(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/09750 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/09750 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/26638 PCT Gazette nr 16/01 (51) Int.Cl. A61K 31/197 ( ) A61P 25/32 ( ) (54) Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku (30) Pierwszeństwo: ,IT,MI99A (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 26/03 (73) Uprawniony z patentu: NEUROSCIENZE S.C. A R.L.,Cagliari,IT (72) Twórca(y) wynalazku: Gian Luigi Gessa,Cagliari,IT Giancarlo Colombo,Cagliari,IT Giovanni Addolorato,Roma,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/09 (74) Pełnomocnik: Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. (57) Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do leczenia alkoholizmu u człowieka. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowe zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku. Alkoholizm jest poważnym problemem medycznym, społecznym i ekonomicznym, dotyczącym niemal wszystkich społeczeństw ludzkich na całym świecie. Alkoholizm rozpoznaje się u około 5% dorosłej populacji w krajach zachodnich, natomiast większą liczbę osób klasyfikuje się jako osoby pijące w sposób ryzykowny (to znaczy osoby pijące alkohol w ilości zagrażającej zdrowiu). Interwencja medyczna w dziedzinie alkoholizmu ukierunkowana jest przede wszystkim a) na złagodzenie skutków zespołu odstawienia alkoholu i b) na zahamowanie picia alkoholu i jak najdłuższe utrzymanie trzeźwości. Opracowuje się sposoby leczenia farmakologicznego, które mają przyczynić się do osiągnięcia tych celów, ułatwiając wsparcie psychologiczne i rehabilitację społeczną alkoholików. Badano kilka substancji farmakologicznych, wykazujących działanie na układy neuroprzekaźników, na które wpływa alkohol: można wymienić na przykład naltrekson (Volpicelli i wsp., 1992; O Malley i wsp., 1992), akamprozat (Withworth i wsp., 1996), fluoksetynę (Naranjo i wsp., 1994). Ponadto udowodniono, że kwas γ-hydroksymasłowy (gamma-hydroxybuturic acid - GHB), związek o behawioralnym działaniu GABA-podobnym (Colombo i wsp., 1998) jest w stanie zmniejszyć spożycie alkoholu u szczurów (Agabio i wsp., 1998) i u człowieka (Gallimberti i wsp., 1992) i wywołać abstynencję (powstrzymanie się od picia alkoholu) u alkoholików (Addolorato i wsp., 1996, 1998a, 1998b). Ponadto wykazano, że GHB jest skuteczny w leczeniu zespołu odstawienia alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych (Gessa i wsp., 2000), jak i u człowieka (Gallimberti i wsp., 1989), a jego skuteczność jest zbliżona do diazepamu (Addolorato i wsp., 1999b). Wysunięto hipotezę, że wpływ GHB na spożycie alkoholu, niepohamowane pragnienie wypicia alkoholu i zespół odstawienia jest związany z jego działaniem naśladującym wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy (Colombo i wsp., 1995). Baklofen - kwas beta-(4-chlorofenylo-gammaaminomasłowy), lipofilna pochodna GABA, jest silnym i stereoselektywnym agonistą receptora GABA B. Obecnie stosuje się go w klinice w celu opanowania spastyczności (Davidoff, 1985). Baklofen badano już u zwierząt doświadczalnych celem oceny jego zdolności do powodowania wybiórczego zmniejszenia ilości dziennie spożywanego alkoholu u szczurów Long Evans (Daoust i wsp., 1987); z drugiej strony, w późniejszych badaniach wykazano, że większe dawki baklofenu pobudzają spożycie alkoholu, zarówno w fazie wysycania (Smith i wsp., 1992), jak i w fazie podawania dawek podtrzymujących (Smith i wsp., 1999) w badaniu zachowania związanego z piciem alkoholu u szczurów Long Evans; i wreszcie, okazało się, że ośrodkowe podawanie baklofenu nie zmieniało przyjmowania alkoholu u szczurów Wistar (Tomkins i Fletcher, 1996). W odniesieniu do zespołu odstawienia alkoholu, File i wsp. (1991) opisywali, że małe dawki baklofenu zmniejszały zachowanie o typie niepokoju oraz drżenie związane z zespołem odstawienia alkoholu u szczurów uzależnionych od alkoholu; nie obserwowano jednak zmiany drżenia spowodowanego odstawieniem alkoholu po podaniu baklofenu u myszy (Humeniuk i wsp., 1994) i małp rezus (Tarika i Winger, 1980). Tak więc nie można było na podstawie wyżej omówionych badań zakładać istnienia efektu terapeutycznego baklofenu w leczeniu alkoholizmu. W oparciu o dostępne dane kliniczne i wyniki uzyskane w wiarygodnych modelach doświadczalnych stwierdzono, że baklofen można z powodzeniem stosować w leczeniu alkoholizmu. Pod pojęciem baklofen rozumie się wszystkie stereoizomery baklofenu, jak również ich mieszaniny. Wyniki uzyskane poprzez zastosowanie niniejszego wynalazku umożliwiają przezwyciężenie niepewności co do niezgodności w wyżej wspominanych danych, które, ujmowane w całości, mogą sprawiać, że baklofen uzna się za nieodpowiedni do swoistych celów. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do leczenia alkoholizmu u człowieka. Dowody na aktywność baklofenu uzyskano zarówno w badaniach klinicznych, jak i u szczurów Wistar, które uprzednio uzależniono fizycznie od alkoholu poprzez wielokrotne podawanie zatruwających dawek alkoholu. Podobne wyniki uzyskano przy zastosowaniu sardyńskich szczurów preferujących alkohol (Sardinian alcohol-preferring rats - sp), które są przewidywalnym i wiarygodnym modelem doświadczalnym. Zgodnie z powyższym, alkohol będzie podawany pacjentom z alkoholizmem w dawce dziennej od 10 do 50 mg, korzystnie, od 15 do 30 mg, z zastosowaniem konwencjonalnych kompozycji farmaceutycznych, korzystnie, kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego.

3 PL B1 3 Lek będzie podawany jeden lub więcej razy dziennie i jego podawanie można przedłużać na kilka tygodni (na przykład, 3-6 tygodni lub dłużej), przy uwzględnieniu tego, że baklofen jest dobrze tolerowany, nietoksyczny i nie powoduje zjawisk o typie uzależnienia. Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w poniższych przykładach. P r z y k ł a d 1 Wpływ baklofenu na zespół odstawienia alkoholu Zwierzęta Zastosowano samce szczurów szczepu Wistar (Charles River, Calco, CO, Włochy), o masie ciała g. Po dostarczeniu szczury pozostawiano w spokoju przez 7 dni celem aklimatyzacji do nowych warunków. Zwierzęta umieszczano w klatkach po 5 sztuk na podłożu z wiórów drzewnych w cyklu sztucznego światła/ciemności 12/12 godzin (światło włączano o 7 ), w stałej temperaturze 22±2 C i wilgotności względnej 60%. Szczurom zapewniano swobodny dostęp do wody i standardowej karmy laboratoryjnej (MIL Morini, San Paolo d Enza, RE, Włochy) przez cały czas trwania doświadczenia. Procedura wytwarzania uzależnienia Szczury uzależniano fizycznie od alkoholu sposobem Majchrowicza 91975). Polega on na podawaniu cztery razy dziennie roztworu alkoholu (20% - stężenie wagowe - w wodzie z kranu) przez sondę żołądkową przez 6 kolejnych dni, w celu utrzymywania stałego stężenia alkoholu we krwi. Alkohol podawano o 6, 12, 18 i 24. Za pierwszym razem wszystkim szczurom podano 4 g/kg alkoholu. Kolejne dawki wyznaczano indywidualnie dla każdego szczura o określonych wyżej godzinach na podstawie obserwowanego stopnia upojenia przy zastosowaniu związku upojenia i dawki, według opisu Majchrowicza (1975). Zdefiniowano sześć kolejnych stanów upojenia: obojętność, uspokojenie, ataksja I, II i III, utrata odruchów wyprostnych. Dawki alkoholu, wynoszące od 0 do 5 g/kg, wykazywały odwrotnie proporcjonalny związek ze stopniem upojenia. Ocena stopnia upojenia i wyznaczenie dawki alkoholu należały do badaczy przeszkolonych w zakresie stosowania jednakowych kryteriów oceny. Szczury ważono jeden raz dziennie (o 9 ). W czasie przewlekłego podawania alkoholu szczury przez większość czasu były w stanie ciężkiego upojenia alkoholowego i nie były zdolne do samodzielnego przyjmowania pożywienia. Dlatego też utratę masy ciała częściowo kompensowano codziennym doustnym podawaniem (o 9 ) 20 g/kg diety płynnej (Isomil, M&R, Zwolle, Holandia). Ocena zespołu odstawienia U każdego szczura analizowano objawy odstawienia alkoholu poprzez ocenę w punktach a. spontanicznego zachowania w klatce, w której dany szczur mieszka, przez 10 sekund b. reakcji na manipulacje. Oceniano jedenaście oddzielnych elementów w skali 4-punktowej (od 0 do 3, równolegle do rosnącej częstości występowania i nasilenia objawów), która stanowiła modyfikację skali opisanej przez Lal i wsp. (1988). Oceniano następujące elementy: ogólna aktywność, wstrząśnięcia, mioklonie, drżenie uogólnione, drżenie głowy, drżenie ogona, sztywność (bardzo wzmożone napięcie mięśniowe), sztywność ogona, usztywnienie postawy, wydawanie dźwięków i samoistne drgawki. Suma z oceny 11 elementów stanowiła całkowity wynik punktowy każdej obserwacji dla każdego szczura. Wynik 8-9 wskazywał na stan obojętności, odpowiadający szczurowi zdrowemu, nie zatrutemu alkoholem. Obserwację i ocenę punktową prowadzono metodą ślepą (oceniający nie wiedział, jakie środki otrzymuje dany szczur). Pomiędzy obserwacjami szczury pozostawiano w spokoju w ich klatkach. Protokół doświadczenia Obserwacje i ocenę punktową przeprowadzano co godzinę przez 11 kolejnych godzin, poczynając od 15 godzin po ostatnim podaniu alkoholu. Przed rozpoczęciem obserwacji i oceny szczury losowo przydzielano do 4 grup po n=8 szczurów. Zwierzęta, u których wystąpiły napady drgawkowe przed podaniem leku, wyłączano z badania. Baklofen [(±)-baklofen; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Stany Zjednoczone) rozpuszczono w soli fizjologicznej (z dodatkiem kilku kropli 0,1 N roztworu HCl) i wstrzykiwano dootrzewnowe w dawkach 0, 10, 20 i 40 mg/kg (objętość wstrzyknięcia: 10 mg/kg) bezpośrednio po 15-godzinnym okresie obserwacji. Dwie oddzielne grupy szczurów otrzymały 0 (n=8) i 20 (n-9) mg/kg baklofenu, rozpuszczonego i wstrzykniętego w sposób opisany powyżej, 16 godzin po ostatnim podaniu alkoholu. Godzinę później szczury te badano pod kątem podatności na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi, po umieszczeniu ich w cylindrycznym pudle o średnicy 60 cm i eksponowano na 30-sekundowe potrząsanie kluczami.

4 4 PL B1 Analizy statystyczne Statystyczną ocenę dziennej ilości podawanego alkoholu i utraty masy ciała w każdej grupie szczurów dokonywano przez jednostronny test ANOVA w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu i przez testy Manna-Whitney'a w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi. Dane dotyczące działania baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu analizowano dwustronnym (dawka baklofenu x odstęp czasowy) ANOVA z powtarzaniem pomiarów w określonych odstępach czasu, i następnie testem Newmana-Keulsa w celu zbadania różnic między grupami. Występowanie napadów drgawkowych wywołanych bodźcami słuchowymi oceniano za pomocą testu dokładnego Fishera dla tabeli 2x2 [leczenie (zaróbka, baklofen) x napady (obecność, nieobecność)]. Wyniki Pomiędzy szczurami przydzielonymi do poszczególnych grup doświadczalnych nie było różnic w dziennej dawce alkoholu ani spadku masy ciała w czasie podawania alkoholu. Średnia dzienna dawka podawanego alkoholu wynosiła 9,7+0,3, 9,9±0,3, 9,9±0,4 i 10,1±0,4 g/kg [średnia+sem; F(3;188)=0,2858, p>0,05] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu, i 10,010,3 i 9,9±0,3 g/kg [średnia±sem; p>0,05 (test Manna-Whitney a)] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0 i 20 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywoływane bodźcami słuchowymi. Średni odsetek utraty masy ciała wynosił 20,411,6, 19,0+0,7, 20,4+1,7 i 18,8±1,1 [średnia+sem; F(3;28)=0,4376, p>0,05] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu, i 20,0+1,2 i 19,5+1,3 [średnia+sem; p>0,05 (test Manna- Whitney'a)] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0 i 20 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi. Podawanie baklofenu spowodowało zależne od dawki, znamienne zmniejszenie nasilenia objawów odstawienia alkoholu u szczurów uzależnionych od alkoholu [F dawka (4; 350) =8,04, p<0,0005] (fig. 1). Test post hoc wskazuje, że obniżenie wyniku punktowego oceny objawów odstawienia alkoholu trwało przez 2, 6 i 7 godzin po podaniu leku u szczurów leczonych, odpowiednio, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu. Największa badana dawka (40 mg/kg) powodowała zaznaczone rozluźnienie mięśni i uspokojenie, jak na to wskazuje wynik punktowej oceny objawów odstawienia alkoholu, niższy, niż uzyskany dla szczurów zdrowych, nie zatrutych alkoholem. Przeciwnie, przy dawce 20 mg/kg baklofenu nie obserwowano głębokiej wiotkości mięśni ani obniżenia stanu czuwania, a wynik punktowy był zbliżony do wyniku u szczurów w stanie obojętnym po 4-5 godzinach. Dawka 20 mg/kg baklofenu znamiennie (p<0,05, test dokładny Fishera) zabezpieczała szczury przed napadami drgawkowymi wywołanymi bodźcami słuchowymi. Istotnie, u wszystkich 8 szczurów w grupie otrzymującej zaróbkę i 5 z 9 szczurów w grupie otrzymującej baklofen wystąpiły napady drgawkowe po ekspozycji na potrząsanie kluczami. P r z y k ł a d 2 Wpływ baklofenu na dobrowolne przyjmowanie alkoholu Zwierzęta Zastosowano samce szczurów sp, z 42 pokolenia, w wieku około 6 miesięcy. Masa ciała szczurów wynosiła od 450 do 600 g. Szczury umieszczano pojedynczo w standardowych klatkach plastykowych z wyściółką z wiórów drzewnych. Pomieszczenia dla zwierząt utrzymywano w odwróconym, sztucznym cyklu 12/12 godzin światła i ciemności (światło włączano o 21 ) w stałej temperaturze 22±2 C i w wilgotności względnej 60%. Zwierzęta miały cały czas dostęp do karmy granulowanej (MIL Morini, San Polo d Enza, RE, Włochy). Procedura picia alkoholu Alkohol (10% obj., w wodzie z kranu) i wodę z kranu oferowano w postaci dostępności dwóch butelek, z dowolnością wyboru jednej z nich przez zwierzę, w sposób nieograniczony 24 godziny na dobę. Butelki napełniano codziennie świeżym roztworem i losowo zmieniano ich położenie, aby uniknąć powstania preferencji ze względu na położenie. Rejestrowano ilość przyjmowanej dziennie wody i alkoholu, tuż przed wyłączeniem światła. Wszystkie szczury zastosowane w niniejszym badaniu spełniały kryteria doboru, przyjęte przez to laboratorium, kwalifikujące je jako szczury sp (Colombo, 1997). Szczury przyzwyczajano do manipulacji nimi, wstrzyknięć dootrzewnowych i częstego usuwania butelek. Szczury podzielono na 4 grupy (n=7) dobrane ze względu na przyjmowanie alkoholu i wody przez 3 dni poprzedzające podawanie leku. Baklofen [(±)-baklofen; Sigma Chemical Co., St. Louis,

5 PL B1 5 MO, Stany Zjednoczone) rozpuszczono w 4 ml/kg soli fizjologicznej i wstrzykiwano dootrzewnowe w dawkach 0, 2,5, 5 i 10 mg/kg jeden raz dziennie (20-30 minut przed wyłączeniem światła) przez 14 kolejnych dni. Spożycie alkoholu, wody karmy sprawdzano codziennie między godziną 8 a 9. Analiza danych Dane dotyczące wpływu baklofenu na przyjmowanie alkoholu (wyrażone w g/kg), wody (ml/kg), całkowitą ilość przyjmowanego płynu (ml/kg), karmy (g/kg) i współczynnik preferencji (odsetek spożywanego roztworu alkoholu w stosunku do całkowitej ilości przyjmowanego płynu) analizowano przez dwustronne (dawka baklofenu x liczba dni leczenia) testy ANOVA z wielokrotnymi pomiarami w dniach leczenia". W uzasadnionych przypadkach po ANOVA wykonywano testy Newman-Keuls celem porównania post hoc. Wyniki Wielokrotne codzienne podawanie baklofenu spowodowało zależne od dawki zmniejszenie dobrowolnego przyjmowania alkoholu u szczurów sp [F dawka (3; 312) =6,20, p<0,005] (fig. 2, panel A). To zmniejszenie, w porównaniu ze szczurami otrzymującymi sól fizjologiczną, obliczone dla całego czasu trwania leczenia, wynosiło średnio około 10, 20 i 30% w grupach otrzymujących 2,5, 5 i 10 mg/kg baklofenu. Zależne od dawki, znamienne zwiększenie przyjmowania wody w grupach szczurów leczonych baklofenem [F dawka (3; 312) =5,12, p<0,01] (fig. 2, panel B) kompensowało zmniejszenie spożycia alkoholu, przez co całkowita ilość przyjmowanej wody pozostała zupełnie niezmieniona [F dawka (3; 312) =1,30, p>0,05] (fig. 2, panel C). Współczynnik preferencji między roztworem alkoholu a wodą, spożytymi w grupach leczonych baklofenem, stanowił odzwierciedlenie zmian obserwowanych w zakresie spożycia alkoholu i wody [F dawka (3; 312) =6,13, p<0,005] (dane nieprzedstawione). Na koniec, ANOVA wykazała znamienny wpływ baklofenu także na przyjmowanie pokarmu [F dawka (3; 312) =4,91, p<0,01]; jednakże, jak to przedstawiono na panelu D fig. 2, zmniejszający przyjmowanie pokarmu efekt baklofenu ograniczał się do największej badanej dawki i do pierwszej połowy okresu leczenia. Po zaprzestaniu podawania baklofenu przyjmowanie zarówno alkoholu, jak i wody natychmiast powróciło do poziomu kontroli (fig. 2). P r z y k ł a d 3 Próby kliniczne Do badania włączono w sumie 10 mężczyzn w średnim wieku 44±10,1 lat z aktualnie rozpoznawanym alkoholizmem, według kryteriów DSM IV Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (1944). Baklofen podawano doustnie przez 4 tygodnie w dawce 15 mg dziennie, w trzech dawkach podzielonych, przez pierwsze trzy dni i następnie zwiększano dawkę do 30 mg dziennie w trzech dawkach podzielonych przez pozostałe 27 dni. Wpływ leczenia oceniano w skali pragnienia alkoholu (Alcohol Craving Scale - ACS) na początku badania (to), i następnie co tydzień aż do ukończenia leczenia (t 1 -t 4 ). ACS jest kwestionariuszem, zawierającym 11 elementów, z których każdy wymaga odpowiedzi tak lub nie, co odpowiada, odpowiednio, 1 lub 0 punktów, i 3 pytania wielokrotnego wyboru, w których punktację 1 przypisuje się odpowiedziom twierdzącym; maksymalny wynik w skali pragnienia alkoholu wynosi zatem 14 (Gallimberti i wsp., 1992; Addolorato i wsp., 1998b). Ponadto abstynencję oceniano na podstawie samooceny pacjenta i wywiadu od członka jego rodziny, jak również oznaczenia stężenia alkoholu we krwi i alkoholu w ślinie przez QED (Enzymatics Inc., Horsham, Wielka Brytania) na każdej kontrolnej wizycie ambulatoryjnej, i na podstawie głównych markerów biologicznych nadużywania alkoholu (aminotransferaza asparaginianowa - AspAT, aminotransferaza alaninowa - AlAT, γ-glutamylotranspeptydaza - GGTP, średnia objętość krwinki czerwonej - MCV), oznaczanych na początku i na końcu badania. I wreszcie, rejestrowano przyjmowanie alkoholu według samooceny pacjenta, jako średnią liczbę drinków standardowych wypijanych dziennie (jeden drink standardowy = 12 gramów alkoholu absolutnego) (Secretary of Health and Human Services, 1997). Wyniki Spośród dziesięciu chorych włączonych do badania, jeden go nie ukończył, zatem nie uwzględniono go w analizie statystycznej. Spośród dziewięciu chorych, którzy ukończyli badanie, dwóch nadal piło alkohol, chociaż znamiennie zmniejszyli liczbę drinków wypijanych dziennie w porównaniu z pierwszym tygodniem leczenia (a mianowicie, średnia liczba drinków wypijanych dziennie zmniejszyła się z 8, odnotowywanych przed rozpoczęciem leczenia, do 2, i następnie pozostawała stała przez czas trwania doświadczenia. Co ciekawe, pozostałych siedmiu chorych osiągnęło i utrzymywało całkowitą abstynencję przez cały czas trwania doświadczenia.

6 6 PL B1 Baklofen okazał się skuteczny w zmniejszaniu pragnienia alkoholu od pierwszego tygodnia podawania leku (średni wynik ACS i [zakres]: t 0 : 9 [3-14] w porównaniu z t 1 3 [0-8]; p<0,01); następnie średnia wartość ACS była stała w różnych momentach obserwacji (tabela). Nie stwierdzono zauważalnych różnic w średnim wyniku ACS między chorymi, którzy zachowywali abstynencję i chorymi, którzy nadal pili, w żadnym ocenianym momencie (tabela). Najczęstszym odczuciem podawanym przez pacjentów było zniknięcie obsesyjnego myślenia o alkoholu po kilku dniach podawania baklofenu. Obsesyjne myślenie odnosi się do stanu psychicznego, w którym alkoholik, zwłaszcza w pierwszej fazie leczenia, doznaje ciągłego dialogu wewnętrznego na temat tego, czy sięgnąć po alkohol, czy się powstrzymać. Jeden z tych pacjentów doznawał uprzednio przez kilka lat działania GHB przeciwdziałającego pragnieniu alkoholu, lecz nie podawał zmiany w myślach obsesyjnych o alkoholu przy leczeniu GHB. Porównanie danych laboratoryjnych, uzyskanych zarówno przed, jak i po podaniu baklofenu, ujawniło znamienne zmniejszenie wartości GGTP (t 0 : 71,7±44,2 U/l w porównaniu z t 4 : 31,2±18,0 U/l, p<0,01), AspAT (t 0 : 54,7±13,4 U/l w porównaniu z t 4 : 23,5±10,0 U/l, p<0,01), AlAT (t 0 : 55,1±17,4 U/l w porównaniu z t 4 : 21,7±10,2 U/l, p<0,01) i MCV (t 0 : 96,3±3,4 μμ 2 w porównaniu z t 4 : 93,6±2,4 μμ 2 ). Co do objawów niepożądanych, nie odnotowano żadnych poważnych zaburzeń ogólnoustrojowych, ani też dotyczących pojedynczych narządów, prowadzących do odstawienia leku; żaden z pacjentów nie odstawił leku. U jednego chorego dzienną dawkę leku zmniejszono do 15 mg od drugiego tygodnia leczenia z powodu bólów głowy, trudności z koncentracją, brak apetytu i nadmierne uspokojenie. Tolerancja leku u wszystkich chorych była zadowalająca. Żaden z chorych nie zgłaszał euforii ani innych przyjemnych efektów działania leku. Żaden z chorych nie wykazywał objawów niepohamowanego pragnienia leku: po odstawieniu leku nie obserwowano zespołu odstawienia leku ani objawów niepożądanych związanych z odstawieniem leku. Pacjenci Liczba T o T 1 T 2 T 3 T 4 Cała grupa 9 9 (3-14) 3 (0-6)* 1 (0-6)* 1 (0-4)* 0 (0-4)* Grupa A 7 8 (3-14) 3 (0-8)* 1 (0-6)* 1 (0-4)* 0 (0-4)* Pacjent Pacjent Grupa A: pacjenci zachowujący abstynencję przez czas trwania doświadczenia; pacjenci 1 i 2: pacjenci nie zachowujący abstynencji przez czas trwania doświadczenia; *p<0,01 w porównaniu z t o. Piśmiennictwo Anton RF (1996), Alcohol Alcohol 31 (supl 1): 43-53; Erickson CK (1996), Alcohol Alcohol. 31 (supl 1): Secretary of Health and Human Services (1997), publikacja NIH nr Volpicelli JR, i wsp. (1992), Arch Gen Psychiatry 49: Naranjo CA, i wsp. (1994), Int Clin Psychopharmacol 9: Colombo G, i wsp. (1998), Physiol Behav 64: Agabio R, i wsp. (1998), Alcohol Alcohol 33: Gallimberti L, i wsp. (1992), Alcohol Clin Exp Res 16: Addolorato G, i wsp. (1996), Alcohol Alcohol 31: Addolorato G, i wsp. (1998a), Lancet 351:38; Addolorato G, i wsp. (1998b), Drug Alcohol Depend 53:710. Gessa GL, i wsp. (2000), Alcohol 20: , Gallimberti L, i wsp. (1989), Lancet ii: Addolorato G, i wsp. (1999b), Alcohol Clin Exp Res (w druku). Colombo G, i wsp. (1995), Physiol Behav 57: Davidoff RA (1985), Ann Neurol 17: Daust M, i wsp. (1987), Alcohol 4: Smith BR, i wsp. (1992), Alcohol Alcohol 27: Smith BR, i wsp. (1999), Alcohol 17: Tomkins DM, Fletcher PJ (1996), Behav Pharmacol 7: File SE, i wsp. (1991), Neuropharmacology 30:

7 PL B1 7 Humeniuk RE, i wsp. (1994), Pharmacol Biochem Behav 49: Tarika JS, Winger G (1980), Psychopharmacology 70: Lal H, i wsp. (1988), J Pharmacol Exp Ther 247: Colombo G (1997), Alcohol Alcohol 32: Gallimberti L, i wsp. (1992), Alcohol Clin Exp Res 5 16: Zastrzeżenie patentowe Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do leczenia alkoholizmu u człowieka. Rysunki

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.