Nabyty obrzęk naczynioruchowy kliniczna charakterystyka chorych diagnozowanych w kierunku nabytego niedoboru C1 inhibitora w latach

Transkrypt

1 prace oryginalne Marcin Stobiecki Ewa Czarnobilska Krystyna Obtułowicz Nabyty obrzęk naczynioruchowy kliniczna charakterystyka chorych diagnozowanych w kierunku nabytego niedoboru C1 inhibitora w latach Acquired angioedema clinical characteristic of the patients diagnosed in with acquired C1 inhibitor deficiency Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kierownik: dr hab. n. med. Ewa Czarnobilska, prof. UJ Additional key words: nabyty obrzęk naczynioruchowy wrodzony obrzęk naczynioruchowy choroby limfoproliferacyjne monoklonalna gammapatia o nieznanej etiologii Dodatkowe słowa kluczowe: acquired angioedema hereditary angioedema lymphoproliferative disorders monoclonal gammapathy of unknown reason Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Krystyna Obtułowicz Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej UJ CM ul. Śniadeckich 10, Kraków Tel/fax: mmobtulo@cyf-kr.edu.pl Nabyty obrzęk naczynioruchowy jest rzadką chorobą spowodowaną niedoborem C1 inhibitora esterazy objawiającym się nawracającymi obrzękami naczynioruchowym. Może występować w przebiegu chorób limfoproliferacyjnych lub autoimmunologicznych. Objawy choroby przypominają wrodzony obrzęk naczynioruchowy, a jedynymi cechami różnicującymi jest ujemny wywiad rodzinny, późny początek objawów i towarzysząca choroba najczęściej limfoproliferacyjna. Celem pracy była analiza przypadków nabytego obrzęku naczynioruchowego. Retrospektywną analizą objęto dokumentację medyczną 341 chorych z Krakowskiego rejestru chorych z niedoborem C1 inhibitora. Zidentyfikowano 4 pacjentów którym w latach rozpoznano wtórny niedobór C1 inhibitora. Stanowi to 3,57% wśród nowo zgłoszonych 119 przypadków niedoboru rozpoznawanego jako wrodzony. Za przyczynę pierwotną w dwóch przypadkach uznano chorobę limfoprolifacyjną, w dwóch monoklonalną gammapatie o nieznanej etiologii. Analizowano dostępne wyniki badań diagnostycznych C4, C1 inhibitora oraz C1q, które charakteryzowały się dużą zmiennością w zależności od aktywności choroby. U wszystkich chorych dominowały obrzęki zlokalizowane w rejonie twarzy. W dwóch przypadkach z trzech chorych z pierwotną chorobą nowotworową leczenie przyczynowe choroby pierwotnej spowodowało ustąpienie napadów obrzęków. W przypadku chorych z gammapatią tylko jeden chory wymagał doraźnych interwencji w napadach w których stosowano zarówno osoczowy jak i rekombinowany C1 inhibitor z dobrym efektem. Wprowadzenie Nabyty obrzęk naczynioruchowy spowodowany niedoborem C1 inhibitora esterazy, (acquired angioedema due to deficiency of C1 inhibitor esterase - Acquired angioedema is a rare disease caused by a deficiency of C1 esterase inhibitor with recurrent swelling symptoms. It may occur in the course of lymphoproliferative disorders or autoimmune diseases. Symptoms resemble hereditary angioedema, and the only differentiating features is negative family history, late onset of symptoms and accompanying lymphoproliferative disorder. The aim of the study was to analyze the cases of acquired angioedema. The retrospective analysis of 341 patients from the registry of patients with C1 inhibitor deficiency. Results: We identified 4 patients among 119 with HAE (3.57%) diagnosed in this same period of time who fulfilled the criteria of acquired edema. In two cases the primary reason of angioedema was lymphoproliferive disease, in two monoclonal gammapathy of unknown reason. We analyzed also the results of laboratory tests C4, C1 inhibitor, C1q. In all cases the face was dominated localization. After the treatment of primary lymphoproliferive disease, in two cases, we observed total remission of angioedema. Only one patient with gammapathy require treatment with C1 inhibitor during the attacks. In these case we observed both plasma deriver, and recombinant C1 inhibitor were effective. C1INH-AAE) jest rzadkim zespołem objawiającym się nawracającymi obrzękami naczynioruchowym, bez bąbli pokrzywkowych. U części chorych występuje on w przebiegu chorób związanych z zabu- Przegląd Lekarski 2016 / 73 /

2 rzeniami limfoproliferacyjnymi limfocytów B [1-3]. Objawy choroby przypominają wrodzony obrzęk naczynioruchowy (Hereditary Angioedema - HAE). W przypadku AAE obrzęk jest objawem towarzyszącym innej chorobie, a nie chorobą samą w sobie - jak ma to miejsce w HAE. W obu schorzeniach głównym mediatorem obrzęku jest bradykinina. Obrzęki najczęściej zlokalizowane są w obrębie skóry lub błon śluzowych górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. W obu przypadkach wrodzonego i nabytego obrzęku naczynioruchowego lokalizacja krtaniowa obrzęku stanowi sytuacje bezwzględnego zagrożenia życia. Około 50% chorych z AAE, podobnie jak chorzy z HAE, doświadczają zagrażającego życiu obrzęku krtani w przebiegu trwania choroby. Obrzęk krtani jest obarczony wysokim ryzykiem niedrożności górnych dróg oddechowych, a w konsekwencji może być przyczyną zgonu [4,5]. Po raz pierwszy AAE-C1INH opisał Caldwell w 1972 roku u dwóch chorych na chłoniaka B komórkowego [6]. Według Zingale i wsp. [7] choroby nowotworowe układu chłonnego są przyczyną około 30-40% przypadków AAE. Podobnie często przyczyną AAE są niezłośliwe monoklonalne gammapatie o nieznanej etiologii (ang. monoclonal gammopathy of uncertain significance - MGUS). Rzadsze przyczyny AAE to choroby autoimmunologiczne 8% i inne choroby nowotworowe 6% [7]. AAE jest chorobą rzadką, której epidemiologia nie jest dokładnie znana. Szacunkowe dane wskazują że około 6-10% pacjentów z obrzękami spowodowanymi niedoborem C1INH może mieć nabytą przyczynę niedoboru [8,9]. Rozpatrywane są dwa mechanizmy niedoboru C1INH w przebiegu AAE: obecność przeciwciał skierowanych przeciwko C1INH (anty C1INH) i nadmierne zużycie C1INH. W obu przypadkach zarówno HAE, jak i AAE, niedobór C1INH prowadzi do zaburzeń kaskad białkowych układu dopełniacza, krzepnięcia- fibrynolizy i układu kalikreina-kininy. Efektem zaburzeń tego ostatniego układu jest nadmierna produkcja bradykininy powodująca wzmożoną przepuszczalność naczyń i obrzęk. Obrzęki bradykininowe posiadają ustalone cechy kliniczne, które umożliwiają odróżnienie ich od obrzęków powstających w mechanizmie degranulacji komórki tucznej (Tab. I). Dodatkowe cechy kliniczne AAE takie: późny wiek wystąpienia pierwszych objawów, ujemny wywiad rodzinny, towarzysząca choroba limfoproliferacyjna lub autoimmunologiczna ułatwiają rozpoznanie nabytego obrzęku naczynioruchowego. W każdym przypadku AAE należy wykluczyć udział leków z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I) jako niezależnej przyczyny wywołania obrzęku bradykininowego. Celem prezentowanej pracy była retrospektywna analiza rozpoznanych przypadków AAE- C1INH, które zdiagnozowane w ośrodku krakowskim w latach Tabela I Kliniczne cechy obrzęków [2]. Clinical clues for angioedema diagnosis [2]. Cecha Obecność bąbli pokrzywkowych Obrzęk w wyniku degranulacji komórki tucznej Ich obecność jest wyrazem degranulacji komórki tucznej w mechanizmie IgE zależnym lub IgE niezależnym Materiał i metoda W bazie danych krakowskiego ośrodka zarejestrowanych jest 341 chorych z potwierdzonym ilościowym lub jakościowym niedoborem C1INH [10]. Jest to grupa chorych którzy byli diagnozowani kierowani z obszaru całej Polski od roku Rosnąca świadomość choroby, oraz dostępne nowoczesne leczenie, sprawiły, że wzrasta częstość rozpoznawania niedoboru C1INH. W latach zarejestrowano 119 nowych przypadków. Rejestr obejmuje chorych u których stwierdzono cechy typowych obrzęków bradykininowych i potwierdzono niedobór ilościowy lub jakościowy C1INH w badaniach laboratoryjnych. Gromadzone są dane chorych zarówno z dodatnim, jak i ujemnym wywiadem rodzinnym. Podczas analizy zarejestrowanych przypadków niedoboru C1INH w celu weryfikacji posługiwano się kryteriami ujętymi w konsensusie opracowanym przez Hereditay Angioedema International Working Group (HAWK) [1]. Charakterystykę analizowanej grupy przedstawia tabela II. W grupie wytypowanych chorych z klinicznymi cechami AAE analizowano dostępne dane kliniczne i laboratoryjne układu dopełniacza (stężenia C1INH, stężenia składowej C4, stężenia C1q, aktywności C1INH) oraz dostępne wyniki dodatkowych badań laboratoryjnych i konsultacji specjalistycznych. U wszystkich chorych wykluczono udział leków z grupy ACE- -I (inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę) mogących mieć wpływ na objawy choroby. Wyniki W latach rozpoznano 119 nowych przypadków HAE w tym samym czasie rozpoznano 4 przypadki AAE co stanowi 3,57% chorych z niedoborem C1 INH. W tabeli III przedstawiono zestawienie danych klinicznych dotyczących przebiegu choroby i wyniki badań laboratoryjnych prezentowanych przypadków. Obrzęk bradykininowy Czas trwania obrzęku < 48 godziny 72 godziny Szybkość narastania Szybko - minuty Wolno narasta - godziny Napady brzuszne, obrzęk błon śluzowych przewodu pokarmowego Obrzęki twarzy i górnych dróg oddechowych Objawy prodromalne Wywiad rodzinny Praktycznie niespotykane Obecne Brak Brak brak Typowe w HAE 1/2; rzadziej w AAE; bardzo rzadko w obrzękach wywołanych ACE-I Typowe w HAE1/2; często w AAE; w obrzękach wywołanych ACE-I Obecne, typowe dla HAE zwłaszcza Erythema marginatum Charakterystyczny dla HAE (75% przypadków); ujemny w AAE; ujemny w obrzękach wywołanych ACE-I Tabela II Charakterystyka pacjentów zarejestrowanych w Krakowskim Centrum Leczenia HAE [8]. The characteristics of registered patients from Cracow HAE Center [8]. Całkowita liczba chorych z niedoborem C1INH osób ze 166 rodzin Chorzy objawowi 324 (95%) 224 kobiet 100 mężczyzn Chorzy bezobjawowi 17 (5%) 12 kobiet 3 mężczyzn Dzieci i młodzież <18 rż 47 (14,5%) 3 (17,6%) HAE typ (91,2%) 15 (88,2%) HAE typ 2 29 (8,8%) 2 (11,8%) Dodatni wywiad rodzinny dotyczący występowania obrzęków 253 (78,5%) 14 (83%) Ujemny wywiad rodzinny (nowe mutacje) 71 (21,5%) 3 (17%) Liczba rozpoznanych chorych z wtórnym niedoborem w proporcji do ilości rozpoznanych chorych z pierwotnym niedoborem w latach /112 3,57% 798 M. Stobiecki i wsp.

3 Tabela III Podstawowe dane kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych. Basic clinical and laboratory data. Przypadek Badania układu dopełniacza Napady - lokalizacja Leczenie/Uwagi 1. Mężczyzna 67 l. Pierwsze objawy 67 r.ż. Choroba pierwotna: szpiczak mnogi IgG kappa MM [9] 2. Mężczyzna 83 l. Pierwsze objawy 73 r.ż. Choroba pierwotna: MGUS 3. Mężczyzna 63 l. Pierwsze objawy 58 r.ż. Choroba pierwotna: MGUS, rak nerki, po nefrektemi w remisji od 6 lat 4. Kobieta 60 l. Pierwsze objawy 58 r.ż. Choroba pierwotna chłoniak BSMZL * [10] Przed leczeniem szpiczaka W remisji C4 (N: 0,1-0,4g/l) 0,03 g/l 0,24 g/l C1-INH (N: 0,21-0,39 g/l) 0,18 g/l 0,27 g/l C1 aktywność (N: %) 50,7 % 90,7 % C1q (N: mg/l) 44,7 mg/l 63,0 mg/l Okres 3 letniej remisji Ponowna aktywacja choroby C4 (N: 0,1-0,4g/l) 0,041 g/l 0,116 g/l < 0,01 g/l C1-INH (N: 0,21-0,39 g/l) 0,234 g/l 0,271 g/l 0,08 g/l C1 aktywność (N: %) 44,59 % 64,8 % 4,1 % C1q (N: mg/l) 29 Kontrola po 6. miesiącach C4 (N: 0,1-0,4g/l) < 0,02 g/l < 0,02 g/l C1-INH (N: 0,21-0,39 g/l) 0,06 g/l 0,04 g/l C1 aktywność (N: %) 11,3 % C1q (N: mg/l) C1-INH (N: 0,21-0,39 g/l) 62 mg/l 0,03 g/l C1 aktywność (N: %) 1,9 % Kontrola Krtań: 1 (+ intubacja) Twarz: 1 Brzuszne: 0 Krtań: 2 Twarz: 7 (+ język) Brzuszne: 2 Okolicy urogenitalnej: 1 Obwodowe: 0 Krtań: 1 Twarz: 6 (+ język) Brzuszne: 0 Krtań: 1 Twarz: 4 (+ gardło) Brzuszne: 2 W wyjściowym badaniu elektroforetycznym białek krwi - podwyższony poziom immunoglobulin. Obrzęki + anemia + OB były wskazówką dla lekarza konsultującego do poszukiwania choroby pierwotnej Po ustaleniu i uzyskaniu remisji szpiczaka, pacjent nie wymagał leczenia w napadach W badaniu elektroforetycznym białek krwi stale utrzymuje się podwyższony poziom immunoglobulin. Leczenie: Krtań: 1x obrzęk leczony Berinert 20U/kg m.c. Twarz: 3x napady leczone dawką Berinert 500 U ** ; 2x napady Ruconest 2200 U Obrzęk moszny: 1 leczony Berinert 500U ** W badaniu elektroforetycznym białek krwi utrzymuje się podwyższony poziom immunoglobulin. Od momentu ustalenia AAE chory nie miał objawów, pomimo utrzymującego się niedoboru C1INH w badaniach kontrolnych. Obrzęki + anemia + CRP były wskazówką dla lekarza konsultującego do poszukiwania choroby pierwotnej Obserwowano podwyższone poziomy IgE i IgM C1q (N: mg/l) 151 mg/l 46 mg/l Wprowadzenie leczenia przyczynowego choroby pierwotnej spowodowało ustąpienie objawów AAE * Chłoniak z komórek B typu splenic marginal zone (SMZL) **Zalecana dawka w leczeniu ostrych napadów ludzkim koncentratem C1INH Berinert to 20U/kg m.c. Objawy obrzęku naczynioruchowego We wszystkich 4 przypadkach objawy obrzęku naczynioruchowego były przyczyną z powodu której chorzy zgłaszali się do poradni alergologicznych lub dermatologicznych i byli kierowani do naszego ośrodka celem dalszej diagnostyki. Charakter obrzęków spełniał kryteria obrzęków bradykininowych (Tab. I). U wszystkich chorych dominowały obrzęki zlokalizowane w rejonie twarzy (u czterech chorych sumarycznie wystąpiło 18 napadów obrzęku twarzy w stosunku do 14 napadów pozostałych okolic). U 3 z 4 chorych wystąpił przynajmniej jeden napad zagrażającego życiu obrzęku krtani, który w 2 przypadkach wymagał intubacji. Rzadziej występowały napady brzuszne, obrzęki obwodowe i obrzęki okolic urogenitalnych. Badania diagnostyczne Zaburzenia układu C1INH w zakresie jego poziomu, jak i funkcji stwierdzano u wszystkich chorych. Uzyskane wyniki badań poziomu i aktywności C1INH wraz z cechami klinicznymi, stanowiły podstawę AAE. W dwóch przypadkach pacjentów nr 2 i 3 zaburzenia te utrzymują się, aczkolwiek w przypadku pacjenta nr 2 obserwowano 3 letnią remisje i normalizację poziomu i aktywności C1INH. W przypadku chorych nr 1 i 4 wprowadzenie leczenia hematologicznego chłoniaków spowodowało ustąpienie objawów klinicznych (u chorego nr 1 potwierdzone normalizacją aktywności i poziomu C1INH; chora nr 4 nie miała badań kontrolnych). Oznaczanie poziomu C1q dało wynik poniżej dolnej granicy normy u 3 z 4 analizowanych chorych. Warto zwrócić uwagę na dodatkowe badania diagnostyczne, ważne w rozpoznawaniu pierwotnej choroby odpowiedzialnej za objawy AAE. Badanie elektroforetyczne białek krwi wykazało zaburzenia u wszystkich 4 chorych. Dodatkowo u chorych nr 1 i 4 u których potwierdzono złośliwe choroby limfoproliferacyjne stwierdzano nieprawidłowości w zakresie morfologii krwi obwodowej, podwyższone wartość OB, CRP, proteinurię. Choroba pierwotna W przypadku chorych nr 1 i 4 przeprowadzone badania diagnostyczne pozwoliły na rozpoznanie przyczyny pierwotnej AAE w postaci złośliwych chorób limfoproliferacyjnych. U pierwszego chorego badaniem rozstrzygającym pozwalającym na rozpoznanie szpiczaka IgG kappa MM była biopsja szpiku. W przypadku chorej nr 4 dwukrotnie wykonana biopsja szpiku wraz z badaniem immunofenotypowym nie dały rozstrzygającej diagnozy. Postępujący charakter choroby narastająca splenomegalia były wskazaniem do diagnostyczno-terapeutycznej splenektomii. W badaniu histopatologicznym śledziony potwierdzono ognisko chłoniaka BSMZL (chłoniak z komórek B typu splenic marginal zone). Odmienny przebieg kliniczny, bez dużych zmian w dodatkowych badaniach la- Przegląd Lekarski 2016 / 73 /

4 boratoryjnych i związanych z tym objawów, obserwowano u chorych nr 2 i 3. Chory nr 2 to mężczyzna 83 letni, objawy obrzęków miał od 10 lat. Rozpoznanie niedoboru C1INH miał postawione w pierwszym roku trwania choroby. W czasie 10 lat obserwacji chorego po roku trwania choroby obserwowano remisję objawów i normalizacje poziomu i aktywności C1INH trwającą 3 lata. Po nich nastąpił okres 6 lat objawowych który trwa do dzisiaj. Aktualnie częstość napadów wynosi ok. 2-4 napadów w roku, z których maksymalnie 2 w roku wymagają leczenia. Pomimo wieku chory nie jest obciążony chorobami dodatkowymi i nie uskarża się na inne dolegliwości. Nie stosuje leków przewlekle. W dodatkowych badaniach laboratoryjnych jedyną zwracają uwagę nieprawidłowością jest podwyższony poziom gamma globulin: 12,67 g/l [norma 6,50 g/l - 11,50 g/l]. U trzeciego chorego napady obrzęku wystąpiły 5 krotnie w okresie 6 lat poprzedzających konsultację. Moment pierwszego wystąpienia obrzęków chory kojarzy z przebytą zakrzepicą żylną i zastosowanym leczeniem przeciwzakrzepowym. Wykonana wtedy diagnostyka ultrasonograficzna jamy brzusznej przypadkowo wykazała guza nowotworowego nerki. Chory został zoperowany radykalnie, usunięto nerkę, w rozpoznaniu histopatologicznym guz jasno-komórkowy. Pięcioletni okres po zabiegu bez nawrotu choroby nowotworowej co dowodzi remisji. Objawy AAE utrzymują się pomimo radykalnego leczenia i chory ma napady z częstością 1/rok. Pierwsze badania diagnostyczne potwierdzające niedobór C1-INH miał po 6 latach trwania obrzęków. W dodatkowych badaniach laboratoryjnych u chorego nr 3 jedyną nieprawidłowością, podobnie jak u chorego nr 2, był podwyższony poziom gamma globulin który wynosił 17,25 g/l. Leczenie Pierwszy prezentowany chory po zastosowanym leczeniu hematologicznym miał remisie objawów, potwierdzoną w badaniach laboratoryjnych i nie był leczony. Chory nr 2 w napadach stosował zarówno osoczowy jak i rekombinowany C1INH, obserwując każdorazowo skuteczność leków i ustępowanie objawów obrzęku w zakresie dawek terapeutycznych jak również niższych. Chory nr 3 od momentu był zaopatrzony preparat osoczowego C1INH, do chwili obecnej bez obrzęku weryfikującego skuteczność takiego leczenia. Brak danych dotyczących leczenia u chorej nr 4. Dyskusja Rozpoznanie AAE na podstawie takich cech jak: kliniczny obraz obrzęku bradykininowego, późny wiek wystąpienia pierwszych objawów i ujemny wywiad rodzinny, nie powinno sprawiać trudności dla lekarza specjalisty alergologa czy dermatologa. W rzeczywistości zarówno liczba 341 chorych z rozpoznamy niedoborem C1INH, jak i zidentyfikowane 4 przypadki obrzęku wtórnego w Polsce są wielokrotnie niższe niż by to wynikało z danych epidemiologicznych. Dwa badania epidemiologiczne jedno przeprowadzone w Dani, drugie w Wielkiej Brytanii wykazały że częstość występowania AAE stanowi 6-10% przypadków obrzęku naczynioruchowego z niedoboru C1INH [8,9]. Według włoskiej grupy badaczy Cicardiego i wsp. proporcja AAE do HAE wynosi 1:9. Do roku 2010 zidentyfikowano i opisano w literaturze 168 przypadków AAE, głównie kazuistycznych [13]. Częstość występowania HAE wynosi szacunkowo 1: [14-16] w skali Polski liczba chorych z niedoborem C1INH powinna być blisko dwukrotnie większa i wynosić chorych. Mała rozpoznawalność AAE, jak i HAE w Polsce jest niewątpliwie wynikiem braku świadomość w środowisku medycznym chorób przebiegających w mechanizmie obrzęku bradykininowego. Optymizmem może napawać fakt, że w latach rozpoznano 119 nowych przypadków HAE i opisane 4 przypadki AAE. Dodatni wywiad rodzinny i wczesny początek choroby obok badań laboratoryjnych są kluczowymi elementami HAE. Wykonywanie badań genetycznych w kierunku mutacji genu SERPING na chromosomie 5 może być wykonywane, ale nie jest badaniem rutynowym [1]. Wiele przypadków niedoborów C1INH w przypadku postaci wrodzonej jest rozpoznawana w badaniach skryningowych jakim są poddawani bezobjawowi spokrewnieni członkowie rodzin chorych. Do grupy wrodzonych obrzęków z niedoboru C1INH zaliczamy również chorych którzy są pierwszym pokoleniem nosicieli mutacji z ujemnym wywiadem rodzinnym ale wczesnym początkiem choroby. W takich przypadkach rozpoznanie choroby jest o wiele trudniejsze. Zidentyfikowany odsetek 21,5% chorych z mutacją de novo w przypadku polskiej populacji pacjentów z HAE jest zbliżony do podawanych w innych doniesieniach epidemiologicznych [1,17]. Dodatkową trudnością podczas rozpoznawania choroby może być jej nietypowy przebieg. Sytuacja taka dotyczy zwłaszcza dzieci i kobiet ciężarnych, u których napady mogą obejmować jedynie lokalizacje brzuszną [18,19]. Analizując częstość i charakter obrzęków istnieją niewielkie różnice dotyczące częstości występowania w zależności od lokalizacji u pacjentów z HAE i AAE. Napady brzuszne są częstsze w HAE blisko 80% wszystkich napadów, podczas gdy w AAE stanowią wg różnych rejestrów 30-50%. W przypadku skórnej lokalizacji obrzęków chorzy z AAE częściej doświadczają obrzęków twarzy obarczonych ryzykiem obrzęku krtani, natomiast chorzy z HAE obrzęków zlokalizowanych na kończynach [4,19]. We wrodzonych postaciach obrzęków z niedoboru C1INH u 90% chorych pierwszy napad w życiu występuje już przed 20 r.ż. [18,20]. Typowo w przebiegu AAE, pierwsze objawy choroby pojawiają się w czwartej dekadzie życia lub jeszcze później [21,22]. W prezentowanych trzech przypadkach z ośrodka Krakowskiego u wszystkich chorych objawy wystąpiły po 55 r.ż. Istotą problemu w AAE jest choroba pierwotna odpowiedzialna za niedobór C1INH. Wg Zingale i wsp. u 85% chorych z AAE udaję się zdiagnozować chorobę pierwotną [7]. W pierwszym prezentowanym przez nas przypadku, wyjściową chorobą był nierozpoznany szpiczak mnogi. U chorego nie występowały typowe dla szpiczaka dolegliwości. Jednakże zarówno w 1. jak i w 4. prezentowanym przypadku występowały poważne odchylenia w badaniach laboratoryjnych. Dwa pozostałe przypadki stanowią przykład niezłośliwych gammapatii MGUS, u których nie było ani towarzyszących objawów klinicznych ani poważnych zaburzeń w badaniach dodatkowych. Zespól badaczy włoskich z Mediolanu nie obserwował zwiększonego ryzyka rozwoju szpiczaka u chorych z MGUS. Autorzy również w przypadku pacjenta nr 2 w okresie 10 letniej obserwacji nie zarejestrowali progresji choroby w kierunku nowotworowym. W diagnostyce niedoboru C1INH wykorzystuje się oznaczenia stężeń białek C4 i C1INH. Badaniem drugiego rzutu u chorych spełniających objawy kliniczne powinno być oznaczenie aktywności C1INH [1]. Stężenia C1q są zazwyczaj < 50 % wartości należnej u pacjentów z nabytym obrzękiem naczynioruchowym. Jakkolwiek nie jest to regułą. W dwóch badaniach obserwacyjnych u ok. 30% pacjentów z AAE stwierdzono obniżone wartości C1q jednak powyżej wymaganej wartość 50% należnej oraz pojedyncze przypadki normalnych stężeń C1q [7,21]. Autorzy tych publikacji zwracają uwagę na dużą zmienność wszystkich oznaczeń C4, C1INH, akt- C1INH oraz C1q w zależności od nasilenia choroby zasadniczej która ma wpływ na zużycie C1INH, zwłaszcza na początku choroby. Zalecane jest powtarzanie oznaczeń i wykonywanie ich w okresach zaostrzeń choroby. Obserwacje te są zbieżne z wynikami uzyskanymi przez autorów w przebiegu diagnostyki prezentowanych przypadków. Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko C1INH stwierdzana jest u większości ale nie u wszystkich chorych z AAE [13,23-27]. Warto zauważyć, że przeciwciała te są obecne u 30% chorych z HAE i u 3% zdrowej populacji [27]. Dodatkowo w przypadku oznaczeń przeciwciał brak jest jednolitej standaryzacji metody. Do chwili obecnej nie ma komercyjnych zestawów do oznaczeń przeciwciał. Autorzy zdają sobie sprawę, że brak wyników oznaczeń przeciwciał przeciwko C1INH jest niedoskonałością prezentowanych wyników. Badanie takie nie było wykonane z uwagi na brak możliwości diagnostycznych. Jakkolwiek kwestia przydatności takich oznaczeń jest dyskutowana [27]. W leczeniu ostrych napadów u chorych z AAE zastosowanie mogą mieć wszystkie preparaty zarejestrowane do leczenia HAE. Należy pamiętać, że jest to zastosowanie leków poza rejestracyjne, uzasadnione jedynie mechanizmem choroby wynikającym z niedoboru C1INH. Leki te stosowane są jedynie w sytuacjach bezpośredniego zagrożenia życia. Wiele 800 M. Stobiecki i wsp.

5 doniesień potwierdzających skuteczność tych leków ma charakter kazuistyczny. Dyskutowany jest problem oporności na substytucję C1INH w AAE. Według części autorów mały odsetek chorych jest oporny na substytucje C1INH i może wymagać stosowania wyższych dawek koncentratów [28-30]. Doświadczenie autorów w prezentowanym przypadku nr 2 wskazuje na skuteczność zarówno osoczowego C1INH- Berinert (CSL Behring) jak i rekombinowanego C1INH Ruconest (Pharming) w leczeniu obrzęków krtaniowych i skórnych. Chory w latach kiedy był utrudniony dostęp do leków sprowadzanych w ramach importu docelowego otrzymywał Berinert w dawce 500U dawka niższa niż zalecane 20U/kg m.c., również z dobrym efektem. Stosowanie niższych dawek osoczowych preparatów jest skuteczne i udokumentowane w literaturze [31]. Teoretycznie uzasadnione a w praktyce skuteczne, okazało się zastosowanie leków zarejestrowanych w leczeniu HAE, a działających na kalikreinę i receptor bradykininowy. Zarówno dla leku Firazyr (antagonista receptora bradykininowego produkowany przez Shire Grup), jak i dla inhibitora osoczowej kalikreiny Ecallantide* (Kalbitor -Dyax) opublikowano kazuistyczne opisy skuteczności w leczeniu ostrych zagrażających życiu napadów AAE [32-34]. Podsumowując, należy zwrócić uwagę na małą świadomość w środowisku medycznym mechanizmów obrzęków przebiegających z nadmiernym uwalnianiem bradykininy. Nie jest to zjawisko ograniczone jedynie do Polski, dotyczy większości krajów [1,3]. W tym aspekcie ważna jest edukacja i podnoszenie świadomości, co w niewątpliwy sposób przełoży się na wzrost rozpoznawalności i możliwości zastosowania skutecznego leczenia w sytuacjach zagrożenia życia pacjenta. *Ecallantide jest zarejestrowany do leczenia jedynie na terenie USA. Piśmiennictwo 1. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA. et al: Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: Lang DM, Werner A, Jonathan AB, Bernstein JA, Chng HH. et al: International consensus on hereditary and acquired angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 109: Czarnobilska E, Leśniak M: Obrzęk naczynioruchowy z pokrzywką. Alergia 2015; 3: Bouillet-Claveyrolas L, Ponard D, Drouet C, Massot C: Clinical and biological distinctions between type I and type II acquired angioedema. Am J Med. 2003; 115: Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N: Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med. 2003; 163: Caldwell JR, Ruddy S, Schur PH, Austen KF: Acquired C1 inhibitor deficiency in lymphosarcoma. Clin Immunol Immunopathol. 1972; 1: Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M: Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: Bygum A, Vestergaard H: Acquired angioedema--occurrence, clinical features and associated disorders in a Danish nationwide patient cohort. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162: Jolles S, Williams P, Carne E, Mian H, Huissoon A. et al: A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol. 2014; 175: Obtulowicz K: Current status of diagnosis and management HAE in Poland. Alergol Immunol. 2016; 13(3-4) - w druku. 11. Stobecki M, Jurczyszyn A, Obtułowicz K: Severe larynx edema, and anemia as a first symptoms of IgG kappa multiple myeloma an aquired angioedema (AAE) case demonstration. 8th C1-Inhibitor Deficiency Workshop. Budapest, : Obtułowicz K, Strach M, Sacha T, Zimowska- -Curyło D: Nabyty obrzęk naczynioruchowy w przebiegu niedoboru C 1 inhibitora u chorej z chłoniakiem. Alergol Immunol. 2015, 12: Breitbart SI, Bielory L: Acquired angioedema: autoantibody associations and C1q utility as a diagnostic tool. Allergy Asthma Proc. 2010; 31: Roche O, Blanch A, Caballero T, Sastre N, Callejo D. et al: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ. et al: 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, Borelli P, Bova M. et al: A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, Carugati A, Choquet S. et al: Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J: Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006; 119: Eck SL, Morse JH, Janssen DA, Emerson SG, Markovitz DM: Angioedema presenting as chronic gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol. 1993; 88: Agostoni A, Cicardi M: Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71: Gelfand JA, Boss GR, Conley CL, Reinhart R, Frank MM: Acquired C1 esterase inhibitor deficiency and angioedema: a review. Medicine (Baltimore) 1979; 58: Frémeaux-Bacchi V, Guinnepain MT, Cacoub P, Dragon-Durey MA, Mouthon L. et al: Prevalence of monoclonal gammopathy in patients presenting with acquired angioedema type 2. Am J Med. 2002; 113: Mandle R, Baron C, Roux E, Sundel R, Gelfand J. et al: Acquired C1 inhibitor deficiency as a result of an autoantibody to the reactive center region of C1 inhibitor. J Immunol. 1994; 152: Jackson J, Sim RB, Whelan A, Feighery C: An IgG autoantibody which inactivates C1-inhibitor. Nature 1986; 323: He S, Tsang S, North J, Chohan N, Sim RB, Whaley K. et al: Epitope mapping of C1 inhibitor autoantibodies from patients with acquired C1 inhibitor deficiency. J Immunol. 1996; 156: Alsenz J, Bork K, Loos M: Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med. 1987; 316: Varga L, Széplaki G, Visy B, Füst G, Harmat G. et al: C1-inhibitor (C1-INH) autoantibodies in hereditary angioedema. Strong correlation with the severity of disease in C1-INH concentrate naïve patients. Mol Immunol. 2007; 44: Cicardi M, Zanichelli A: Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A: Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor deficiencies. Medicine (Baltimore) 2003; 82: Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, Beretta A, Zingale LC. et al: Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiol. 1998; 199: Farkas H, Jakab L, Temesszentandrási G, Visy B, Harmat G. et al: Hereditary angioedema: a decade of human C1-inhibitor concentrate therapy. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: Zanichelli A, Badini M, Nataloni I, Montano N, Cicardi M: Treatment of acquired angioedema with icatibant: a case report. Intern Emerg Med. 2011; 6: Zanichelli A, Bova M, Coerezza A, Petraroli A, Triggiani M, Cicardi M: Icatibant treatment for acquired C1-inhibitor deficiency: a real-world observational study. Allergy 2012; 67: Patel NS, Fung SM, Zanichelli A, Cicardi M, Cohn JR: Ecallantide for treatment of acute attacks of acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Allergy Asthma Proc. 2013; 34: Przegląd Lekarski 2016 / 73 /