Pozaustrojowe wspomaganie funkcji wątroby Dr n. med. Wojciech Waldman Dr hab. med. Jacek Anand

Transkrypt

1 Pozaustrojowe wspomaganie funkcji wątroby Dr n. med. Wojciech Waldman Dr hab. med. Jacek Anand Pomorskie Centrum Toksykologii w Gdańsku Zakład Toksykologii Klinicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

2 Czynność Przykład Wynik Postępowanie Synteza Regulacja Detoksykacja Czynniki krzepnięcia Białka transportowe Czynniki układu dopełniacza Stan odżywienia Metabolism hormonów Równowaga kwasowozasadowa Toksyny rozpuszczalne w wodzie i związane z albuminami Neutralizacja bakterii i ich produktów z przewodu pok. Immunologiczna Krwawienie Zaburzenia metaboliczne Zaburzenia immunologiczne Katabolizm Zaburzenia metaboliczne Nagromadzenie związków toksycznych Sepsis like syndrome Substytucja Monitorowanie Substytucja Farmakoterapia Pozaustrojowa eliminacja toksyn Immunosubstytucja Pozaustrojowa eliminacja

3 Ostra niewydolność wątroby (ALF) Śmiertelność 80-90% (w przeciągu 1-2 tygodni) LTx- jedyna skuteczna forma leczenia Przewlekła (terminalna) niewydolność wątroby (AoCLF) Brak możliwości regeneracyjnych wątroby 60-90% pacjentów wymaga LTx

4

5 Czynniki etiologiczne ONW Choroby metaboliczne - Choroba Wilsona - Ostre stłuszczeniowe zapalenie wątroby ciężarnych Leki Toksyny Środki odurzające Choroby naczyniowe - Zespół Budda-Chiariego Inne - Autoimmunologiczne zapalenie wątroby - Choroby nowotworowe (np. chłoniak) - Ostre niedokrwienie wątroby - Zespół Reye a

6 Czynniki etiologiczne ONW Leki: paracetamol inne NSAID: indometacyna, fenylbutazon, sole złota leki używane do znieczulenia ogólnego: halotan, izofluran psychotropowe: inhibitory MAO, TLPD p/padaczkowe: fenytoina, kwas walproinowy p/gruźlicze: izoniazyd, ryfampicyna, kwas p-aminomasłowy antybiotyki i chemioterapeutyki: tetracykliny, kotrimoksazol, ketokonazol inne: labetalol, metyldopa, disulfiram, androgeny

7 Toksyny: amanityny Czynniki etiologiczne ONW czterochlorek węgla, fluorowane pochodne węglowodorów (zatrucia zawodowe, tzw. wąchanie kleju) związki fosforoorganiczne: herbicydy, insektycydy alkohole mieszanki ziołowe pochodzenia azjatyckiego Środki odurzające: ekstazy kokaina

8 Najczęstsze przyczyny ONW w Polsce, będące przyczyną LTx Zatrucie muchomorem sromotnikowym Choroba Wilsona Seronegatywne zapalenie wątroby Zatrucie paracetamolem

9 Czynność wątroby USZKODZENIE WĄTROBY 100% ALF (5%) AoChLF (95%) Synteza Regulacja Detoksykacja Czas do > 15 lat

10 Toksyny i neurotoksyny kumulowane w przebiegu niewydolności wątroby Phenols Furan carboxylic acids Indoles Bilirubin Mercaptans Diazepam-like substances Middle chain fatty acids Digoxin-like immune reactive substances Aromatic amino acids Others Bile acids

11 Monitorowanie HE GRADE I GRADE III GRADE II GRADE IV YEAR, Legal owner 11

12 Potrzeba wspomagania wątroby Zdrowa wątroba wykonuje 900 biochemicznych funkcji Brak możliwości stworzenia sztucznej wątroby Substytucja tylko koniecznych do życia, podstawowych funkcji wątroby w celu: -pomostowania do LTx -pomostowanie do spontanicznej regeneracji (wzrost funkcjonalnej bio-masy wątroby o 15-30%)

13 Wskazania do leczenia Ostra niewydolność wątroby. Dekompensacja w przebiegu przewlekłej niewydolności wątroby. Dysfunkcja przeszczepionej wątroby. Niewydolność wątroby po zabiegu chirurgicznym lub innych interwencjach zabiegowych; po chemoembolizacji dotętniczej, celowanej chemioterapii doguzowej, alkoholizazji zmian, przezskórnym doguzowym podawaniu alkoholu, radioablacji.

14 Leczenie wspomagające wątrobę umożliwia utrzymanie pacjenta w dobrym ogólnym stanie tzn; -brak uszkodzenia OUN, -brak innych powikłań narządowych, -brak powikłań infekcyjnych, -zachowana wydolność krążeniowo-oddechowa, co zwiększa szanse pacjenta na przeprowadzenie skutecznej transplantacji

15 Pierwszy krok do europejskiego konsensusu wskazań do ELS pacjent oczekujący na LTx, z niewyrównaną przewlekłą niewydolnością wątroby (bilirubinemia > 12mg/dl i/lub HE (hepatic encephalopathy) II st. lub wyższego, lub HRS (hepatorenal syndrome)) pacjent z ostrą niewydolnością wątroby (sugerują adaptację kryteriów stosowanych w transplantologii) lub stosowanie: HE II st. lub wyższy lub wzrost ICP i/lub HRS i/lub bilirubinemia > 10mg/dl) pacjent z dysfunkcją wątroby po LTx lub zabiegach chirurgicznych na wątrobie (bilirubinemia >15mg/dl, i/lub HE II st. lub wyższy i/lub HRS)

16 Przeciwwskazania MAP < 55mmHg pomimo stosowania amin presyjnych krwawienie zewnętrzne lub wewnętrzne ciężkie koagulopatie, niska liczba płytek krwi, DIC, itp.

17 Strategiczny problem Określenie rokowania: -kryteria King s Collage -kryteria Clichy -kryteria UNOS -APACHE II (CLF 20-22pkt.) -SOFA (CLF: 9-10pkt.) -MELD ale nie są optymalne: mała czułość i swoistość

18 Kryteria prognostyczne Williamsa i wsp. z Kings College of Medicine w Londynie /wskazują na pacjentów u których spontaniczne wyzdrowienie jest wysoce nieprawdopodobne/ W przypadku ONW spowodowanej paracetamolem; ph krwi tętniczej < 7.3 poziom mleczanów we krwi tętniczej > 3 mmol/l lub współobecność trzech następujących czynników; kreatynina w osoczu > 301 mmol/l (3,4 mg/dl) czas protrombinowy > 100 s; (INR>6.5) III lub IV stopień encephalopatii wątrobowej

19 Kryteria prognostyczne Williamsa i wsp. z Kings College of Medicine w Londynie W przypadku ONW o innej etiologii; czas protrombinowy > 100 s; (INR>6.5) lub współobecność trzech spośród następujących czynników; czas protrombinowy > 50 s; (INR>3.5) czas od pojawienia się żółtaczki do rozwinięcia śpiączki dłuższy niż 7 dni ONW spowodowana reakcją na leki lub etiologii nieznanej wiek <10 lat lub >40 lat bilirubina > 300 mmol/l; (17.5 mg%)

20 United Network for Organ Sharing (UNOS) Status 1- pilne wskazania do transplantacji Szybki rozwój III-IV st. Encefalopatii Czas protrombiny > 25sek. Konieczność użycia amin pressyjnych lub sztucznej wentylacji Wrodzone zespoły zaburzeń metabolicznych, w których metabolity są toksyczne dla OUN (pediatria) Dysfunkcja przeszczepionej wątroby Oczekiwany czas przeżycia bez LTx < 7 dni

21 ELS

22 Dializa albuminowa ELS - ExtraCorporeal Liver Support ECAD - ExtraCorporeal Albumin Dialysis efektywność standardowych metod eliminacji jest w dużym stopniu ograniczona przez wiązanie z białkami. dializa albuminowa wykorzystująca aparaturę SPAD, SEPET, MARS lub PROMETHEUS umożliwia usuwanie z krwi zarówno substancji rozpuszczonych w wodzie osocza jak też tych związanych z albuminami.

23 Pozaustrojowa dializa albuminowa ExtraCorporeal Albumin Dialysis (ECAD). SPAD - Single pass albumin dialysis CAVVHDF - Continuous Albumin Veno-Venous HeamoDiaFiltration MARS - Molecular Adsorbent Recirculating System CAPS - Continuous Albumin Purification System (Chiny) ALSS - plasma exchange (PE)-centered artificial liver support system FPSA - Fractionated Plasma Separation and Absorption (PROMETHEUS) SEPET - Selective Plasma Filtration Therapy UCL-ARSeNEL (University College London albumin replacement system encompassing novel endotoxin ligation)

24

25 High-flux D Dializa Albuminowa - SPAD Albumin 5%

26 High-flux D MARS Albumi n 20% 600ml Low-flux D Obwód recyrkulacji (wtórny)

27 Molecular Adsorbent Recirculating System

28 Formy leczenia MARS przerywane leczenie 6-8h ciągłe leczenie CVVH pojedynczy zabieg nie powinien przekraczać 10h-kontaminacja dializatu albuminowego

29 Polyamidowa błona wysoko przepuszczalna, opłaszczona albuminą Wielkość porów < wielkości albumin

30

31 Właściwości błony Brak odpowiedzi immunologicznej pacjenta na zawarte elementy biologiczne systemu wspomagającego Nie przepuszcza cząstek protein większych niż Daltonów (albuminy D) oraz substancji związanych z proteinami innymi niż albuminy (czynniki wzrostu, hormony, p/ciała) Brak napływu niepożądanych biologicznych czynników z układu do krwi pacjenta (obco gatunkowych białek, czynników pronowotworowych, inhibitorów czynników wzrostowych) Usuwanie z krwi TNFα oraz IL6, IL8 i IL10

32 Właściwości błony c.d. Przepuszczalna dla toksyn rozpuszczalnych w wodzie (amoniak, mocznik, kreatynina) Przepuszczalna dla glukozy, elektrolitów, aminokwasów Przepuszczalna dla toksyn kumulowanych w niewydolności wątroby związanych z albuminami

33 Efektywność technik ELS przepływ krwi, powierzchnia wymiany i wielkość porów, rozmieszczenie filtrów i tworzywo z którego są zbudowane, ilość i aktywna powierzchnia adsorberów, stężenie albumin, przepływ osocza.

34

35

36

37

38

39

40 AlbuFlow High-flux D High-flux D FPSA Prometheus

41 FPSA Prometheus

42

43

44 FPSA Prometheus Cut off błony dializacyjnej ok. 250 kd Frakcja surowicy zawierająca albuminy związane z toksynami jest oczyszczana na 2 kolumnach absorbujących Związki niskocząsteczkowe, rozpuszczalne w wodzie są usuwane za pomocą HD

45 From 2003 to 2005 a randomized cross-over trial of MARS and Prometheus in eight consecutive patients with acute on chronic liver failure (AoCLF).

46 Stopień redukcji całkowitej bilirubiny, jej frakcji wolnej i związanej oraz amoniaku dla: M MARSa i P - Prometheusa

47 Porównanie MARS/FPSA FPSA Większy klirens oczyszczania dla frakcji związków ściśle związanych z albuminami Brak istotnych różnic w eliminacji innych rozpuszczalnych w wodzie toksyn MARS Porównywalny klirens oczyszczania z kwasów żółciowych i cytokin Zabieg dobrze tolerowany Poprawa parametrów hemodynamicznych

48 Poprawa wskaźników hemodynamicznych 110 MAP (mmhg) Before During After

49 ICP (mmhg) Before During After

50 1000 Stężenia bilirubiny przed i w czasie leczenia metodą MARS plasma bilirubin (µmol/l) before start of the MARS-therapy after start of the MARS-therapy Time/days

51 Porównanie SPAD i CAVVHD istotnie większa redukcja hiperammonemii w porównaniu do MARS Brak istotnych różnic w eliminacji innych rozpuszczalnych w wodzie toksyn MARS MARS i SPAD eliminacja toksyn nierozpuszczalnych w wodzie (zwłaszcza bilirubiny), lecz największa w przypadku MARS brak różnic pomiędzy MARS a SPAD w eliminacji soli żółciowych

52

53

54 CAVVHDF - Continuous Albumin Veno- Venous Haemodiafiltration in ALF Flux-Filter 70S (98ml)-100S (138ml)- dzieci Hemofiltracja ml/h z jednoczesną hemodiafiltracją (substytut) Ciągły przepływ p/prądowy 400/900ml/h 1-5% roztworu albumin Czas zabiegu 10h Redukcja: amoniaku, bilirubiny, soli żółciowych, poprawa HE, wzrost CTK Efektywność podobna do MARSA, a zabieg znacznie tańszy

55 CVVHF płyn zastępczy hemofiltrat

56 CVVHDF płyn dializacyjny płyn zastępczy S hemofiltrat

57 CAVVHDF płyn dializacyjny z 1-5% stężeniem albumin płyn zastępczy S hemofiltrat

58

59

60

61

62 Efektywność systemów MARS i Prometheus Zdolność eliminacji i selektywność usuwania toksyn wątrobowych różnią się między urządzeniami, jednak klirensy oczyszczania osiągane dla substancji związanych z albuminami są nadal stosunkowo niskie we wszystkich systemach dostępnych obecnie.

63 Metaanaliza 74 badań klinicznych miała odpowiedzieć na pytanie czy ELS mają wpływ na przeżycie pacjentów z ALF i AoCLF? Potwierdziła ona korzyści z zastosowania technik ELS w ALF natomiast nie wykazała takich korzyści dla pacjentów z AoCLF!

64

65 Pomimo braku dużych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych oceniających zastosowanie techniki MARS u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby przegląd literatury wskazuje na kliniczne korzyści z zastosowania tej techniki w ostrym, toksycznym uszkodzeniu wątroby.

66 ELS w Gdańsku pierwszy zabieg MARS w 2004 r. do 2012 r. wykonano ponad 200 zabiegów MARS Pierwszy zabieg Prometheus wykonano w 2008 r. Pierwszy zabieg CAVVHF wykonano w 2011 r.

67 Wnioski: ELS wyrównuje (krótkotrwale) zaburzenia biochemiczne, metaboliczne poprawiając tym samym stan ogólny pacjenta. Powstrzymuje (krótkotrwale) rozwój dalszych powikłań narządowych. Pozwala na utrzymanie przy życiu chorego we względnie dobrym stanie do czasu LTx. U części chorych pozwala na przeżycie pacjenta do czasu regeneracji miąższu wątroby i podjęcia jej funkcji. Brak istotnych powikłań zabiegu.

68 Wnioski W sytuacji braku dostępu do transplantacji wątroby oraz technik recyrkulacyjnych (MARS, PROMETHEUS) CAVVHDF jest potencjalnie efektywną metodą leczenia ostrej niewydolności wątroby powszechnie dostępną w OIT.

69 Dziękuję za uwagę

70 Bioartificial Systems Systemy biologiczne miały poza funkcją detoksykacyjną zapewnić choćby częściowo funkcje anaboliczne i regulacyjne wątroby. Zawierają hepatocyty ludzkie lub zwierzęce. Niedostępne komercyjnie. Trudności z biozgodnością. Duże ryzyko infekcji. Niewykluczone ryzyko przerzutów.

71 Bioartificial Liver devices The bioartificial liver of the Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC-BAL) Modular Extracorporeal Liver Support (MELS) Extracorporeal Liver Assist Device (ELAD) HepatAssist The Bioartificial Liver Support System (BLSS)

72

73

74 BioArtificial Liver

75 Extracorporeal Liver Assist Device

76

77 Modular Extracorporeal Liver Support Sauer IM, Kardassis D, Zeillinger K, Pascher A, Gruenwald A, Pless G, Irgang M, Kraemer M, Puhl G, Frank J, Muller AR, Steinmuller T, Denner J, Neuhaus P, Gerlach JC. Clinical extracorporeal hybrid liver support-phase I study with primary porcine liver cells. Xenotransplantation. 2003;10:

78

79 The Bioartificial Liver Support System

80

81

82

83