prace kazuistyczne pozostaje zapewnienie chorym dostępu do nowoczesnego leczenia profilaktycznego w ramach refundowanych świadczeń medycznych.

Transkrypt

1 prace kazuistyczne Marcin Stobiecki Krystyna Obtułowicz Ewa Czarnobilska Profilaktyka długoterminowa napadów we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym z niedoboru C1 inhibitora u osób dorosłych. Kiedy powinniśmy rozważać włączenie leczenia profilaktycznego prezentacja przypadków Long-term prophylaxis to prevent attacks in hereditary angioedema C1 inhibitor deficiency adults. When should we consider the prophylactic treatment case presentations Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej, Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych CM UJ Kierownik Katedry i Zakładu: dr hab. med. Ewa Czarnobilska, Prof. UJ Dodatkowe słowa kluczowe: wrodzony obrzęk naczynioruchowy leczenie profilaktyczne koncentraty osoczowego C1 inhibitora Additional key words: hereditary angioedema prophylaxis plasma derived C1 inhibitor concentrate Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Adres do korespondencji: Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej, Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych CM UJ ul. Śniadeckich 10, Kraków marcin.stobiecki@uj.edu.pl Leczenie pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym obejmuje między innymi leczenie napadów oraz postępowanie profilaktyczne. Działania profilaktyczne zapobiegające objawom mogą zredukować do minimum ciężar choroby. W chwili obecnej w Polsce refundowane leczenie obejmuje ostre zagrażające życiu napady i krótkoterminową profilaktykę. Celem pracy było przedstawienie przypadków i sytuacji klinicznych chorych kwalifikujących się do wdrożenia długoterminowej profilaktyki. Omówiono 3 przypadki, w tym dwa przypadki ciężarnych, u których nasilenie choroby i częstość napadów brzusznych kwalifikowała obie chore do leczenia profilaktycznego. W jednym przypadku takie leczenie podjęto i stosowano kwas tranexamowy stanowiący dostępne, bezpieczne i uznane w wytycznych leczenie, które jednak nie wpłynęło znacząco na redukcję częstości napadów. W trzecim przypadku mężczyzny z ciężkim przebiegiem choroby wprowadzono profilaktykę atenuowanymi androgenami, z dobrym efektem klinicznym i redukcją częstości napadów. W aspekcie przedstawionych przypadków przeanalizowano możliwości dostępnych działań profilaktycznych. Nierozwiązanym problemem pozostaje zapewnienie chorym dostępu do nowoczesnego leczenia profilaktycznego w ramach refundowanych świadczeń medycznych. Wstęp Leczenie pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym z niedoboru C1 inhibitora (C1-INH-HAE) ma na celu zapobieżenie śmiertelności w ostrych napadach zwłaszcza w postępującym obrzęku krtani i zmniejszenie zachorowalności. Treatment of the patients with hereditary angioedema includes, but is not limited to acute attacks and prophylactic treatment. General care within prophylactic treatment is to reduce the burden of disease to a minimum. At this moment in Poland two types of treatment are reimbursed: acute treatment of life-threatening attacks and short-term prophylaxis. All available in EU drugs are registered and reimbursed. The aim of the study was to present the cases and the clinical situations of patients eligible for long-term prophylaxis. Three cases were reported, in two of them - the pregnant women - the severity of the disease and the frequency of abdominal attacks qualified both patients for prophylactic treatment. In one pregnant woman/in one case the tranexamic acid was used as an available and potentially safe solution, but it did not reduce significantly the frequency of attacks. In the third case of men with severe course of disease, attenuated androgens were introduced, with good clinical effect and reduction of attacks. We have analyzed the possibilities of available prophylactic methods according to each case. The unresolved problem in Poland remains patients access to modern prophylactic treatment reimbursed in Polish healthcare system. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia zwracają uwagę, że każdy pacjent zaraz po ustaleniu rozpoznania C1-INH-HAE, powinien mieć dostępny lek o udowodnionej skuteczności w odwracaniu objawów napadów [1]. W celu osiągnięcia kontroli objawów bardzo ważna jest indywidualna Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

2 edukacja chorego obejmująca unikanie czynników wywołujących napady HAE, oraz dostępność leków, podawanych jak najwcześniej, już przy pierwszych objawach napadu obrzęku naczynioruchowego [1-3] Autorzy konsensusu wskazują na konieczność stałego posiadania leku ratunkowego jak również zalecają, aby pacjenci byli przeszkoleni z samodzielnego podskórnego lub dożylnego podawania leku. W leczeniu doraźnym napadów HAE (ODT on-demand therapies) stosujemy osoczowe koncentraty ludzkiego C1- -INH (pdhc1-inh), rekombinowany ludzki C1-INH (rhc1-inh), icatibant, ecalantide, świeżo mrożone osocze. U niektórych chorych pomimo dostępnego leczenia ostrych napadów ich częste występowanie w sposób istotny obniża jakość życia i warunkuje ciężki przebieg choroby. W takich przypadkach naturalnym kolejnym etapem leczenia wpływającym na zmniejszenie zachorowalności jest szeroko rozumiana profilaktyka choroby. Krótkoterminowa profilaktyka (STP - short-term prophylaxis) polega na zapobieganiu napadom poprzez podanie leków zabezpieczających bezpośrednio przed procedurami medycznymi (stomatologiczne, chirurgiczne), lub innymi bodźcami, które mogą sprowokować wystąpienie zagrażającego życiu napadu. Długoterminowa profilaktyka (ang. Long-term prophylaxis LTP) napadów w C1-INH- HAE stanowi podejście terapeutyczne mające na celu zmniejszenie ciężaru choroby poprzez zapobieżenie i/lub złagodzenie nawrotów napadów obrzęku naczynioruchowego. Leczenie profilaktyczne stosowane jest w sposób ciągły i regularny przez całe życie lub czasowo [1-4] w sytuacjach gdy: pomimo stosowanego zoptymalizowanego leczenia napadów na żądanie, chorzy nadal doświadczają ponad 12 napadów rocznie o co najmniej umiarkowanym lub ciężkim nasileniu dolegliwości, lub gdy choroba w sposób istotny zaburza co najmniej 24 dni w roku [1]. Podczas kwalifikowania chorych do LTP kluczowe jest rozważenie korzyści w aspekcie prawdopodobnych skutków ubocznych wynikających z zastosowanego leczenia. Dla tego ocena ciężkości choroby, skuteczność leczenia i profil bezpieczeństwa leku są istotnymi elementami które należy rozważyć przed włączeniem LTP. Pomimo wytycznych w różnych krajach podejście do LTP bywa odmienne, będąc wypadkową warunków ekonomicznych, dostępnego leczenia stanu klinicznego pacjenta i jego preferencji dotyczących stosowanego leczenia [1,2,5]. W LTP wykorzystujemy: osoczowe koncentraty C1-INH (pdhc1-inh) w formie dożylnej i podskórnej, atenuowane androge- Tabela I Leczenie wrodzonego obrzęku naczyniowego profilaktyka i ostre napady. Hereditary angioedema treatment prophylaxis and breakthrough. Leczenie Zalety Wady Uwagi Androgeny (*) Forma doustna Skuteczne u większości pacjentów Tolerowane w zakresie najniższych działających dawek Tanie Działania niepożądane mogą ograniczać zastosowanie (podwyższone stężenie cholesterolu, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia nastroju, zwiększenie masy ciała, inne) Przeciwskazane u: dzieci przed okresem dojrzewania (zahamowanie wzrostu) kobiet w ciąży/ karmiących (wirylizacja płodu żeńskiego) Unikać w przypadku chorób wątroby lub zespołu nerczycowego Leczenie można rozpocząć stosunkowo wysoką dawką i stopniowo zmniejszać, gdy osiągnie się kontrolę choroby LUB Zacząć od małej dawki i stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia kontroli. Należy ustalić najniższą skuteczną dawkę dla każdego pacjenta. Istnieją schematy podawania androgenów w profilaktyce krótkoterminowej Leki przeciwfibrynlityczne Kw. Tranexamowy (preferowany) (*) Kwas epsilonaminokapronowy (*) Forma doustna Bezpieczne u dzieci Dobrze tolerowane Mniej skuteczne w porównaniu do androgenów i koncentratów C1-INH Przeciwskazane u pacjentów z zakrzepicą lub chorobą zakrzepowo-zatorową lub czynnikiem ryzyka zakrzepicy Najczęściej stosowane u dzieci i niektórych kobiet. Możliwe stosownie w ciąży w przypadku braku dostępu do koncentratów C1-INH Istnieją schematy podawania leków przecifibrynolitycznych w profilaktyce krótkoterminowej Koncentraty C1 inhibitora Dobra tolerancja W niektórych krajach dostępne są preparaty do leczenia podskórnego (w USA od 2017) Możliwość leczenia samodzielnego - w niektórych krajach Drogie Wymagają dobrych warunków dostępu do żył (częste podania 2x w tygodniu) Stałe dostępy żylne tzw. porty żylne nie są zalecane Czynnik fizjologiczny i dla tego jest lekiem pierwszego wyboru u dzieci wydaje się być bezpieczny u dzieci ciężarnych oraz w okresie karmienia (brak jest badań klinicznych w tych grupach) rekombinowany C1inhibitor posiada rejestrację >12 rż. Tylko wybrane preparaty posiadają rejestracje w krótkoterminowej profilaktyce Leczenie ostrych napadów Koncentraty C1 inhibitora brak danych leczenia podskórnego w ostrych napadach j.w. j.w. Icatibant Forma podania podskórna Możliwość leczenia samodzielnego Drogi Odczyny miejscowe Możliwy do stosowania u dzieci >2rż Ecallantide Forma podania podskórna Drogi Dostępny tylko na terenie USA Może dawać reakcje anafilaktyczne, podanie tylko pod nadzorem lekarza Możliwy do stosowania u dzieci >12 rż. Osocze / świeżo dostępność mrożone (*) Inne niż rejestracyjne wskazania terapeutyczne Mniejsza skuteczność niż pozostałych leków 612 M. Stobiecki i wsp.

3 Tabela II Wybrane dane kliniczne pacjentów z HAE kwalifikowanych do długoterminowej profilaktyki. Selected clinical data from HAE patients suitable for long-term prophylaxis. Prezentowany przypadek Początek objawów Wywiad rodzinny Typ HAE Diagnostyka Przebieg choroby w ciąży Liczba napadów Pierwszy Drugi Trzeci Leczenie 1. Pacjentka lat rż. dodatni I C1INH<0,03g/l, C4<0,012g/l akt. C1INH=12% (t.)-8, (p.)-2, (a.)-2, (l.)-3, (o.)-1, (t.)-8, (p.)-0, (a.)-5, (l.)-3, (t.)-7, (p.)-7, (a.)-0, rhc1-inh do 16 t.c (*) pdhc1-inh od 16 t.c lek podawany doraźnie w razie napadu 2. Pacjentka lat rż. dodatni I C1INH=0,03g/l, C4<0,02g/l akt. C1INH=13% (t.)-28, (p.)-16, (a.)-12, (t.)-30, (p.)-14, (a.)-16, (t.)-31, (p.)-18, (a.)-13, Profilaktyka kw. traneksamowym (*) i rhc1-inh (*) do 22 t.c oraz pdhc1-inh między 22 a 35. tygodniem Przebieg choroby 3. Pacjent lat rż. ujemny I C1INH=0,07g/l, C4=0,11g/l akt. C1INH=13,8% 17-25rż. (p.) - 2/8lat rż. 3 - (a.)/rok; 4 (p.)/rok rż.- (t.) - 57/11miesięcy (1.3/tydzień) LTP, ODT: Danazol ODT: Stanazolol ODT: pdhc1-inh, rhc1-inh, icatibant LTP: Danazol 33 rż- (t.) - 8/6miesięcy ODT: pdhc1-inh, rhc1-inh, icatibant (t.) całkowita liczba napadów, (p.) peripheral napady obwodowe; (a.) abdominal -napady brzuszne; (l.)- laryngeal - napady krtaniowe: (o.) other inne (*) leczenie off label LTP long-term treatment ODT- acute treatment ny i leki przeciwfibrynolityczne (Tab I.). Aby leczenie uznać za skuteczne powinno ono cofać objawy i / lub zapobiegać napadom obrzęku naczynioruchowego [1,4]. Szczególne grupy chorych w LTP stanowią kobiety ciężarne, karmiące [6] i dzieci przed okresem dojrzewania [7]. W obu tych grupach leczeniem z wyboru jest stosowanie pdhc1-inh. Ludzki rhc1- -INH z uwagi na podobieństwo do naturalnego C1-INH może być stosowany u dzieci w 13 r.ż. Pomimo, że istnieją teoretyczne przesłanki do bezpiecznego stosowania u kobiet w ciąży, jednak brak jest obecnie danych klinicznych potwierdzających taką możliwość i leczenie pozostaje do decyzji lekarza prowadzącego [8]. W chwili obecnej w Polsce refundowane leczenie obejmuje ostre zagrażające życiu napady HAE i STP. LTP obecnie nie podlega leczeniu refundacyjnemu. Na chwilę obecną brak jest również wytycznych krajowych dotyczących takiego leczenia. Dodatkowym problemem jest poza rejestracyjne stosowanie atenuowanych androgenów i leków przeciwfibrynolitycznych które również w tym zakresie wskazań terapeutycznych nie podlegają refundacji. Celem pracy jest przedstawienie przypadków klinicznych chorych kwalifikujących się do wdrożenia długoterminowej profilaktyki. Wybrano trzy różne przypadki: dwa przypadki ciężarnych oraz dorosłego o mężczyznę. W pracy przeanalizowano zastosowane leczenie które było dostępne nie tylko w zakresie refundacji ale również to zgodne z wytycznymi a będące leczeniem off-label w Polsce. Opis przypadków Przypadek pierwszy Pacjentka z potwierdzonym rodzinnym niedoborem C1 inhibitora w przebiegu pierwszej ciąży obserwowała wzrost częstości napadów z 6 napadów wymagających leczenia rocznie do dwóch napadów miesięcznie w czasie trwania ciąży. Przez cały czas trwania ciąży otrzymywała leczenie w trybie leczenia doraźnego w razie napadu. Lek podawany był w domu lub przez pielęgniarkę środowiskową. Do 16 tygodnia używała rhc1-inh - jedyny dostępny lek w ramach refundacji w pierwszych miesiącach 2014 roku kiedy pacjentka była w ciąży. Od 16 tygodnia, do czasu porodu, otrzymywała pdhc1-inh który później uzyskał refundację. W pierwszym ze obserwowała większą częstość występowania napadów w lokalizacji twarz i krtań, w drugim i trzecim ze dominowały napady brzuszne (Tab. II). Napady nie wymagały kontroli ginekologicznej ani hospitalizacji chorej. Ustępowały po zastosowanym leczeniu zarówno rhc1-inh jak i pdhc1-inh. W 42 tygodniu ciąża rozwiązana cięciem cesarskim, ze wskazań ginekologicznych, poprzedzonym podaniem pdhc1-inh. Urodziła zdrowego chłopca. Po rozwiązaniu obserwowano zmniejszenie częstości napadów, które po ciąży w okresie laktacji spadło do 3 napadów rocznie. Przypadek drugi Pacjentka z rozpoznanym C1-INH- -HAE zaszła w swoją pierwszą ciążę w podobnym okresie co prezentowana powyżej chora. Również w jej przypadku obserwowano wzrost częstości napadów HAE z 3 rocznie w okresie poprzedzającym ciąże do dwóch napadów tygodniowo w pierwszym ze ciąży (Tab. II). Taka częstość napadów utrzymała się przez cały okres ciąży. Obserwowano wyłącznie ataki brzuszne, w niektórych przypadkach towarzyszyły im obrzęki obwodowe. Liczba ataków nie zmieniła się pomimo leczenia profilaktycznego kwasem traneksamowym i rhc1-inh do 22 tygodnia. Preparat pdhc1- -INH był stosowany w napadzie w okresie między 22, a 35 tygodniem z częstością 2x w tygodniu. Pacjentka była 9 krotnie hospitalizowana w Klinice Ginekologii i Położnictwa ponieważ dolegliwości nie ustępowały całkowicie po zastosowanym leczeniu. Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

4 Każdorazowo miała wykonywane badania płodu i badania ultrasonograficzne, a jedyną nieprawidłowością stwierdzaną w badaniu była obecność wolnego płynu w jamie otrzewnej. Przedwczesny spontaniczny poród drogą naturalną miał miejsce w 35. tygodniu. Poród zabezpieczony zgodnie z wytycznymi STP preparatem pdhc1- -INH. Urodziła zdrową dziewczynkę. Po rozwiązaniu napady brzuszne utrzymywały się nadal z podobnym nasileniem. W wyniku pogłębionej diagnostyki o badanie rentgenowskiej i powtórzeniu badań USG zdiagnozowano przyczynę napadowych dolegliwości brzusznych którymi okazały się być kamienie w nerce lewej. Kamienie usunięto operacyjnie w 2015 roku. Napady HAE uległy redukcji do 2 napadów w roku. Przypadek trzeci Mężczyzna u którego rozpoznanie ustalono w 16 r.ż. po ciężkim napadzie obrzęku krtani wymagającym wykonania tracheotomii. Pierwszy przypadek choroby w rodzinie. Po ustaleniu rozpoznania chory stosował jedyne dostępne w tym czasie leki androgeny. Przez 7 lat od 18 do 25 r.ż jako leczenie doraźne i profilaktycznie w maksymalnej dawce danazol 300 mg na dobę w zaostrzeniu, minimalnej dawce profilaktycznej 50 mg co 2 dni. Z uwagi na dobry efekt terapii przebieg i liczba napadów (Tab. II) zdecydowano się na przerwanie LTP i na stosowanie doraźnie stanazololu. Takie leczenie było możliwe przez okres 7 lat przypadające na r.ż. pacjenta. W kolejnych 4 latach, z uwagi na pojawienie się możliwości leczenia preparatami pdhc1-inh i rhc1-inh, stosowano je w trybie ODT. W tym okresie nastąpiło nasilenie choroby i ciężki jej przebieg osiągający 57 napadów w okresie 11 miesięcy. Uwarunkowało to powrót do LTP danazolem w dawce 300 mg/d przez okres 1 miesiąca i 100 mg jako dawkę podtrzymującą stosowaną przewlekle. Już po pół roku uzyskano zadawalającą redukcje napadów do 8 napadów w okresie 6 miesięcy. Dyskusja W przypadku kobiet ciężarnych, leczenie profilaktyczne powinno być wprowadzone w celu ograniczenia częstości napadów oraz w celu poprawy jakości życia i zmniejszenia obaw związanych z utrzymaniem ciąży [6]. W przypadku brzusznego napadu HAE symptomatologia i przebieg napadu może sugerować objawy ostrego brzucha lub zagrażające poronienie [9]. W takich przypadkach podanie C1- -INH lub FFP traktowane jest jako zabieg diagnostyczno-terapeutyczny [9,10]. W razie braku poprawy, istnieje konieczność konsultacji chirurgicznej i/lub ginekologicznej i wykluczenia innych stanów chorobowych odpowiedzialnych za nie ustępujące objawy [9]. Pierwsza opisywana pacjentka nie obserwowała skuteczności leczenia profilaktycznego kwasem tranexamowym przed ciążą. Wobec braku dostępnej alternatywy leczenia profilaktycznego w postaci refundowanych substytucji pdhc1-inh w formie LTP, kontynuowała leczenie jedynie w formie ODT. W jej przypadku takie leczenie było skuteczne, napady ustępowały, nie było konieczności wykonywania konsultacji i badań ginekologicznych. Stosowanie leczenia ODT nie wpływało na częstość napadów, która w podobnym nasileniu utrzymywała się przez całą ciąże. W jej przypadku zastosowanie skutecznej LTP poprawiło by jakość życia. W drugim przypadku pacjentka DH zdecydowała się wprowadzić kwas traneksamowy jako leczenie profilaktyczne, jakkolwiek nie uzyskano spodziewanego efektu terapeutycznego w postaci rzadszych napadów. Mała skuteczność takiego leczenia jest podkreślana przez włoskich badaczy [11]. Chora dodatkowo obserwowała brak skuteczności ODT, w niektórych napadach brzusznych niezależne od podanego preparatu pdh-c1inh czy rh-c1inh. W konsekwencji objawy wymagał konsultacji ginekologicznych, hospitalizacji i wykluczenia ostrego brzucha i zagrażającego poronienia. Wyjaśnienie tego problemu uzyskano dopiero po rozwiązaniu ciąży diagnozując kamicę nerkową, której objawy były brane za brzuszne napady HAE i wyjaśniło brak skuteczności leczenia preparatami C1-INH. Jakkolwiek tym przypadku wyjaśnienie uzyskano dopiero po rozwiązaniu, każdorazowo w przypadku napadów brzusznych u chorych z rozpoznaniem HAE należy stosować diagnostyczno-terapeutyczne wlewy C1-INH, a w przypadku braku skuteczności poszukiwać innych przyczyn. Na chwilę obecną nie ma metod diagnostycznych ani laboratoryjnych pozwalających jednoznacznie potwierdzić napad brzuszny HAE [1,4,9]. Najistotniejszym problemem w obu omawianych przypadkach był dobór leków, które są bezpieczne dla ciężarnych. Lekami rekomendowanymi w wytycznych są pdhc1-inh z i FFP. Zwłaszcza leczenie pdhc1-inh stanowi oczywistą, bezpieczną, bo fizjologiczną suplementację niedoboru [6,12]. Ryzyko transferu zakażenia jest minimalne, w przypadku niektórych preparatów po wprowadzeniu metod inaktywacji wirusów takie zdarzenia nigdy nie miały miejsca [13]. Podawanie FFP jest obarczone większym ryzykiem transmisji zakażenia, ponieważ nie wszystkie preparaty FFP podlegają procesowi inaktywacji wirusów. Dodatkowo część autorów podważa skuteczność FFP wskazując na obserwowany brak skuteczności w niektórych napadach[14]. Zjawisko to tłumaczy się obecnością pełnego składu osocza czyli zarówno inhibitora jak i białek układu kalikreina-kininy odpowiedzialnych za objawy obrzęku. Ludzki rekombinowanego C1-INH posiada prawie identyczną budowę z naturalnym, różni się mniejszym stopniem glikozylacji co sprawia, że jest szybciej eliminowany z krążenia i ma krótszy okres półtrwania 3 vs 24 godziny [15]. RhC1-INHI posiada udokumentowane działanie w ostrych napadach [16-18] i był badany w profilaktyce redukując napady [19]. Leki antyfibrynolityczne mogą być stosowane w ciąży, po wykluczeniu przeciwskazań jakimi są miedzy innymi: zakrzepica i trombofilia [6]. W przedstawionych przypadkach dobór leczenia wymuszony był dostępnością leków. Wobec braku alternatywy i po uzgodnieniu z chorymi, zdecydowano się na leczenie napadów preparatem rhc1-inh. W obu przypadkach nie obserwowano wpływu leków na płód, a obie ciąże zakończyły się urodzeniem zdrowego dziecka. Stosowanie androgenów w ciąży, podczas laktacji oraz przed okresem dojrzewania jest przeciwskazane i powinno być ograniczone do wyjątkowych sytuacji [6,7,20]. Należy mieć świadomość, że leki te maja wpływ na rozwój płodu, przenikają do mleka matki, powodują przedwczesne dojrzewanie i wirylizację u kobiet. Dokładny mechanizm działania androgenów nie został poznany, w efekcie ich podawania dochodzi do zwiększenia stężenia C1-INH. Skuteczność kliniczna wysokich dawek androgenów - danazol 600 mg - w LTP HAE została udowodniona już w latach 70- tych w badaniach podwójnie-zaślepionych w kontroli z placebo [21]. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych związanych z wysokimi dawkami wykonywane w późniejszym okresie badania obserwacyjne potwierdziły skuteczność niższej niż obecnie zalecanej dawki 200 mg [22,23]. Przedstawiony trzeci przypadek stanowi przykład zgodny z zaleceniami określającymi kiedy możemy zastosować androgeny. Chory miał po raz pierwszy wprowadzone androgeny do leczenia w 17 rż. czyli w okresie po rozpoczęciu dojrzewania. Było to jedyne dostępne leczenie w latach w których ujawnił objawy HAE. Wprowadzona profilaktyka pozwoliła na zadawalającą kontrole objawów choroby w niskich przedziałach dawek mg danazolu.. Takie wartości dawek są w pełni zgodne z zaleceniami publikowanymi w 2010 r przez Bowen i wsp. [24]. Powrót do LTP androgenami spowodowany był zaostrzeniem przebiegu HAE, z częstością napadów 2x w tygodniu wymagającymi ODT. Zastosowana dawka 300mg danazolu umożliwiła częściową kontrolę w postaci redukcji objawów. Była ona niższa niż zalecana w wytycznych mg [24]. W sytuacji zabezpieczenia chorego w ODT preparatami C1-INH nie było konieczności stosowania aż tak wysokich dawek które są używane do przełamania ciężkich przebiegów choroby, a w przeszłości takie były stosowane przy braku możliwości innego leczenia [24]. Do dziś ten pacjent pozostaje w stałej kontroli, nie zarejestrowano żadnych ubocznych efektów działania androgenów. Androgeny stanowią ważny wariant leczenia. Wśród zalet należy wymienić drogę podania lek doustny i niską cenę. Działania niepożądane ograniczają szersze stosowanie tej grupy leków, jakkolwiek opisywane były przypadki stosowania niskich dawek również u kobiet [25]. Obserwujemy postęp w leczeniu HAE, pojawiają się nowe leki i nowe formuły leków już stosowanych. Postęp ten dotyczy w szczególności leczenia profilaktycznego. W 2017 roku akceptacje do leczenia w LTP uzyskał preparat podskórnie podawanego pdhc1-inh którego wysoka skuteczność w dawce 60 jednostek na kilogram masy 614 M. Stobiecki i wsp.

5 ciała. podawane dwa razy w tygodniu redukował liczbę napadów o 95% (Tab. I) [26]. Nowe kierunki leczenia profilaktycznego to blokowanie kalikreiny. Obecnie badane są dwa preparaty: przeciwciało monoklonalne przeciwko kalikreinie - lanadelumab - preparat w formie podskórnej, o długim czasie działania i skuteczności redukcji objawów sięgającej % [27] oraz doustny inhibitor kalikreiny avoralstat [28,29] i będący w fazie badań klinicznych inhibitor kalikreiny drugiej generacji BCX7353. Wnioski Zasadniczy postęp leczenia HAE, który obserwujemy w ostatnich latach, obejmuje profilaktykę. Ciężki przebieg HAE, ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu obrzęku krtani, związane jest z obniżeniem jakości życia. Szczególne grupy chorych stanowią: kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz pacjenci pediatryczni. Zwłaszcza w tych grupach chorych powinien być zapewniony dostęp do nowoczesnego, bezpiecznego leczenia, w ramach refundowanych świadczeń zdrowotnych. Piśmiennictwo 1. Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH. et al: Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy 2012; 67: Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, Bowen T, Boysen H. et al: WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. World Allergy Organ J. 2012; 5: Obtulowicz K: Current status of diagnosis and management HAE in Poland, Alergologia Immunologia 2016; 13: Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA. et al: On behalf of HAWK, under the patronage of EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology). Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, Busse PJ, Christiansen SC. et al: US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: Caballero T, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A. et al: International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T. et al: On behalf of HAWK. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72: Ruconest product characteristic: pharming.com/wp-content/uploads/2017/09/emea- -combined-h-1223-en-aug17.pdf 9. Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J: Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol. 2006; 101: Longhurst H, Cicardi M: Hereditary angiooedema. Lancet 2012; 379: Zanichelli A, Vacchini R, Badini M, Penna V, Cicardi M: Standard care impact on angioedema because of hereditary C1 inhibitor deficiency: a 21-month prospective study in a cohort of 103 patients. Allergy 2011; 66: Czaller I, Visy B, Csuka D, Fust G, Toth F. et al: The natural history of hereditary angioedema and the impact of treatment with human C1-inhibitor concentrate during pregnancy: a long-term survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 152: Gröner A, Nowak T, Schäfer W: Pathogen safety of human C1 esterase inhibitor concentrate. Transfusion 2012; 52: Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL, Stoughton TR, Craig T: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98: Martinez-Saguer I, Rusicke E, Aygoren-Pursun E, von Hentig N, Klingebiel T. et al: Pharmacokinetic analysis of human plasma-derived pasteurized C1-inhibitor concentrate in adults and children with hereditary angioedema: a prospective study. Transfusion 2010; 50: van Doorn MB, Burggraaf J, van Dam T, Eerenberg A, Levi M. et al: A phase I study of recombinant human C1 inhibitor in asymptomatic patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116: Zuraw B, Cicardi M, Levy RJ, Nuijens JH, Relan A. et al: Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: Li HH, Moldovan D, Bernstein JA, Reshef A, Porebski G. et al: Recombinant human-c1 inhibitor is effective and safe for repeat hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3: Reshef A, Moldovan D, Obtulowicz K, Leibovich I, Mihaly E. et al: Recombinant human C1 inhibitor for the prophylaxis of hereditary angioedema attacks: a pilot study. Allergy 2012; 68: Wahn V, Aberer W, Eberl W, Faßhauer M, Kühne T. et al: Hereditary angioedema (HAE) in children and adolescents--a consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr. 2012; 171: Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM: Treatment of hereditary angioedema with danazol. Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med. 1976; 295: Bork K, Bygum A, Hardt J: Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008; 100: Füst G, Farkas H, Csuka D, Varga L, Bork K: Long-term efficacy of danazol treatment in hereditary angioedema. Eur J Clin Invest. 2011; 41: Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurs H. et al: 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Farkas H, Czaller I, Csuka D, Vas A, Valentin S. et al: The effect of longterm danazol prophylaxis on liver function in hereditary angioedema a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: Zuraw BL, Cicardi M, Longhurst HJ, Bernstein JA, Li HH. et al: Phase II study results of a replacement therapy for hereditary angioedema with subcutaneous C1-inhibitor concentrate. Allergy 2015; 70: Banerji A, Busse P, Shennak M, Lumry W, Davis Lorton M. et al: Inhibiting plasma kallikrein for hereditary angioedema prophylaxis. N Engl J Med. 376; 8: Cornpropst M, Collis P, Collier J, Babu S, Wilson R. et al: Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of avoralstat, an oral plasma kallikrein inhibitor: phase 1 study. Allergy 2016; 71: Aygören-Pürsün E, Magerl M, Graff J, Martinez- -Saguer I, Kreuz W. et al: Prophylaxis of hereditary angioedema attacks: A randomized trial of oral plasma kallikrein inhibition with avoralstat. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138: Przegląd Lekarski 2017 / 74 /