenia s³uchu w czasie leczenia Ryc. 7. Wizyta koñcz¹ca leczenie odsetek dzieci z dodatni¹ próbê Rinnego stwierdzono w Œwidniku (u 15% leczonych) i Bia³ej Podlaskiej (u 13% leczonych dzieci) (ryc. 6). Lepsze wyniki uzyskano w próbie Rinnego. Próba Rinnego dodatnia wystêpowa³a w 97,1% w UP i 97,2% w UL dla ca³ej grupy (ryc. 7). Analiza karty samoobserwacji pacjenta wykaza³a w odniesieniu do utrzymywania siê dolegliwoœci bólowych, e ustêpowa³y one od trzeciego dnia leczenia. W dobie siódmej nie stwierdzano ich u adnego pacjenta (ryc. 8). Wyciek z ucha obserwowano jedynie u 4,2% chorych w odniesieniu do ca³ej grupy. W czwartej dobie W trakcie leczenia cefprozilem zaobserwowano ustêpowanie zmian chorobowych w ocenie subiektywnej pacjenta ju od drugiej doby przyjmowania antybiotyku. Objawy kliniczne choroby w ocenie morfologicznej, jak i czynnoœciowej narz¹du s³uchu ust¹pi³y w oko³o 93% przypadków leczonych dzieci. Objawy niepo ¹dane Objawy niepo ¹dane zarejestrowano u kilku chorych. Biegunkê odnotowano u 2% leczonych, nudnoœci i wymioty w czasie leczenia wystêpowa³y u,6% leczonych. Najrzadszym dzia³aniem ubocznym by³y zmiany skórne, które dotyczy³y,3% leczonych, pojawi³y siê one w 2 i 4 dobie leczenia. Objawy niepo ¹dane ze strony przewodu pokarmowego wystêpowa³y w 3-6 dobie leczenia (ryc. ).

5 38 Otorynolaryngologia, 23, 2(1), Ryc.. Karta samoobserwacji pacjenta wystêpowanie biegunki w czasie leczenia DYSKUSJA Bia³a Podlaska Œwidnik Busko Zdrój Jaros³aw Le ajsk Lubaczów Ca³a grupa Badania kliniczne nad skutecznoœci¹ cefprozilu w leczeniu niepowik³anego zapalenia ucha w porównaniu z amoksycylin¹ z klawulanianem, Cefaclorem i Cefiksymem s¹ prowadzone od lat. Badanie porównawcze cefprozilu z wysokimi dawkami Amoksycyliny z kwasem klawulanowym u dzieci z ostrym zapaleniem ucha œrodkowego przeprowadzi³ Hedrick i wsp [8]. W badaniu wziê³o udzia³ 34 dzieci. W grupie dzieci otrzymuj¹cych cefprozil odsetek wyleczenia klinicznego wynosi³ 87%, a w grupie otrzymuj¹cej amoksycylinê z klawulanianem 89%. Nie obserwowano ró nic miêdzy grupami pod wzglêdem skutecznoœci leczenia w zale noœci od wieku, nasilenia choroby lub infekcji jedno lub obustronnej. Czêstoœæ wystêpowania dzia³añ niepo ¹danych zwi¹zanych z przyjmowaniem leku by³a ni sza w grupie leczonej cefprozilem w porównaniu z grup¹ leczon¹ amoksycykin¹ z klawulanianem (odpowiednio u 19% dzieci w porównaniu do 32%; biegunka wystêpowa³a u 9% dzieci leczonych cefprozilem, w porównaniu do 19% w grupie leczonej amoksycilin¹). Z wykonanych badañ w³asnych wynika, e cefprozil jest równie skuteczny w leczeniu zapalenia ucha œrodkowego jak amoksylina z kwasem klawulanowym, lecz obarczony znacznie mniejsz¹ czêstoœci¹ wystêpowania dzia³añ niepo ¹danych Podobne wyniki uzyskali równie inni autorzy we wczeœniej przeprowadzanych badaniach [5,1,,11]. Pichichero wykaza³ skutecznoœæ cefprozilu w leczeniu nawracaj¹cych lub opornych na leczenie ostrych zapaleñ uszu u dzieci [12]. W badaniach mikrobiologicznych stwierdzono, e najczêœciej izolowanymi bakteriami z p³ynu wysiêkowego ucha by³y S. pneumoniae i H. influenzae. Du y odsetek izolatów wytwarza³ β-laktamazy. W tej grupie chorych uzyskano wyleczenie w 77% przypadków, co œwiadczy o dobrej penetracji cefprozilu do p³ynu ucha œrodkowego. W badaniach w³asnych uzyskano wy szy odsetek wyleczeñ zapaleñ ucha œrodkowego w porównaniu z cytowan¹ literatur¹. Prawdopodobnie wynika to z faktu udzia³u w badaniach wszystkich chorych na zapalenie ucha, bez dokonywania selekcji do zapaleñ nawrotowych i opornych na leczenie. Badania kliniczne wykaza³y, e w ostrym zapaleniu ucha œrodkowego cefprozil wykazuje bardzo dobr¹ skutecznoœæ. Bardzo dobre wyniki w ocenie s³yszenia œwiadcz¹ o dobrej penetracji antybiotyku do p³ynu wysiêkowego jamy. Bardzo dobr¹ skutecznoœæ cefprozilu w leczeniu zapalenia ucha podkreœla Shyu i wsp. [13]. Stwierdzili oni dobr¹ penetracjê antybiotyku do p³ynu wysiêkowego w jamie u wszystkich 89 dzieci leczonych z powodu przewlek³ego wysiêkowego zapalenia ucha. Antybiotyk jest dobrze oceniany przez pacjentów ze wzglêdu na przyjemny smak, wygodne stosowanie i niewielk¹ iloœæ dzia³añ niepo ¹danych. Cechy farmakokinetyczne dobra wch³anialnoœæ i penetracja do ucha œrodkowego jak i farmakodynamiczne pozwalaj¹ce na stosowanie cefprozilu dwa razy dziennie i uzasadniaj¹ stosowanie tego antybiotyku w terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego. Sk³adam podziêkowania za udzia³ w badaniach nastêpuj¹cym lekarzom: J. Buchacz-Synowiec (), I. Brzeziñska (Bia³a Podlaska), B. Buniowska (Bia³a Podlaska), K. Caruk (Bia³a Podlaska), S. Czop (Bia³a Podlaska), Z. Derbisz ( Jaros³aw), J. Harpula (Le ajsk), A. K³usek (Bia³a Podlaska), K. Omasta (Busko-Zdrój), G. Pêkala-Juszczyk (Bia³a Podlaska), M. Pacholec (), B. Rosiñska (Lubaczów), W. Sieczko (), P. Szczepañski (Bia³a Podlaska), D. Wroñska (), J. Wawrzyszak (Œwidnik), B. Wiater (), A. Zych (). Piœmiennictwo 1. Cappelletty DM, Rybak MJ. Bactericidal activities of cefprozil, penicillin, cefaclor, cefixime, and loracarbef against penicillinsusceptible and resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro pharmacodynamic infection model. Antimicrob Agents Chemother 1996; 4: Ghaffar F, Friedlandi IR, McCracken GH. Dynamics of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1999; 19: Howie VM, Ploussard JH. Simultaneous nasopharyngeal and middle ear exudates cultures in otitis media. Pediatr Digest 1972; 13: Stenfors LE, Raisanen S. Occurencae of middle ear pathogens in the nasopharynx of young individuals: a quantitative study in four age groups. Acta Otolaryngol 199;9: Bernstein JM. Waldeyer s ring and otitis media (the nasopharyngeal tonsil and otitis media). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999; 49: Welch HG. Antibiotic resistance: a new kind of epidemic. Postgrad Med 1984; 76, 6: Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR i wsp. Otitis mediaprinciples of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 1:

6 Niedzielska G.: Ocena skutecznoœci i bezpieczeñstwa terapii ostrego zapalenia ucha œrodkowego u dzieci w praktyce ambulatoryjnej Ma³afiej E. Podstawy antybiotykoterapii w chorobach laryngologicznych oraz zapobieganie wystêpowaniu ostrego zapalenia ucha œrodkowego. Otolaryngol Pol 1997, supl. 26: Wilber RB, Doyle CA, Durham SJ i wsp. Safety profile of cefprozil. Clin Infect Dis 1992; 14 (suppl.2): Puopolo A, Littlejohn TW, Nolen T i wsp. A randomized, multicenter, comparative trial of cefprozil and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial bronchitis and AECB. Infect Med 1997; 14 (suppl A): Thornsberry C, Burton P, Vanderhoof B, Ogilvie P. Regional differences in beta-lactamase and ampicillin and cefprozil sic resistance in Haemophilus influenzae in the United States. Advan Ther 1996; 13: Pichichero ME, McLinn S, Aronovitz G i wsp. Cefprozil treatment of persistent and recurrent acute otitis media. Pediat Inf Dis J 1997; 16: Shyu WC, Haddad J, Reilly J i wsp. Penetration of cefprozil into middle ear fluid of patients with otitis media. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: