Wrodzony obrzęk naczynioruchowy u dzieci

Transkrypt

1 prace kazuistyczne Ewa Czarnobilska 1,2 Małgorzata Bulanda 1,2 Iwona Podgajny 2 Maria Czarnobilska 1 Maria Klimaszewska-Rembiasz 3 Wrodzony obrzęk naczynioruchowy u dzieci Hereditary angioedema in children 1 Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kierownik: 2 Centrum Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Szpital Uniwersytecki w Krakowie Kierownik: 3 Oddział Pediatryczny Dzieci Starszych z Pododdziałem Gastroenterologii i Alergologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy im. św. Ludwika w Krakowie Kierownik Pododdziału Alergologii: Lek. Maria Klimaszewska-Rembiasz Dodatkowe słowa kluczowe: dziedziczny obrzęk naczynioruchowy objawy kliniczne HAE diagnostyka HAE Additional key words: hereditary angioedema clinical signs of HAE HAE diagnostics Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Adres do korespondencji: Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej CMUJ ul. Śniadeckich 10, Kraków tel: (12) , fax: (12) ewa.czarnobilska@uj.edu.pl Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (Hereditary angioedema, HAE) u dzieci jest rzadką chorobą charakteryzującą się epizodami niezapalnego obrzęku tkanki podskórnej lub podśluzowej bez bąbla pokrzywkowego i świądu, ustępującymi spontanicznie w ciągu 1-5 dni, opornymi na działanie leków przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów. HAE jest najczęściej związany z dziedzicznym zmniejszeniem stężenia lub dysfunkcją inhibitora C1. Powoduje to aktywację układu dopełniacza i akumulację bradykininy prowadzącą do obrzęku tkanek. Średni wiek rozwoju objawów to 10 lat, a 40% dotkniętych chorobą osób przeżywa swój pierwszy atak w wieku poniżej 5 lat. W diagnostyce HAE istotny jest wywiad, morfologiczne cechy obrzęku i wyniki badań dodatkowych (stężenie i aktywność C1 inhibitora, stężenie składowej C4 dopełniacza). Ostateczna diagnoza wymaga co najmniej dwóch zgodnych wyników badań przesiewowych, przy czym drugie z nich powinno zostać przeprowadzone po 1 r.ż. W rodzinach ze znaną mutacją można wykonać badania genetyczne. Badania pokazują częste opóźnienia w diagnozie, które mają negatywny wpływ na jakość życia pacjentów. Do najczęstszych pomyłek diagnostycznych należy stwierdzanie schorzeń alergicznych lub reumatoidalnych albo ostrego brzucha. Obecnie w Polsce zarejestrowane są dwa preparaty do stosowania w leczeniu HAE w populacji pediatrycznej - koncentrat C1 inhibtora: Berinert (bez ograniczeń wiekowych) i rekombinowany koncentrat C1 inhibitora: Ruconest (od 13 r.ż.). W naszym krajowym rejestrze znajduje się 53 dzieci w wieku 3-18 lat z HAE (23 dziewczynek i 30 chłopców), w tym 3-13 lat: 43, lat: 10 osób. Celem pracy jest opis przypadków klinicznych dzieci z HAE ze zwróceniem szczególnej uwagi na trudności diagnostyczne. Wstęp Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (Hereditary angioedema, HAE) u dzieci jest rzadką chorobą charakteryzującą się epizodami potencjalnie zagrażającego życiu obrzęku tkanki podskórnej lub podśluzowej Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease characterized by episodes of non- inflammatory subcutaneous or submucosal oedema, without urticaria and itching, spontaneously resolved within 1-5 days, resistant to antihistamines and glucocorticosteroids. HAE is most commonly associated with inherited decrease of the concentration of C1 inhibitor (C1 INH) or dysfunction of C1 INH. This activates the complement and causes bradykinin accumulation leading to tissue edema. The average age of development of symptoms is 10 years, and 40% of affected people experience their first attack under the age of 5. Diagnosis of HAE includes an interview, the morphological characteristics of swelling and the results of additional tests (concentration and activity of C1 INH, concentration of complement component 4). The final diagnosis requires at least two consistent results of screening tests, the second one should be carried out after 1 year. Genetic tests can be performed in families with a known mutation. Research on HAE reveal frequent delays in the diagnosis, which have a negative impact on quality of life. The most common diagnostic mistakes include the diagnosis of allergic, rheumatoid or acute abdominal disorders. At present, 2 preparations used in treatment of HAE in pediatric population are registered in Poland: concentrate of C1 INH: Berinert (no age restrictions)and recombinant concentrate of C1 INH: Ruconest (from 13 years of age). In our national registry there are 53 children aged from 3 to 18 years with HAE (23 girls and 30 boys), including 3-13 years: 43, years: 10 people. The aim of the study is to present clinical cases of children with HAE, paying particular attention to diagnostic difficulties. [1]. HAE jest najczęściej związane z dziedzicznym zmniejszeniem stężenia lub dysfunkcją inhibitora C1 (C1 INH) z autoaktywacją C1 i akumulacją bradykininy prowadzącą do miejscowego rozszerzenia i zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych, 616 E. Czarnobilska i wsp.

2 a w rezultacie do obrzęku tkanek. C1 INH jest podstawowym enzymem stabilizującym układ kininotwórczy, a także wpływa na przebieg krzepnięcia i fibrynolizy [2]. Wyróżniamy 3 typy wrodzonego obrzęku naczynioruchowego: HAE typ 1 (stężenie C1 INH jest niskie), HAE typ 2 (stężenie C1 INH jest w normie, ale białko to jest dysfunkcjonalne) i HAE typ 3 (normalne stężenie i funkcja C1 INH). HAE typy 1 i 2 są spowodowane dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący mutacją genu kodującego C1 INH na chromosomie 11, co prowadzi do ilościowego (typ 1) lub jakościowego (typ 2) niedoboru C1 INH. Dotychczas opisano ponad 100 chorobotwórczych mutacji. Większość przypadków HAE jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, chociaż u 20-25% dochodzi do mutacji spontanicznych [3-5]. Trzeci typ obrzęku naczynioruchowego w niektórych przypadkach jest spowodowany mutacjami czynnika XII [6]. Raportowany wiek pierwszego ataku HAE u dzieci wynosi od 1 do 18 lat, średni wiek rozwoju objawów to 10 lat. 40% dotkniętych osób przeżywa swój pierwszy atak w wieku poniżej 5 lat [7].Częstość występowania HAE wynosi od 1: do 1: [8].W ramach pierwszego badania populacji pediatrycznej z HAE w Anglii zidentyfikowano 101 dzieci z tą chorobą. W tej grupie 1/3 miała objawy na tyle poważne, że zastosowano u nich regularne leczenie profilaktyczne, au 7% wystąpiły zagrażające życiu powikłania [9]. W Niemczech mediana wieku pierwszego ataku wynosi 11 lat. Pacjenci doświadczali ataków już w pierwszym roku życia, a u prawie 90% z nich (186 z 209) pierwsze obrzęki wystąpiły przed ukończeniem 20 lat. W badaniu autorów z Danii średni wiek pojawienia się objawów HAE wynosi 9,5 roku, a w Hiszpanii 12,5 roku[10]. Farkas opisała dzieci z HAE z Węgier i zauważyła, że mediana wieku pierwszego ataku wynosi 6,6 lat [11]. Raport z USA wykazał, że prawie połowa pacjentów ma objawy przed 6 rokiem życia, chociaż stopień ich ciężkości jest najczęściej łagodny[10]. W naszym krajowym rejestrze znajduje się 53 dzieci w wieku 3-18 lat z HAE (23 dziewczyn i 30 chłopców), w tym 3-13 lat: 43, lat: 10 osób. W analizie 44 dzieci w wieku 4-18 lat z HAE w Polsce (20 dziewczyn i 24 chłopców) stwierdzono ujemny wywiad rodzinny u 6 dzieci (13,6%); dotychczasowy przebieg bezobjawowy u 4 dzieci (9,1%) [12]. W diagnostyce obrzęku naczynioruchowego istotny jest wywiad, morfologiczne cechy obrzęku i wyniki badań dodatkowych (Tab. I). Większość rozpoznań HAE u dzieci jest stawiana w oparciu o badania laboratoryjne wykonywane u potomstwa dorosłych chorych. Rozpoznanie jest często opóźnione u pacjentów bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Do najczęstszych pomyłek diagnostycznych należy stwierdzanie schorzeń alergicznych lub reumatoidalnych albo ostrego brzucha [11]. Celem pracy jest opis przypadków klinicznych HAE u dzieci ze zwróceniem szczególnej uwagi na trudności diagnostyczne. Tabela I Białka układu dopełniacza w diagnostyce obrzęku naczynioruchowego. The complement proteins in the diagnosis of angioedema. Opis przypadków Przypadek 1 (lat 11) Pacjentka w okresie niemowlęcym rozwijała się prawidłowo. Od 2 roku życia miała nawracające infekcje górnych dróg oddechowych, którym okresowo towarzyszył obrzęk policzka lub kolana. W 3 r.ż. u dziewczynki wystąpił napad duszności astmatycznej. Została skierowana do Poradni Alergologicznej, gdzie potwierdzono alergię na roztocze kurzu domowego, pyłek drzew i traw oraz włączono leczenie: steryd wziewny i ß2-mimetyk doraźnie. Nadal, zwykle w czasie infekcji górnych dróg oddechowych pojawiały się obrzęki dłoni, stóp, nadgarstków z częstością kilka razy w ciągu miesiąca, które ustępowały samoistnie po 2 dniach. U pacjentki podejrzewano odczynowe zapalenie stawów i z tego powoduwykonano badania diagnostyczne, w których wykluczono chorobę tkanki łącznej. W wieku 4 lat podczas hospitalizacji z powodu kolejnego obrzęku dłoni przeprowadzono badania w kierunku niedoboru C1 INH. Uzyskano wówczas następujące wyniki: stężenie składowej C4dopełniacza - 0,022 g/l (norma 0,1-0,3 g/l), stężenie C1INH - 0,007 g/l, aktywnośćc1inh - 13% (n %). Rozpoznano HAE typ I. U pacjentki między 4 a 8 r.ż.obrzęki zaczęły lokalizować się w okolicy twarzy, dwukrotnie dotyczyły języka, w tym jeden epizod w 7 r.ż. obejmował także gardło (z tego powodu była hospitalizowana: podano Berinert 20 UI/kg w i.v.). W leczeniu ataków stosowano u pacjentki Exacyl lub Berinert. W marcu 2013 wystąpiły obrzęki: zlokalizowane na brodzie oraz pośladkach obejmujące okolice pachwin i warg sromowych, które ustąpiły po podaniu Exacylu. Dnia r. (w 8 r.ż.) o godz. 13:00 pacjentka zgłosiła się do Poradni z powodu obrzęku twarzy (policzki, górna warga, powieki, nasada nosa), który narastał od godz. 7:00 rano. Mama podała ½ tabl. Exacylu - bez poprawy. Zastosowano Berinert w dawce 20 UI/kg w i.v., w trakcie obserwacji 4-godzinnej objawy ustąpiły. Od 8 r.ż. u pacjentki zaczęły się pojawiać napady w postaci bólu brzucha z wymiotami do kilkunastu razy w ciągu dnia.dnia r. (w 10 r.ż.) od godzin rannych pacjentka zgłaszała silny ból brzucha - mama podała Exacyl ½ tabletki bez poprawy. Zgłosili się na SOR, gdzie wykonano USG jamy brzusznej, w którym uwidoczniono dość dużą ilość wolnego płynu w jamie otrzewnej. W konsultacji chirurgicznej nie stwierdzono wskazań do pilnej interwencji operacyjnej. Podano Berinert 20 UI/kg w i.v. - dolegliwości brzuszne ustąpiły, a kontrolne USG jamy brzusznej nie wykazało nieprawidłowości. Średnia częstość występowania obrzęków u opisy- Rozpoznanie Stężenie C1-INH Aktywność C1-INH Stężenie C4 Stężenie C1q Autoprzeciwciała p/ C1-INH HAE typ 1 Obniżenie Obniżenie Obniżenie Norma Brak HAE typ 2 Norma /wzrost Obniżenie Obniżenie Norma Brak HAE typ 3 Norma Norma Norma Norma Brak wanej pacjentki obecnie wynosi 25-30/rok, 0-10/miesiąc;narastają one powoli i zwykle ustępują w ciągu 1-2 dni. Stosowany w leczeniu ataków Exacyl 2 ½ tabl jest nie zawsze skuteczny, natomiast obrzęki ustępują po podaniu Berinertu w dawce 20 IU/kg i.v. Przypadek 2 (lat 14) Pacjentka od 2 r.ż. leczona w Poradni Nefrologicznej z powodu zespołu nerczycowego rozpoznanego na podstawie spełniających kryteria diagnostyczne białkomoczu z hipoalbuminemią. W 8 r.ż. uzyskano całkowitą remisję objawiającą się normalizacją wyników badań laboratoryjnych i odstawiono leczenie Encortonem. Od 5 r.ż. okresowo, bez uchwytnej przyczyny u dziewczynki występowały obrzęki stóp, dłoni, okolicy krzyżowo-lędźwiowej, które narastały wolno, były blade, nieswędzące, czasami towarzyszył im silny ból brzucha. Obrzęki pojawiały się 1-2 razy w miesiącu i ustępowały po ok. 3 dniach. Wiązano je z zespołem nerczycowym. U matki pacjentki w wieku 29 lat postawiono rozpoznanie HAE. W wywiadzie zgłaszała w okresie dziecięcym bardzo silne bóle brzucha o charakterze napadowym, bez zdiagnozowanej przyczyny. Od 14 r.ż., kiedy dostała miesiączki, pojawiały się obrzęki w okolicy kolan, stóp, rąk. Po rozpoznaniu HAE matki zlecono badanie wszystkich członków rodziny. Diagnoza HAE I u opisywanej pacjentkizostała postawiona w 7 roku życia na podstawie objawów klinicznych i następujących wyników badań: C1 INH - 0,0575 g/l (n. 0,21-0,39 g/l), C4-0,0203 g/l (n. 0,1-0,34). Dziewczynkę zaopatrzono w Berinert. Dyskusja Powyższe przypadki ilustrują trudności diagnostyczne w rozpoznawaniu HAE u dzieci bez dodatniego wywiadu rodzinnego. U pacjentki 1 objawy w postaci obrzęków najczęściej zlokalizowanych w okolicy stawów kolanowych, nadgarstka i stóp oraz policzka występowały przez 2 lata zanim postawiono właściwe rozpoznanie. U pacjentki 2 obrzęki stóp, dłoni, okolicy krzyżowo-lędźwiowej oraz bóle brzucha pojawiały się również przez 2 lata przed diagnozą, natomiast u jej matki aż przez 15 lat choroba była nie wykryta. Prawdopodobnie czujność diagnostyczną w przypadku 2 uśpiła wcześniejsza diagnoza zespołu nerczycowego, mimo niecharakterystycznej dla tej choroby lokalizacji obrzęków. Należy pamiętać, że podobnie jak u dorosłych, objawy kliniczne u dzieci z niedoborem C1 INH charakteryzują się nawracającymi podskórnymi lub podślu- Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

3 zówkowymi obrzękami bez bąbla pokrzywkowego i świądu, ustępującymi spontanicznie w ciągu 1-5 dni, mogącymi dotyczyć dowolnej części ciała. Publikacje na temat objawów klinicznych dotyczące dorosłych i dzieci wskazują, że najczęstszymi lokalizacjami obrzęku są: skóra (91%), jama brzuszna (73%) oraz górne drogi oddechowe (48%) [13]. Obrzęki krtani u dzieci są bardzo rzadkie (0,9%), ale potencjalnie zagrażające życiu [6,14]. Obrzęki podskórne dotyczące kończyn są najwcześniejszą i najczęstszą lokalizacją u dzieci [11], a tak rozległe jak w prezentowanym przypadku 1 mogą ograniczać codzienną aktywność. Jeden na trzech pacjentów może rozwinąć nieswędzącą rumieniową wysypkę, rumień brzeżny (erythema marginatum), które mogą poprzedzać lub towarzyszyć obrzękowi. U naszych pacjentek nie występował ten objaw [15]. Przypadek 1 ilustruje również, trudności diagnostyczne bólu brzucha u dzieci z rozpoznaniem wrodzonego obrzęku naczynioruchowego, gdyż objawy brzuszne są częstą dolegliwością w populacji pediatrycznej,a także mogą być manifestacją HAE u aż 73% pacjentów. Podłożem dolegliwości brzusznych włącznie z ostrym bólem są nagłe obrzęki śluzówki jelit z towarzyszącym wysiękiem w jamie otrzewnej. W ¼ przypadków silny ból brzucha może być pierwszym objawem choroby. W szerokiej diagnostyce różnicowej trzeba uwzględnić ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie węzłów chłonnych krezkowych, wgłobienie, skręt jelita, zapalenie uchyłka Meckela, policystyczne jajniki, skręt jajnika lub jądra i inne schorzenia jamy brzusznej. U takich pacjentów powinno się wykonać USG lub TK jamy brzusznej [11]. Jak przedstawiono w prezentowanym przypadku 1, USG jamy brzusznej jest czułą, szybką i nieinwazyjną metodą diagnostyczną pomagającą postawić rozpoznanie i monitorującą odpowiedź na leczenie. Obniżenie składowej C4 dopełniacza i stężenia C1 INH podczas ataku brzusznego mogą wstecznie potwierdzić związek objawów z HAE. Niestety wyniki tych testów są niedostępne w ostrym stanie [16,17]. Trzeba pamiętać, że choć nie jest to częsty objaw, obrzęk górnych dróg oddechowych może być pierwszą manifestacją HAE i zakończyć się zgonem. U pacjentki 1 obrzęki okolicy policzka były jednym z pierwszych objawów. Obrzęk górnych dróg oddechowych zwykle pojawia się u pacjentów z HAE między 11 a 45 r.ż (średnio 26 lat). Najwcześniejszy obrzęk krtani zanotowano u 3-latka[18]. Śmierć z powodu uduszenia się może wystąpić w każdym wieku, ze średnią 40,6 lat (od 9-78 lat) [19]. Obrzęk u dzieci może pojawić się także w takich miejscach jak: pęcherz moczowy, cewka moczowa, zewnętrzne narządy płciowe (pacjentka 1 - okolica pachwin i warg sromowych), nerki, mięśnie, stawy, osierdzie, otrzewna oraz może wiązać się z objawami neurologicznymi jak ból głowy, przemijające zaburzenia widzenia oraz objawy migrenopodobne [20]. U naszych pacjentek objawy pojawiły się odpowiednio w 2 i 5 roku życia, a u mat- ki pacjentki 2 w 14 roku życia. W HAE ataki mogą wystąpić w każdym wieku po urodzeniu, ale nie raportowano obrzęków in utero [11]. Mimo, że niedobór C1 INH jest obecny od urodzenia, objawy kliniczne są rzadkie w okresie niemowlęctwa. Noworodki mogą prezentować erytema marginatum jako objaw prodromalny, ale sporadycznie występują u nich obrzęki. Wczesny początek objawów może oznaczać większe ich nasilenie w przyszłości [21,22]. U pacjentki 1 zwraca uwagę początkowy związek infekcji dróg oddechowych z napadami obrzęków, a z kolei w przypadku 2 nie można było znaleźć czynnika wyzwalającego. Według danych z literatury u dzieci większość ataków występuje samoistnie. Najczęstsze czynniki wyzwalające to uraz mechaniczny, stres psychiczny, zakażenie dróg oddechowych czy miesiączka (tak jak u matki pacjentki 2). Niektóre leki, np. doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, inhibitory konwertazy angiotensyny mogą także wywołać obrzęk, dlatego u pacjentów z HAE są one przeciwwskazane [11]. Postępowanie diagnostyczne przy podejrzeniu HAE wymaga wykonania badań laboratoryjnych, które u pacjentki 1 zostały przeprowadzone podczas hospitalizacji w 4 r.ż., a u pacjentki 2 w wieku 7 lat po rozpoznaniu choroby u matki. Schemat postępowania diagnostycznego w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego przedstawiono na rycinie 1. Przypadek 2 podkreśla konieczność wykonywania badań przesiewowych u członków rodzin osób z HAE.Wyniki charakterystyczne dla HAE to: 1) obniżenie aktywności C1 INH (poniżej 50%) w typie I i II HAE; 2) obniżenie stężenia C1 INH (poniżej 50% dolnej granicy normy) w typie Rycina 1 Diagnostyka niedoboru C1-INH u dzieci z obrzękiem o nieznanej etiologii. Diagnosis of C1 inhibitor deficiency in children with oedema of unknown etiology. I HAE; 3) obniżeniu stężenia C4 w typie I i II HAE [23,24]. W rodzinach obciążonych HAE, krewni pierwszego stopnia powinni być poddani badaniom przesiewowym najwcześniej jak to możliwe. Schemat postępowania diagnostycznego w tych przypadkach przedstawiono na rycinie 2. Pierwszy obrzęk może wystąpić bez wcześniejszych objawów, dotyczyć górnych dróg oddechowych i być fatalnym w skutkach. Prenatalnie można rozpoznać HAE, jeśli znana jest mutacja występująca w rodzinie. Jednakże jest to choroba o dużej zmienności osobniczej i między dotkniętymi rodzinami oraz o małej korelacji rodzaju i nasilenia objawów z defektem genetycznym. W 8-10% mutacja genu SER- PING1 może być niewykryta [25]. Bezobjawowe noworodki lub niemowlęta z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku HAE powinny być traktowane jako dotknięte wrodzonym niedoborem C1 INH, do momentu wykluczenia rozpoznania. Badania stężenia i aktywności C1 INH są pomocne w diagnozowaniu HAE niezależnie od wieku pacjenta, ale obniżone stężenie C4 poniżej 1 r.ż.może być nie diagnostyczne, bo zależy ono np. od masy ciała noworodka. Ostateczna diagnoza wymaga co najmniej dwóch zgodnych wyników badań przesiewowych, przy czym drugie z nich powinno zostać przeprowadzone po 1 r.ż. Jeśli gen wywołujący chorobę w rodzinie jest znany, wówczas rozpoznanie HAE u noworodka lub niemowlęcia może być poparte badaniami genetycznymi [26]. Dzieci z potwierdzonym niedoborem C1 INH powinny być objęte specjalistycznym nadzorem, przy czym u większości spośród nich objawy kliniczne pojawiają się Rycina 2 Diagnostyka niedoboru C1 inhibitora u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym HAE. Diagnosis of C1 inhibitor deficiency in children with positive family history. 618 E. Czarnobilska i wsp.

4 na ogół z opóźnieniem wynoszącym od 2 do nawet 21 lat [27]. Cechą charakterystyczną zmian w HAE jest oporność terapeutyczna na działanie leków przeciwhistaminowych, glikokortykosterydówi adrenaliny. Farmakoterapia HAE obejmuje: prewencje krótkoterminową (short-term prophylaxis, STP), prewencje przewlekłą (long-term prophylaxis, LTP) oraz leczenie stanów ostrych. Obecnie w Polsce do leczenia dzieci zarejestrowane są 2 preparaty: Berinert iruconest Tabela II. W trakcie badań są genetyczne interwencje naprawcze, które mogą stanowić metodę leczenia w przyszłości. U naszych pacjentek jedynym w pełni skutecznym postępowaniem leczniczym był koncentrat C1 INH (Berinert). Jak dotąd, nie prowadzono badań randomizowanych leczenia profilaktycznego HAE ograniczonych do dzieci [28]. Wskazania do STP w pediatrii obejmują czynniki specyficzne dla pacjenta, w tym procedury medyczne i stomatologiczne. Dla większości drobnych interwencji chirurgicznych w przypadku wystąpienia nagłego epizodu obrzękowego zalecany jest raczej wybór leczenia na żądanie, niż profilaktyka. W przypadku interwencji, które wymagają manipulacji w okolicy dróg oddechowych lub które mogą prowadzić do obrzęku tkanek, zalecana jest profilaktyka w dawce od 15 do 30 jednostek na kg masy ciała koncentratu C1 INH (Berinert). Nie ma badań jednoznacznie potwierdzających schematy dawkowania Berinertu w STP ani konsensusu w sprawie maksymalnej zalecanej dawki (sumarycznie 1000 jednostek czy 15 do 30 jednostek/kg) [11]. Lek w STP powinien być podany możliwie jak najbliżej momentu rozpoczęcia zabiegu. W przypadku braku dostępności koncentratu C1INH, zalecane są następujące opcje: doustne androgeny (AAS), głównie danazol od 2,5 do 10 mg/kg/dobę, średnia sugerowana dawka 5 mg/kg/dobę (maksymalnie 600 mg na dobę), antyfibrinolityki takie jak kwas traneksamowy (tranexamicacid, TA; Exacyl) od 20 do 50 mg/kg/dzień podzielone na 2 lub 3 dawki, maksymalnie 3 do 6 g/dzień (w dawce dostosowanej do stopnia wydolności nerek). STP powinna zacząć się co najmniej 5 dni przed i powinna być kontynuowana przez 2 dni po zabiegu. Profilaktyka może okazać się nieskuteczna,dlatego zawsze powinno być dostępne leczenie na żądanie. W sytuacji nagłej może być zastosowane świeżo mrożone osocze lub inaktywowane osocze (SDP - solvent detergent plasma) w dawce 10 ml/kg. SDP jest bezpieczniejsze [29]. Wskazania i wybór LTP są u dzieci z HAE kontrowersyjne. Można ją rozważać w celu poprawy jakości życia chorych. LTP może składać się z: antyfibrynolityków, androgenów i koncentratów C1 INH. Większość autorów uważa Exacyl za środek z wyboru w pediatrii, przy czym trzeba pamiętać, że jest on przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem zakrzepowo-zatorowym lub z rozpoznaną trombofilią. Zalecana dawka Exacylu zawiera się w przedziale od 20 do 50 mg/kg/dzień, w 2 lub 3 dawkach, maksymalnie 3 do 6 g/dzień. Tabela II Leczenie ostrych ataków u dzieci z HAE w Polsce. Treatment of acute attacks in children with HAE in Poland. Nazwa leku Dawka Rejestracja Berinert 20 j./ kg mc. bez ograniczeń wiekowych Ruconest 50 j./ na kg mc. po 13 r.ż. Zaleca się zaczynać od mniejszej dawki i zwiększać ją w zależności od skuteczności. AAS są zwykle niezalecane do LTP w pediatrii przed osiągnięciem 5 stopnia dojrzewania wg Tannera. Danazol był skutecznie stosowany w dawkach od 2,5 do 5 mg/kg/dobę (do maksymalnie 200 mg dziennie). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2,5 mg/kg/dobę i zwiększać powoli co 2 tygodnie aż do stłumienia objawów lub do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej lub zalecanej dawki. Stosowanie AAS wymaga starannego monitorowania bezpieczeństwa [30]. Obrzęki górnych dróg oddechowych zawsze wymagają podania leków jak najszybciej, a następnie natychmiastowej oceny pacjenta w Oddziale Ratunkowym. Badania kliniczne sugerują, że wcześniejsze leczenie skraca czas ataku i poprawia rokowanie [31]. Każdy pacjent z HAE oraz opiekunowie powinni być szkoleni w kierunku leczenia domowego. Obecnie C1INH, rekombinowany C1 INH (Ruconest) i Ecallantide są jedynymi środkami zarejestrowanymi w pediatrii do leczenia stanów ostrych. Koncentraty C1 INH uzyskane z osocza są zatwierdzone do leczenia nagłych stanów obrzękowych przez Europejską Agencję Leków (EMA - European Medicines Agency) w dawkach 20 jednostek na kg dla Berinent oraz 1000 jednostek dla Cinryze (ostatnia rejestracja od 2 r.ż. - niedostępny w Polsce). Ecallantide nie jest dopuszczony w Europie [32]. Ruconest jest zatwierdzony przez EMA w doraźnym leczeniu HAE dla pacjentów w wieku od 13 lat. Badania fazy otwartej z użyciem rhc1 INH w populacji pediatrycznej (2-13 lat) są w toku. Dawka wynosi 50 jednostek/kg i podaje się ją drogą i.v. Przy braku dostępu do wyżej wymienionych leków w stanie nagłym można zastosować osocze w dawce 10 ml/kg [11]. Wykorzystując dostępność nowoczesnego skutecznego postępowania profilaktycznego i leczniczego, powinno się zachęcać pacjentów z HAE do prowadzenia możliwie normalnego trybu życia. Nie ma rekomendacji co do unikania konkretnych aktywności. Aczkolwiek w niektórych przypadkach, atakom można zapobiec poprzez unikanie czynników wyzwalających, np. sportów kontaktowych mogących spowodować urazy [33]. Opisane przypadki ilustrują opóźnienie w diagnostyce u dzieci z HAE bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Z powodu obrzęków pacjenci poddawani są wielu badaniom i leczeni nieskutecznymi sposobami. Należy pamiętać, że każdy obrzękniezapalny bez bąbla pokrzywkowego i świądu, ustępujący spontanicznie w ciągu 1-5 dni, oporny na działanie leków przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów wymaga diagnostyki w kierunku HAE. Badaniom przesiewowym powinny być także poddane wszystkie dzieci rodziców z diagnozą wrodzonego obrzęku naczynioruchowego. U dzieci HAE może przebiegać w postaci obrzęków stawów, twarzy czy ostrego brzucha. Wobec tego wymagane jest różnicowanie ze schorzeniami reumatoidalnymi, alergicznymi czy ostrym brzuchem. Pacjenci pediatryczni powinni zawsze mieć przy sobie kartę informacyjną o chorobie i sposobie leczenia w ostrym ataku. Wytyczne zalecają kontrolę w specjalistycznych centrach leczenia HAE przynajmniej raz w roku, z zapewnieniem konsultacji endokrynologicznej i psychiatrycznej w razie potrzeby. Szczególnie istotną kwestią jest wczesne rozpoznanie i skupienie się na zagadnieniach jakości życia w HAE już u najmłodszych, aby zapobiec późniejszym powikłaniom. Piśmiennictwo 1. Obtułowicz K: Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy. Alergia, choroby alergiczne, astma. Red. Fal A. Wyd. Med. Prak. Kraków 2011; 2: Kaplan AP: Angioedema. WAO J. 2008; 6: Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, Carugati A, Choquet S. et al: Frequent de novo mutation and exon deletions In the C1 inhibitor gene of patients with angioedeme. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: Prada AE, Zahedi K, Davis AE: Regulation of C1 inhibitor synthesis. Immunobiology. 1998; 199: Davis AE: The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol. 2005; 114: Obtułowicz K: Wrodzony obrzęk naczynioruchowy. Napady obrzęku groźne dla życia u dorosłych i u dzieci. Alergol Immunol. 2012; 9: Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ. et al: 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Roche O, Blanch A, Caballero T, Sastre N, Callejo D, López-Trascasa M: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: Read N, Lim E, Tarzi MD, Hildick-Smith P, Burns S, Fidler KJ: Paediatric hereditary angioedema: a survey of UK service provision and patient experience. Clin Exp Immunol. 2014; 178: Andrew J. MacGinnitie: Pediatric hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol. 2014; 25: Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T. et al: International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72: Obtułowicz K, Czarnobilska E, Klimaszewska- Rembiasz M, Piotrowicz-Wójcik K: Wrodzony Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

5 obrzęk naczynioruchowy u dzieci. Alergol Immunol. 2013; 10: Agostoni A, Cicardi M: Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71: Bork K, Hardt J, Witzke G: Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1- INH deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: Martinez-Saguer I, Farkas H: Erythema marginatum as an early symptom of hereditary angioedema: case report of 2 newborns. Pediatrics 2016; 137:e Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J: Symptoms course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema a due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol. 2006; 101: Obtułowicz P, Urbanik A, Obtułowicz K: Nawracające bóle brzucha i wodobrzusze u pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym na tle niedoboru C1 inhibitora. Analiza retrospektywna. Przegl Lek. 2013; 70: Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N: Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med. 2003; 163: Bork K, Siedlecki K, Bosch S, Schopf RE, Kreuz W: Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2000; 75: Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J: Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006; 119: Stray-Pedersen A, Abrahamsen Tg, Froland SS: Primary immunodeficiency diseases in Norway. J Clin Immunol. 2000; 20: Longhurst H, Cicardi M: Hereditary angioedema. Lancet 2012; 379: Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA. et al: Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M, Cugno M: Acquired C1-inhibitor deficiency and lymphoproliferative disorders: a tight relationship. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 87: Pappalardo E, Caccia S, Suffritti C, Tordai A, Zingale LC, Cicardi M: Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angioedema: functional and structural correlates. Mol Immunol. 2008; 45: Nielsen EW, Johansen HT, Holt J, Mollnes TE: C1 inhibitor and diagnosis of hereditary angioedema in newborns. Pediatr Res. 1994; 35: Caballero T, Farkas H, Bouillet l, Bowen T, Gompel A. et al: International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: Betschel S, Badiou J, Binkley K, Hebert J, Kanani A. et al: Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014; 10: Farkas H, Zotter Z, Cuska D, Szabo E, Nebenfuhrer Z: Short-term prophylaxis in hereditary angioedema due to deficiency of the C1inhibitor- a long term survey. Allergy 2012; 67: Wahn V, Aberer W, Eberl W, Fasshauer M, Kuhne T. et al: Hereditary angioedema (HAE) in children and adolescents a consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr. 2012; 171: Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH. et al: Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy 2012; 67: Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, Li HH, Sheffer AL. et al: Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010; 363: Farkas H, Varga L, Szeplaki G, Visy B, Harmat G, Bowen T: Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007; 120: E. Czarnobilska i wsp.