Obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki

Transkrypt

1 prace poglądowe Krystyna Obtułowicz Obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki Angioedema without wheals Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej UJCM w Krakowie Kierownik: Dr hab. n. med. Ewa Czarnobilska, prof. UJ Dodatkowe słowa kluczowe: obrzęk naczynioruchowy bradykinina histamina C1 inhibitor Additional key words: Angioedema Bradykinin Histamine C1 inhibitor Autorka nie deklaruje konfliktu interesów Otrzymano: Zaakceptowano: Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Krystyna Obtułowicz Kraków ul. Śniadeckich 10 Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej UJCM tel/fax: Obrzęk naczynioruchowy to samoograniczający się lub rozlany obrzęk powstający w głębszych warstwach skóry lub błonie podśluzowej w następstwie wzrostu przeciekania plazmy z kapilar do otaczającej tkanki. Pojawia się u chorych z pokrzywką lub jako obrzęk bez pokrzywki czy też jako utrwalony obrzęk miejscowy lub obrzęk uogólniony. Prezentowany przegląd dotyczy obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki, w którym rozróżnia się naczynioruchowy obrzęk alergiczny i niealergiczny. W niealergicznym obrzęku naczynioruchowym bez pokrzywki rozróżniamy 3 rodzaje: typ I, II & III obrzęku wrodzonego związane z mutacją genu C1inhibitora (Serping1) lub genu czynnika XII krzepnięcia (F12) oraz 4 rodzaje nabytego obrzęku naczynioruchowego. W nabytym obrzęku naczynioruchowym wyróżniamy typ I i II spowodowane niedoborem C1 inhibitora w przebiegu innych chorób oraz obrzęk naczynioruchowy polekowy, spowodowany głównie inhibitorami ACE i idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy nieznanej przyczyny w którym wyróżnia się obrzęk poddający się leczeniu lekom przeciwhistaminowym i oporny na te leki. Głównymi mediatorami obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki są bradykinina i histamina. Leczenie obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki obejmuje leczenie napadu, krótko i długoterminowe leczenie profilaktyczne oraz eliminację czynników indukujących napad obrzęku. W napadzie cięższego bradykininowego obrzęku naczynioruchowego stosujemy osoczopochodne lub rekombinowane preparaty C1-INH lub ikatybant bloker receptorów B2 bradykininy. Przy ich braku stosujemy świeże mrożone (FFP) lub inaktywowane osocze (SDP - Solvent Detergent Plasma). W leczeniu profilaktycznym krótko i długoterminowym stosuje się osoczopochodne preparaty C1 INH. Przy ich braku stosujemy atenuowane androgeny lub kwas traneksamowy. Angioedema is a local, self-limiting or diffuse edema located in the deep layers of the skin or the mucosa as a result increased leakage of plasma from the capillaries into surrounding tissue. It appears with wheals in patients with urticaria or as angioedema without wheals in form angioedema attacks, or as fixed local or chronic diffuse angioedema. The presented review concerns angioedema without wheals which is divided on allergic and non-allergic forms. In angioedema without wheals we can distinguish 3 types (I, II & III) of hereditary forms caused by C1inhibitor deficiency or mutations in coagulation factor XII and 4 acquired forms: type I and II caused by C1inhibitor deficiency in course of others diseases, drug induced angioedema provoked mainly by ACE inhibitors and idiopathic angioedema sufficiently treated with antihistaminic drugs and resistant to these drugs. Bradykinin and histamine are two main mediators account for most cases of this form of angioedema. The treatment of angioedema without wheals includes the treatment of acute attack, short and long prophylaxis of attacks as well as elimination of agents provoking angioedema in patients. In severe acute attack plasma-derived or recombinant C1-INHs or icatibant - the bradykinin receptor blocker are used. In a case of their lack fresh FFP or SDP are submitted. In prophylaxis treatment plasma-derived C1-INH are approved. In some cases attenuated androgen or tranexamic acid are also used. 590 K. Obtułowicz

2 Obrzęk naczynioruchowy/ angioedema [1-5], podobnie jak pokrzywka [6] jest częstym problemem zdrowotnym. Może być objawem towarzyszącym u chorych z pokrzywką przewlekłą, zwłaszcza w okresie zaostrzeń. Występuje też jako izolowany objaw w postaci napadów obrzęku miejscowego, samoograniczającego się o różnej częstości i wówczas określamy go jako obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki (Ryc.1). Napad obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki, zwłaszcza alergiczny może u chorego pojawić się raz lub kilka razy w życiu i znika po usunięciu substancji uczulającej. Może mieć charakter nawracających napadów zewnętrznych lub narządowych (napady brzuszne, obrzęki krtani), o różnej częstości i różnej lokalizacji ustępujących samoistnie po 2-5 dniach. Obrzęk naczynioruchowy może czasami wymagać różnicowania z utrwalonym obrzękiem miejscowym (Ryc. 2), np. w zespole Melkerssona-Rosenthala [7] lub przewlekłym obrzękiem uogólnionym, np. w stanach hipoalbuminemii, czy też w zespole idiopatycznego uogólnionego przecieku naczyniowego (zespół Clarksona). Obrzęk naczynioruchowy, jak i pokrzywka to z definicji obrzęk skóry lub tkanki podskórnej, czy też tkanki podśluzowej spowodowany wzrostem przepuszczalności śródbłonka naczyń i przenikaniem białka oraz innych składników osocza do przestrzeni pozanaczyniowej, w tym różnych mediatorów działających na receptory powierzchni śródbłonka naczyń. Różne czynniki przyczynowe prowadzą do uwalniania mediatorów odpowiedzialnych za kliniczne fenotypy obrzęku. Ich rodzaj ma wpływ na charakterystyczne cechy obrzęku. Pokrzywkowe zmiany formują się w powierzchownych warstwach skóry. Pokrzywka, której czasami może towarzyszyć obrzęk naczynioruchowy, jest skutkiem aktywacji komórek tucznych i następstwem działania ich mediatorów, głównie histaminy, która powoduje zmiany bąblowe, rumieniowe i histaminowy obrzęk naczynioruchowy o charakterystycznych cechach (Tab. I). Dla rozpoznania istotnie pomocny może być może podział na obrzęk naczynioruchowy z pokrzywką lub bez (Ryc. 1). Obrzęk naczynioruchowy u chorych z pokrzywką uznajemy jako objaw towarzyszący zmianom pokrzywkowym. Jego głównym mediatorem jest histamina, a przyczyną często jest alergia na pokarm, lek, jad owadów. Obrzęk naczynioruchowy formuje się głębiej w warstwie podskórnej lub podśluzowej i z tej przyczyny indukuje samoograniczający się obrzęk zewnętrzny, np. twarzy, warg, dłoni, stóp, krocza lub obrzęk błony podśluzowej narządów wewnętrznych np. przewodu pokarmowego, dróg oddechowych powodując dolegliwości z tych narządów. Obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki jest indukowany głównie bradykininą. Jego charakterystyczne cechy (Tab. II) pozwalają go różnicować z naczynioruchowym obrzękiem histaminowym. Obrzęk naczynioruchowy może pojawiać się w formie napadowej jako obrzęk nawracający. Może mieć charak- Rycina 1 Rodzaje obrzęku naczynioruchowego. Types of angioedema. Rycina 2 Obrzęk naczynioruchowy. Angioedema. Tabela I Cechy obrzęku histaminowego. Features of histamine angioedema. Obrzęk histaminowy zwykle jest lokalnym obrzękiem zewnętrznym twarzy, warg, powiek. Cechy: 1. rośnie szybko 2. obecny świąd i często pokrzywka 3. znika czasami sam po kilku godzinach 4. skuteczne glikokortykosteroidy, leki p/histaminowe i adrenalina narastanie objawów może prowadzić do obrzęku uogólnionego i wstrząsu ter obrzęku lokalnego, samoograniczającego się lub mieć charakter naczynioruchowego obrzęku uogólnionego (Ryc. 2). Ustalenie jego charakteru jest istotne dla wykrycia przyczyny i doboru skutecznego leczenia. Przyjmuje się, że histamina i bradykinina stanowią dwa główne mediatory tkankowe odpowiedzialne za rozwój obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki. Ustalenie, który z tych mediatorów indukuje objawy u chorego, jest istotne dla ustalenia przyczyny, a zwłaszcza dla doboru skutecznego leczenia doraźnego i prewencji. Charakterystyczne cechy obrzęku histaminowego i bradykininowego przedstawiono w Tab. I i II. Najczęstszą przyczyną jest alergia. Pojawiać się może także w zespole nietolerancji histaminy, u chorych z niedoborem enzymów rozkładających ją, np. diaminooksydazy (DAO). Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

3 Tabela II Cechy obrzęku bradykininowego. Features of bradykinin angioedema. 1. narasta powoli (do 24 godzin) 2. osiąga duże rozmiary samoograniczające się 3. ustępuje samoistnie w ciągu 2-5 dni 4. nie towarzyszy mu świąd ani pokrzywka 5. glikokortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe są nieskuteczne 6. skuteczne preparaty C1- INH i ikatybant - pojawia się jako obrzęk zewnętrzny, często: stopy, dłonie, twarz, genitalia lub jako obrzęk podśluzówkowy/ narządowy (p. pokarmowy, górne drogi oddech we, drogi moczowe) - zwykle pojawia się w jednym rzadziej w kilku miejscach - może towarzyszyć mu rumień brzeżny Tabela III Rodzaje obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki [według 1, 9]. Forms of angioedema without of wheals. I. Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (hereditary angioedema - HAE) 1. Typ I - C1-INH HAE niedobór masy i niska aktywność inhibitora C1 (< 40% N) Mutacje genu C1INH (Serping 1) 2. Typ II - C1-INH HAE poziom C1INH w normie, niska aktywność C1-INH 3. Typ III - FXII HAE poziom i aktywność C1INH w normie. mutacje genu cz. XII. - U-HAE poziom i aktywność C1INH w normie przyczyna nieznana (unknown origin HAE) II. Nabyty obrzęk naczynioruchowy (acquired angioedema - AAE): 1. typ I - AAE choroby proliferacyjne wzmożony katabolizm inhibitora C1 2. typ II - AAE autoimmunizacja przeciwciała blokujące inhibitor C1 3. polekowy - ACEI AAE osłabienie metabolizmu bradykininy (ACEI, NLPZ ) 4. idiopatyczny - I- AAE: a. skuteczne leki przeciwhistaminowe - IH AAE b. nieskuteczne leki przeciwhistaminowe - InH AAE Przyczyną obrzęku bradykininowego może być niedobór C1-INH, wzmożona aktywność czynnika XII krzepnięcia, osłabienie rozkładu bradykininy (np. po inhibitorach ACE), czy też nadreaktywność receptorów B2 i B1 bradykininy [8]. Obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki został wprowadzony po raz pierwszy do klasyfikacji rodzajów obrzęku naczynioruchowego przez Międzynarodową Grupę Ekspertów Obrzęku Naczynioruchowego w roku 2014 [1]. Zidentyfikowano wówczas w nim 3 typy obrzęku naczynioruchowego wrodzonego oraz 4 typy nabytego obrzęku naczynioruchowego (Tab. III). Zgodnie z aktualnym konsensusem [1,9] obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki [1, 9-11] dzielimy na wrodzony, w którym wyróżniamy 3 typy: I, II i III oraz nabyty, który występuje w 4 odmianach jako typ I i II, typ indukowany lekami (ACEI, NLPZ) oraz idiopatyczny, nieznanej przyczyny, wrażliwy na leki przeciwhistaminowe i oporny na leczenie tymi lekami. Rozpoznawanie obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki (Tab. III) I. Alergiczny obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki Występuje rzadko; zwykle dotyczy twarzy, warg; może być ostrą reakcją na po- karm, ognisko zapalne, ostrą infekcję np. wirusową; w leczeniu skuteczne są GKS i leki p/histaminowe. II. Niealergiczny obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki: Wyróżniamy w nim postać wrodzoną i nabytą [1, 9]. Wrodzony naczynioruchowy bez pokrzywki Hereditary angioedema - HAE Objawia się napadami samoograniczającego się obrzęku podskórnego lub podśluzówkowego (napady obrzęku górnych dróg oddechowych lub napady brzuszne) o cechach obrzęku bradykininowego (bez pokrzywki i świądu), ustępującego samoistnie po 2-5 dniach. Ten rodzaj obrzęku występuje jako typ I, II lub III. typ I: obniżony poziom i aktywność C1- -INH, oraz poziom C4. Wywiad rodzinny dodatni u ok. 80% chorych. Pierwszy napad obrzęku zwykle pojawia się w dzieciństwie do okresu pokwitania. Stres, ucisk, infekcja często stanowią czynniki indukujące napad. typ II: obniżona aktywność C1-INH oraz poziom C4. Przebieg podobny jak w typie I. Typ I występuje u ok. 85% chorych z C1-INH -HAE, typ II u ok. 15%. Kliniczne objawy napadów obrzęku w HAE typ I i II są podobne. Najczęstsze są to napady obrzęków zewnętrznych podskórnych zwykle kończyn oraz napady brzuszne często będące przyczyną trudności diagnostycznych, zwłaszcza jeśli są jedynymi objawami choroby, a wywiad rodzinny jest ujemny [12-15]. typ III: Opisany został w 2000 r. [16, 17]. Napady obrzęku są podobne jak u chorych z C1-INH HAE. Poziom i aktywność C1-INH są w normie. Aktywność C1INH i poziom C4 może nieznacznie obniżać się w napadzie [18,19]. 76% objawowych chorych stanowią kobiety [20]. Wywiad rodzinny jest zwykle dodatni. Pierwszy napad pojawia się zwykle > 20 rż [19,20]. Najczęściej u chorych występują napady obrzęku twarzy, kończyn i brzucha. Rzadziej gardła i krtani. Charakterystyczna jest estrogenna indukcja objawów czym tłumaczy się częstsze występowanie napadów obrzęków u kobiet [21]. Większość napadów (90%) pojawia się w ciąży, w okresie miesiączki, estrogennej antykoncepcji, czy HTZ lub w okresie menopauzy [20,21]. U części chorych badanie genetyczne potwierdza mutacje genu F12 [20], najczęściej typu missense (p.thr309lys i p.thr309 Arg). Nabyty obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki Acquired angioedema- AAE Pierwszy napad obrzęku pojawia się zwykle > 40 r.ż. często w przebiegu innych chorób lub po lekach [1,3,6,9-11]. Wywiad rodzinny zwykle ujemny. Objawy napadów obrzęku podobne są jak we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym i mają cechy obrzęków bradykininowych. Rozróżniamy 4 rodzaje: typ I: u chorych z chorobami proliferacyjnymi zwłaszcza limfocytów B. Poziom C1INH oraz i aktywność obniżone. Wzmożony katabolizm C1-INH typ II: u chorych z autoagresją. Poziom C1-INH i aktywność obniżone. W surowicy chorego można wykazać wzrost autoprzeciwciał dla C1-INH. W obu typach może pojawiać się obniżenie C1q. polekowy indukowany zwykle inhibitorami ACE, NLPZ idiopatyczny/ nieznanej przyczyny: a. wrażliwy na leki p-histaminowe b. oporny na leki p-histaminowe Leczenie obrzęku naczynioruchowego napadowego bez pokrzywki Alergiczny obrzęk naczynioruchowego. Napad skutecznie jest leczony objawowo podaniem adrenaliny, leków p-histaminowych, glikokortykosteroidów. Istotna jest też identyfikacja przyczyny (pokarm, lek, jad owadów, ekspozycja pyłku roślin, naskórki zwierząt) i wydanie choremu zaleceń odnośnie prewencji oraz postepowania doraźnego w przypadku wystąpienia kolejnego napadu obrzęku. Wrodzony obrzęk naczynioruchowy typ I & II C1-INH- HAE [1,3,9-13,22]. W napadzie obrzęku tkanki podskórnej o lekkim lub średnim nasileniu można stosować danazol lub Exacyl, których skuteczność zależy m.in. od szybkości 592 K. Obtułowicz

4 podania ich we wczesnym okresie pojawiania się obrzęku a nawet w okresie objawów zwiastunowych. W napadach ostrych obrzęku górnych dróg oddechowych, w napadzie brzusznym należy podać niezwłocznie preparat C1-INH (20U/ kg pd C1-INH lub 50U/kg rh C1-INH) lub podskórnie ikatybant [9,23].W przypadku ich braku podaje się świeże mrożone (FFP) lub inaktywowane osocze (SDP). Przeszkolony chory leczenie może rozpocząć w domu winien jednak dalszą obserwację i ew. leczenie przeprowadzić pod nadzorem lekarza. Chorzy z napadem brzusznym w przypadku słabej skuteczności preparatu C1-INH, czy ikatybant u wymagają konsultacji chirurgicznej oraz USG jamy brzusznej i miednicy małej celem wykluczenia innych przyczyn ostrych objawów brzusznych. Leczenie przewlekłe podejmuje się w przypadkach o cięższym przebiegu (częstość napadów > 1/m-c). Jeśli są skuteczne stosuje się antyfibrynolityki (kwas traneksamowy - Exacyl) lub minimalna skuteczną dawkę anabolizujących hormonów [24-26]. W szczególnych przypadkach chorzy są kwalifikowani do przewlekłego leczenia preparatami C1- INH, które otrzymują 1-2 razy tygodniowo pod nadzorem lekarza. Leczenie profilaktyczne krótkoterminowe obowiązuje u chorych z C1- INH HAE Przed zabiegami chirurgicznymi stosuje się iv C1- INH w dawce jak w napadzie obrzęku. W przypadku ich braku 5 dni przed i 2 dni po zabiegu stosuje się hormony anaboliczne (np. danazol). Leczenie obrzęku wrodzonego u dzieci podlega tym samym zasadom, jedynie dawkowanie jest uzależnione od wagi i uwzględnienie stosowanie niektórych leków limitowanych wiekiem w charakterystyce leku. U kobiet z HAE w ciąży możliwe stosowanie jedynie preparatów pdc1-inh ewentualnie fibrynolityków w uzgodnieniu z położnikiem. W okresie laktacji u kobiet z HAE nie stosuje się antyfibrynolityków, ani hormonów anabolicznych ze względu na ich przenikanie z mlekiem matki do organizmu dziecka. W leczeniu napadów C1-INH HAE i profilaktyce od wielu lat w USA stosuje się ekalantyd (Kalbitor) - inhibitor kalikreiny [27,28]. W Europie lek ten nie został wprowadzono do sprzedaży. Obrzęk naczynioruchowy wrodzony typ III (FXII-HAE i U-HAE) Według dotychczasowego piśmiennictwa [18-21,28] w prewencji przewlekłej zwykle skuteczny jest kwas traneksamowy i danazol. W leczeniu silnego napadu obrzęku naczynioruchowego HAE - FXII skuteczne są preparaty C1-INH [19-21,29] oraz ikatybant [30]. Prewencja napadów wymaga odpowiedniej edukacji indywidualnej chorego i izolacji od wszelkich czynników indukujących napad, a zwłaszcza estrogenów [13,21]. Nabyty obrzęk naczynioruchowy Aquired angioedema ( AAE): W I i II typie C1-INH - AAE leki antyfibrynolityczne są skuteczniejsze w porównaniu do C1-INH- HAE [9]. Skuteczność leków anabolizujących, a także pdc1-inhw niektórych przypadkach nabytego C1-INH HAE może być słaba [9] co m.in. wiąże się z obecnością p-ciał dla C1-INH lub wzmożonym katabolizmem C1-INH w tej grupie chorych. W przypadkach napadu opornego na C1INH i leki antyfibrynolityczne można podać ikatybant jako leczenie off label [9,31]. Konieczne leczenia choroby podstawowej. Napady obrzęku mogą być ostre i wymagać hospitalizacji. Obrzęk naczynioruchowy polekowy (ACEI-AAE) Często napadowe obrzęki naczynioruchowe na Oddziałach Intensywnego Opieki Medycznej są zwykle indukowane ACEI [32] i NLPZ (zwłaszcza po ibuprofenie i ASA), a niektóre z nich mogą być groźne dla życia [33]. Zwykle pojawiają się jako obrzęk języka, jamy ustnej i mogą obejmować krtań. Nie ma konsensusu dla leczenia tej postaci obrzęku. Obowiązuje zakaz stosowania leków indukujących obrzęk. Skuteczność leczenia opiera się na opisach kazuistycznych i wynikach niekontrolowanego leczenia małych grup chorych [9]. W badaniu klinicznym potwierdzono skuteczność ikatybantu [9,31] istotnie wyższą w porównaniu do skuteczności glikokortykosteroidów i leków p-histaminowych. Lek jednak może być stosowany jedynie jako leczenie off label. Idiopatyczny nabyty obrzęk naczynioruchowy (IH-AAE oraz InH AAE) jest częstą przyczyną nawracającego obrzęku bez pokrzywki [34], wydaje się być chorobą zależną od mediatorów komórek tycznych podobnie jak pokrzywka przewlekła. W tej grupie chorych dość często występują schorzenia alergiczne jak np. alergiczny nieżyt nosa. Napady obrzęku w tej grupie chorych zwykle dotyczą górnych dróg oddechowych i języka. Obrzęk trwa zwykle 1-2 dni. Leki przeciwhistaminowe są skuteczne u części chorych (IH-AAE), chociaż dopiero jeśli podane są w dawkach 2-4 wyższych niż stosowane w chorobach alergicznych. Szczególny problem leczniczy stanowi natomiast idiopatyczny nabyty obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki oporny na leki p-histaminowe - InH-AAE [9]. Winterberger C et al. [35], a także Jeandel P et al. [36] wskazują na skuteczność kwasu traneksamowego w leczeniu tej odmiany obrzęku. Badania Saule et al. [37] sugerują nadto prewencyjne działanie antygonadotropowych progestyn w tych przypadkach. Podsumowując, obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki jest częstym problemem diagnostycznym, a także leczniczym zwłaszcza w przypadkach opornych na leczenie glikokortykosterydami i lekami p- -histaminowymi. Zwykle ma charakter napadowy. Może to być obrzęk alergiczny zwykle mediowany przez histaminę lub niealergiczny, którego głównym mediatorem jest bradykinina [38]. Niealergiczny obrzęk naczynioruchowy może być wrodzony,związany z mutacja genu C1-INH lub genu XII czynnika krzepnięcia lub związany głównie z niedoborem C1-INH w przebiegu innych schorzeń lub polekowy wskutek zaburzeń metabolizowania bradykininy. Skuteczne leczenie napadu obrzęku naczynioruchowegobez pokrzywki zależy od rodzaju mediatora indukującego napad obrzęku. Obrzęki histaminowe poddają się leczeniu lekami p-histaminowymi i glikokortykosteroidami. Natomiast napad obrzęku indukowany bradykininą poddaje się leczeniu preparatami C1-INH i inhibitorami receptorów B2 bradykininy (ikatybant) lub kalikreiny (ekalantyd). Piśmiennictwo 1. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA. et al: Classification, diagnosis, and aproach to treatment for angioedema; Consensus Report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: Caccia S, Suffritti C, Cicardi M: Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014; 27: Obtulowicz K: Obrzęk naczynioruchowy wrodzony i nabyty na tle niedoboru inhibitora C1. W: Obtulowicz K. Alergologia (red). PZWL, Warszawa 2016: Obtułowicz K, Bogdali A, Obtułowicz A, Woroń J: Napady obrzęku naczynioruchowego. AAI 2015; 20: Obtulowicz K: Current Status of Diagnosis, Registry and Management of Hereditary Angioedema (HAE) in Poland. Allergology Immunology 2016; 3-4: Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z. et al: The EAACI/Ga(2) LEN/EDF/ WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014; 69: Bohra S,Kariya PB, Bargale SD, Kiran S: Clinicopathological significance of Melkersson-Rosenthal syndrome. BMJ Case Rep. 2015; 10: Obtulowicz K: Bradykinin mediated angioedema PAMW 2016; 126: Cicardi M, Suffritti C, Perego F, Caccia S: Novelties in the diagnosis and treatment of angioedema J Investig Allergol Clin Immunol. 2016; 26: Wu MA, Perego F, Zanichelli A, Cicardi M: Angioedema phenotypes: disease expression and classification. Clin Rev Allergy Immunol. 2016: / s zdoi. 11. Mansi M, Zanichelli A, Coerezza A, Suffritti C, Wu MA. et al: Presentation, diagnosis and treatment of angioedema without wheals: a retrospective analysis of a cohort of 1058 patients. J Intern Med. 2015; 277: Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T. et al: International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017; 72: Caballero T, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A. et al: International -consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients 783 with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: Obtulowicz K, Obtulowicz A, Stobiecki M, Porebski G, Dyga W: Hereditary angioedema abdominal attacks. Analysis of 324 cases. (in press). 15. Obtulowicz K, Porębski G, Bilo B, Stobiecki M, Obtulowicz A: The course hereditary angioedema due to C1inhibitor deficiency in women Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

5 during pregnancy and delivery. Alergia Immunologia Asthma 2008; 13: Bork K, Barnstedt S, Koch P, Traupe P: Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356: Binkley KE, Davis A: Clinical, biochemical, and genetic characterization ofa novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: Bork K: Diagnosis and treatment of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J: Hereditary angioedema with normalc1-inh with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015; 70: Deroux A, Boccon-Gibod I, Fain O, Pralong P, Ollivier Y: Hereditary angioedema with normal C1inhibitor and factor XII mutation: a series of 57 patients from the Franch National Center of Reference for Angioedema. Clin Exp Immunol. 2016; 185: Bouillet L: Hereditary angioedema in women. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: Craig TJ, Levy RJ, Wasserman RL, Bewtra AK, Hurewitz D: Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: Cicardi M, Banerji A, Bracho F, Malbrán A, Rosenkranz B. et al: Icatibant, a new bradykininreceptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010; 363: Martin L, Launay D, Bouillet L, Gompel A: Benefits of progestin contraception in non-allergic angioedema. Clin Exp Allergy 2013; 43: Porębski G, Obtułowicz K: Atenuowane androgeny w leczeniu wrodzonego obrzęku naczynioruchowego. Alergologia.Immunologia 2015; 12, Riedl MA: Critical appraisal of androgen use in hereditary angioedema: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114: Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, Li HH, Sheffer AL: Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010; 363: Cronin JA, Maples KM: Treatment of an acute attack of type III hereditary angioedema with ecallantide. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 108: Zuraw, B, Bork K, Binkley KE, Banerji A, Christiansen SC. et al: Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (Suppl. 1): S145 S Bouillet L, Boccon-Gibod I, Ponard D, Drouet C, Cesbron JY. et al: Bradykinin receptor 2 antagonist (icatibant) for hereditary angioedema type III attacks. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 103: Zanichelli A, Badini M, Nataloni I, Montano N, Cicardi M: Treatment of acquired angioedema with icatibant: a case report. Intern Emerg Med. 2011; 6: Beltrami L, Zanichelli A, Zingale L, Vacchini R, Carugo S, Cicardi M: Long-term follow-up of 111 patients with angiotensinconverting enzyme inhibitor-related angioedema. J Hypertens. 2011; 29: Atalay E, Ozdemir MT, Cigsar G, Omurca F, Aslan N. et al: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor-related Angioedema: A Case of an Unexpected Death. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2015; 14: Faisant C, Boccon-Gibod I, Mansard C, Dumestre Perard C, Pralong P. et al: Idiopathic histaminergic angioedema without wheals: A case series of 31 patients. Clin Exp Immunol DOI /cei Wintenberger C, Boccon-Gibod I, Launay D, Fain O, Kanny G. et al: Tranexamic acid as maintenance treatment for non-histaminergic angioedema: analysis of efficacy and safety in 37 patients. Clin Exp Immunol. 2014; 178: Jeandel P, Martin L, Gompel A, Bouillet L: Tranexamic acid as maintenance treatment for non-histaminergic angioedema: analysis of efficacy and safety in 37 patients. Clin Exp Immunol. 2014; 178: Saule C, Boccon-Gibod I, Fain O, Kanny G, Plu- Bureau G: Benefits of progestin contraception in non-allergic angioedema. Clin Exp Allergy. 2013; 43: Nussberger J, Cugno M, Cicardi M: Bradykininmediated angioedema. New Engl J Med. 2002; 347: K. Obtułowicz